¿Puede la rapamycin mejorar el éxito de la FIV para mujeres con endometriosis?

Tabla de contenido

• Antecedentes/Introducción
• Métodos del estudio
• Hallazgos clave
• Implicaciones clínicas
• Limitaciones
• Recomendaciones
• Preguntas frecuentes
• Información de la fuente

Antecedentes/Introducción

La endometriosis afecta a aproximadamente el 15 % de las mujeres en edad reproductiva y es responsable de la mitad de todos los casos de infertilidad que requieren reproducción asistida. Esta condición a menudo conduce a tasas más bajas de embarazo y mayores riesgos de aborto espontáneo durante el tratamiento con FIV. Los investigadores creen que la mala calidad del óvulo en pacientes con endometriosis puede estar vinculada al estrés oxidativo, un desequilibrio donde las moléculas reactivas de oxígeno dañinas superan las defensas naturales del cuerpo en el entorno pélvico.

Cuando el estrés oxidativo daña las células ováricas, puede desencadenar la senescencia celular, un estado en el que las células dejan de dividirse pero permanecen metabólicamente activas. Estudios recientes sugieren que este proceso de envejecimiento celular desempeña un papel clave en la infertilidad relacionada con la endometriosis. La rapamycin, un medicamento aprobado por la FDA utilizado típicamente para otras condiciones, inhibe una vía celular llamada mTOR asociada con procesos de envejecimiento. Los estudios en animales sugirieron que la rapamycin podría mejorar los resultados reproductivos al reducir el estrés oxidativo y el envejecimiento celular en la endometriosis.

Este estudio investigó específicamente si el tratamiento a corto plazo con rapamycin antes de la FIV podría: 1) Reducir los marcadores de estrés oxidativo en el líquido folicular (el líquido que rodea los óvulos en desarrollo); 2) Disminuir los marcadores del envejecimiento celular; y 3) Mejorar las tasas de éxito de la FIV para pacientes con endometriosis que previamente habían tenido ciclos de FIV no exitosos.

Métodos del estudio

Los investigadores realizaron un análisis retrospectivo de 168 mujeres con endometriosis en el Hospital Dongguan Donghua en China entre febrero de 2021 y agosto de 2022. Todos los participantes se sometieron a dos ciclos consecutivos de FIV y cumplieron con criterios estrictos:

• Edad inferior a 40 años
• Diagnóstico de quistes ováricos endometrióticos menores de 4 cm
• Una falla previa de FIV (sin nacidos vivos)
• Reserva ovárica normal (AMH >1,1 ng/ml, >6 folículos antrales)
• Sin otras anomalías uterinas ni condiciones de salud

Las pacientes se dividieron en dos grupos:

• Grupo de tratamiento (80 mujeres): Recibieron 2 mg diarios de rapamycin oral durante 3 meses antes de su segundo ciclo de FIV
• Grupo sin tratamiento (88 mujeres): No recibieron medicación entre los ciclos

Los investigadores compararon los resultados entre los segundos ciclos de cada grupo y también compararon los resultados del primer y segundo ciclo de cada paciente. Midieron biomarcadores clave en el líquido folicular recolectado durante la aspiración de óvulos de 60 pacientes (28 en el grupo de tratamiento, 32 en el grupo sin tratamiento):

1. Marcadores de estrés oxidativo: 8-OHdG y MDA (que indican daño)
2. Marcadores antioxidantes: SOD y GSH-Px (que indican protección)
3. Marcadores de envejecimiento celular: proteínas p16 y p21 (que indican senescencia celular)

Los protocolos de FIV se estandarizaron para todos los participantes mediante regulación a la baja hipofisaria a largo plazo y dosificación hormonal individualizada. Los resultados del embarazo se registraron hasta el parto, y el éxito se midió mediante:

• Respuesta ovárica (óvulos obtenidos, días de estimulación)
• Tasas de fertilización
• Tasas de implantación (latidos fetales observados por embrión transferido)
• Tasas de embarazo clínico (confirmadas por ecografía)
• Tasas de nacidos vivos

El análisis estadístico utilizó pruebas t y pruebas de chi-cuadrado con el software SPSS, considerando significativos los resultados si p<0,05.

Hallazgos principales

El estudio arrojó resultados significativos en múltiples áreas:

Marcadores de estrés oxidativo

En el líquido folicular del segundo ciclo de FIV:

• El grupo de rapamicina mostró 32% menos 8-OHdG (marcador de daño) en comparación con el grupo sin tratamiento (p<0.01)
• 29% menos MDA (marcador de daño) en comparación con el grupo sin tratamiento (p<0.01)
• 41% más SOD (antioxidante) en comparación con el grupo sin tratamiento (p<0.001)
• 37% más GSH-Px (antioxidante) en comparación con el grupo sin tratamiento (p<0.001)

Al comparar los ciclos de los mismos pacientes:

• Los usuarios de rapamicina presentaron mejoras significativas en todos los marcadores de estrés oxidativo entre los ciclos (p<0.01)
• Los pacientes sin tratamiento no mostraron cambios significativos entre los ciclos

Marcadores del envejecimiento celular

En el líquido folicular del segundo ciclo de FIV:

• El grupo de rapamicina tuvo 35% menos p16 (marcador de senescencia) en comparación con el grupo sin tratamiento (p<0.001)
• 38% menos p21 (marcador de senescencia) en comparación con el grupo sin tratamiento (p<0.001)

Dentro del grupo de rapamicina, estos marcadores disminuyeron significativamente entre el primer y el segundo ciclo (p<0.001), mientras que no se produjeron cambios en los pacientes sin tratamiento.

Resultados del ciclo de FIV

Comparación de los segundos ciclos entre los grupos:

Resultados del embarazo

Para los segundos ciclos de FIV:

• La tasa de nacidos vivos fue significativamente mayor en el grupo de rapamicina (p=0,003)
• No se produjeron abortos tempranos en los embarazos del grupo de rapamicina frente al 22,2 % en el grupo sin tratamiento
• 36 bebés nacidos en el grupo de rapamicina (34 recién nacidos únicos + 2 gemelos) frente a 19 en el grupo sin tratamiento
• No se observaron anomalías estructurales en los bebés de ninguno de los grupos

Implicaciones clínicas

Para las mujeres con endometriosis que se someten a FIV, estos hallazgos sugieren:

• El tratamiento a corto plazo con rapamicina puede mejorar la calidad del óvulo al reducir el daño oxidativo y el envejecimiento celular en el entorno ovárico
• Los pacientes podrían requerir menos medicamentos de estimulación (2461 UI frente a 3119 UI) y ciclos de tratamiento más cortos (10,3 frente a 13 días)
• Es posible un aumento clínicamente significativo en las tasas de embarazo: el aumento absoluto del 15,5 % en las tasas de embarazo clínico podría traducirse en 1 embarazo adicional por cada 6-7 pacientes tratadas
• La mejora significativa en las tasas de nacidos vivos sugiere un potencial para obtener resultados más exitosos tras fracasos previos de FIV

Los cambios biológicos observados: reducción de los marcadores de estrés oxidativo (8-OHdG, MDA) y de envejecimiento celular (p16, p21), junto con un aumento de la actividad antioxidante (SOD, GSH-Px), proporcionan una explicación plausible de por qué la rapamicina podría mejorar la calidad del óvulo en pacientes con endometriosis.

Limitaciones

Aunque prometedora, este estudio tenía restricciones importantes:

• No fue aleatorizado: Las pacientes eligieron si recibir rapamicina, lo que podría haber creado un sesgo de selección
• Diversidad limitada: Todas las participantes eran mujeres chinas en un solo hospital
• Análisis del líquido folicular: Solo estuvo disponible para el 35,7 % de las participantes (60/168)
• Seguimiento corto: No se han documentado los efectos a largo plazo de la rapamicina en los niños
• Sin variaciones de dosis: Todas las pacientes tratadas recibieron la misma dosis diaria de 2 mg
• Población específica: Se excluyó a mujeres mayores de 40 años, aquellas con baja reserva ovárica u otros problemas reproductivos

Lo más importante es que este estudio muestra una asociación, pero no puede demostrar causalidad entre la rapamicina y los mejores resultados. El período de 3 meses previo al tratamiento coincidió con la variabilidad natural ciclo a ciclo que no se controló en las pacientes sin tratamiento.

Recomendaciones

En función de estos hallazgos, las pacientes con endometriosis que consideren someterse a FIV deberían:

1. Discuta las pruebas del entorno ovárico: Consulte con su endocrinólogo reproductivo sobre la prueba de marcadores de estrés oxidativo o senescencia celular si ha tenido fracasos previos en tratamientos de FIV
2. Considere la investigación con rapamycin: Si ha tenido ciclos de FIV infructuosos con endometriosis, indague sobre ensayos clínicos que investiguen el tratamiento previo con rapamycin
3. Solicite protocolos individualizados: Pregunte si los protocolos de estimulación ovárica podrían ajustarse según sus niveles de estrés oxidativo
4. Monitoree la evidencia emergente: Siga las actualizaciones de ensayos aleatorizados más amplios antes de buscar tratamiento off-label con rapamycin
5. Afronte los factores del estilo de vida: Aunque no se estudiaron en este trabajo, la reducción general del estrés oxidativo mediante la dieta, el cese del tabaquismo y la gestión del estrés podría ser beneficiosa

Los investigadores recomiendan específicamente que los pacientes no busquen tratamiento con rapamycin fuera de ensayos clínicos hasta que estudios prospectivos aleatorizados confirmen estos hallazgos.

Preguntas frecuentes

¿Cuáles son las limitaciones de este estudio sobre rapamycin para la FIV?

El estudio no fue aleatorizado, por lo que los pacientes eligieron su tratamiento, lo que puede introducir un sesgo de selección. Solo incluyó mujeres chinas en un hospital, realizó análisis de líquido folicular solo en el 35,7 % de las participantes, careció de seguimiento a largo plazo sobre los hijos y no probó diferentes dosis.

¿Debería preguntarle a mi médico sobre rapamycin antes de mi próximo ciclo de FIV?

Los investigadores recomiendan que los pacientes no busquen tratamiento con rapamycin fuera de ensayos clínicos hasta que estudios aleatorizados más amplios confirmen estos hallazgos. Puede discutir las pruebas del entorno ovárico e indagar sobre ensayos clínicos que investiguen el tratamiento previo con rapamycin si ha tenido ciclos de FIV infructuosos con endometriosis.

¿Cuándo debería una mujer con endometriosis que ha tenido un ciclo de FIV fallido buscar una segunda opinión sobre el tratamiento previo con rapamycin?

Una mujer con endometriosis que ha experimentado un fracaso previo en FIV debería buscar una segunda opinión para discutir si el tratamiento previo con rapamycin podría ser apropiado. En un estudio de 168 mujeres, aquellas que tomaron 2 mg de rapamycin diariamente durante 3 meses antes de su segundo ciclo de FIV tuvieron una tasa de embarazo clínico del 46,2 % frente al 30,7 % en pacientes no tratadas, y una mayor tasa de nacidos vivos. Sin embargo, el estudio no fue aleatorizado e incluyó solo mujeres chinas en un hospital. Los investigadores recomiendan que los pacientes no busquen rapamycin fuera de ensayos clínicos hasta que estudios aleatorizados más amplios confirmen estos hallazgos. Diagnostic Detectives Network proporciona segundas opiniones independientes de expertos.

Información de la fuente

Original Article Title: A cohort study on IVF outcomes in infertile endometriosis patients: the effects of rapamycin treatment
Authors: Jiao Fan, Cuina Chen, Yiping Zhong
Institutions: Obstetrics and Gynecology Hospital of Fudan University, Dongguan Donghua Hospital, The First Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University
Publication: Reproductive Biomedicine Online, Volume 48, Issue 1, 2024
DOI: https://doi.org/10.1016/j.rbmo.2023.103319

Este artículo para pacientes se basa en investigación revisada por pares y conserva todos los puntos de datos originales, hallazgos estadísticos y resultados clínicos de la publicación original.