Metástase Hepática do Câncer de Mama: Como se Dissemina, Por que Acontece e o que Significa para os Pacientes

Sumário

• Pontos-Chave
• Introdução: Por que Esta Pesquisa é Importante
• Por que o Câncer de Mama se Dissemina para o Fígado: Organotropismo
• As Seis Fases da Metástase Hepática do Câncer de Mama
• O Microambiente Hepático: O "Solo" que Sustenta a "Semente"
• Fatores Prognósticos: O que Determina os Desfechos
• Implicações Clínicas: O que Isso Significa para o Tratamento
• Limitações do Conhecimento Atual
• Recomendações para Pacientes
• Perguntas Frequentes
• Informações da Fonte

Pontos-Chave

• Uma vez que o câncer de mama se dissemina para órgãos distantes, a taxa de sobrevida em 5 anos cai de mais de 90% para menos de 20%.
• A metástase hepática do câncer de mama não tratada oferece apenas 4 a 8 meses de sobrevida.
• Os subtipos de câncer de mama apresentam organotropismo: tumores HER-2 e basal-like frequentemente se disseminam para fígado, pulmões e cérebro.
• A comunicação cruzada entre as células do câncer de mama e os componentes do tecido hepático determina se a metástase hepática se desenvolve.
• Não existia terapia padrão específica para metástase hepática do câncer de mama até outubro de 2022; as opções atuais incluem quimioterapia, imunoterapia, terapia-alvo, radioterapia e cuidados paliativos.

Introdução: Por Que Esta Pesquisa é Importante

O câncer de mama é a doença maligna mais comum em mulheres em todo o mundo. Graças aos avanços no rastreamento e no tratamento, a taxa de sobrevida em 5 anos para o câncer de mama é agora superior a 90%. No entanto, cerca de 50% das pacientes diagnosticadas com câncer de mama eventualmente desenvolverão metástases à distância (câncer que se espalha para outros órgãos). Uma vez que isso acontece, a taxa de sobrevida em 5 anos declina drasticamente para menos de 20%.

O câncer de mama pode se espalhar para quase todos os locais do corpo humano, mas viaja com mais frequência para os linfonodos, ossos, pulmões, fígado e cérebro. O fígado é o terceiro local metastático mais comum para o câncer de mama. Quando o câncer de mama se espalha para o fígado — uma condição chamada metástases hepáticas do câncer de mama, ou BCLM — as pacientes frequentemente sofrem deterioração da função hepática à medida que a carga tumoral aumenta, uma situação que pode ameaçar suas vidas.

Os números são preocupantes. Se a BCLM não for tratada, a sobrevida é de apenas 4 a 8 meses. No entanto, até a publicação desta revisão em outubro de 2022, nenhuma terapia padrão foi estabelecida especificamente para BCLM. As opções de tratamento atuais incluem quimioterapia, imunoterapia (para doença triplo negativo), terapias sistêmicas direcionadas incluindo terapia endócrina (para subtipos luminais), terapia direcionada a HER-2 (para subtipos enriquecidos com HER-2), radioterapia e terapia paliativa (focada no conforto). Infelizmente, pacientes com BCLM frequentemente respondem mal a essas terapias e apresentam altas taxas de mortalidade.

Esta revisão, publicada no periódico Frontiers in Oncology, visa resumir os avanços recentes na compreensão dos mecanismos moleculares do microambiente hepático (do fígado) na formação de BCLM. Os autores também discutem as terapias sistêmicas atuais e potenciais novos tratamentos baseados em proteínas de sinalização associadas ao microambiente hepático. Esse conhecimento pode ser fundamental para o desenvolvimento de estratégias de terapia e prevenção mais eficazes para BCLM.

Por Que o Câncer de Mama se Espalha para o Fígado: Organotropismo

Nem todos os cânceres de mama se comportam da mesma maneira. Pesquisadores há muito observam que diferentes subtipos de câncer de mama mostram preferências distintas para se espalhar para órgãos específicos — um fenômeno chamado organotropismo.

Os subtipos de câncer de mama, identificados por meio de perfis de expressão gênica, incluem:

• Luminal A e Luminal B (tipos positivos para receptores hormonais)
• Luminal/HER-2 (um tipo misto)
• Enriquecido com HER-2 (receptor 2 do fator de crescimento epidérmico humano positivo)
• Basaloide (frequentemente referido como câncer de mama triplo negativo)
• Triplo-negativo (TN) não basal

O câncer de mama luminal metastatiza preferencialmente para os ossos, enquanto os cânceres de mama HER-2 e basaloide frequentemente desenvolvem metástases viscerais (de órgãos internos), incluindo para o cérebro, fígado e pulmões. Alguns estudos relatam que o subtipo enriquecido com HER-2 tem um risco maior de desenvolver metástase hepática. Outros estudos relatam que o câncer de mama basaloide tem uma taxa menor de metástase hepática. Embora existam algumas discrepâncias nos relatos sobre os locais de órgãos preferidos, agora é aceito que locais metastáticos específicos estão associados a diferentes subtipos de câncer de mama.

Por que o câncer de mama favorece certos órgãos? Antigamente, pensava-se que a "parada mecânica" — células cancerosas sendo simplesmente fisicamente presas nos pequenos vasos sanguíneos (capilares) de um órgão — explicava onde o câncer se espalhava. Mas órgãos que recebem quantidades semelhantes de sangue e números semelhantes de células tumorais circulantes mostram capacidades diferentes de acomodar células de câncer de mama e formar metástases. Esse achado indica que a parada mecânica não é a única explicação para o organotropismo.

Em vez disso, a hipótese "semente e solo" propõe que as metástases se formam apenas quando as células de câncer de mama disseminadas (a "semente") são compatíveis com o microambiente do órgão distante (o "solo"). A capacidade das células de câncer de mama de interagir com células residentes no tecido e fatores microambientais pode determinar os órgãos metastáticos do câncer de mama. Em outras palavras, a comunicação cruzada entre as células de câncer de mama e os componentes do tecido hepático fornece mecanismos-chave que determinam se a BCLM se desenvolve.

As Seis Fases da Metástase Hepática do Câncer de Mama

A formação de BCLM envolve uma série de processos biológicos complexos. Primeiro, as células de câncer de mama passam pela transição epitélio-mesenquimal (EMT) — um processo no qual as células perdem suas características "epiteliais" (fortemente conectadas) e ganham características "mesenquimais" (móveis, invasivas). Elas então se desprendem do tumor primário e entram na corrente sanguínea (intravasam) através das barreiras endoteliais.

Macrófagos e células-tronco mesenquimais (MSCs) contribuem para a EMT no local do câncer de mama primário. Fibroblastos associados ao câncer (CAFs) e células progenitoras mieloides são recrutados para a borda invasiva do tumor primário e promovem o intravasamento. As plaquetas também ajudam as células de câncer de mama a sobreviver na circulação enquanto viajam para os locais de extravasamento. Depois que as células tumorais circulantes saem dos vasos sanguíneos (extravasam) para o tecido hepático, elas entrarão em um estado dormente (adormecido) ou formarão macrometástases clinicamente detectáveis.

Os pesquisadores dividiram toda essa jornada em seis fases distintas:

1. A fase de intravasamento: As células primárias do câncer de mama se desprendem das células vizinhas e entram no sistema circulatório. As células envolvidas incluem células-tronco mesenquimais, macrófagos, células endoteliais, plaquetas, fibroblastos associados ao câncer, células progenitoras mieloides, células dendríticas e neutrófilos.
2. A fase pré-metastática: Um "nicho pré-metastático" se forma no fígado — um ambiente acolhedor que permite que as células do câncer de mama entrem e cresçam. As células estreladas hepáticas, os fibroblastos associados ao câncer, as células de Kupffer, as células supressoras derivadas da linhagem mieloide, os linfócitos T reguladores e os neutrófilos desempenham papéis no estabelecimento desse nicho.
3. A fase microvascular de infiltração tumoral: As células do câncer de mama ficam retidas nos vasos sinusoidais (os vasos sanguíneos pequenos especializados do fígado) e, em seguida, extravasam para o tecido hepático, com a ajuda de macrófagos M2, células estreladas hepáticas, fibroblastos associados ao câncer, neutrófilos, células endoteliais sinusoidais hepáticas, hepatócitos e células de Kupffer.
4. A fase micrometastática pré-angiogênica: As células estromais (de suporte) do hospedeiro são recrutadas para micrometástases avasculares (pequenos aglomerados de células cancerosas que ainda não possuem suprimento sanguíneo). Macrófagos M2, células endoteliais sinusoidais hepáticas, neutrófilos, células estreladas hepáticas e células de Kupffer estão envolvidos.

5. Perguntas Frequentes

   Por que o câncer de mama se espalha para o fígado?

   As células do câncer de mama viajam pela corrente sanguínea, mas só formam tumores no fígado se forem compatíveis com o ambiente hepático. Essa é a ideia da "semente e do solo". Certos tipos de câncer de mama, como o enriquecido para HER-2, podem ter um risco maior de se espalhar para o fígado.

   Quais são as seis fases das metástases hepáticas do câncer de mama?

   O processo inclui: entrar na corrente sanguínea, formar um nicho pré-metastático acolhedor no fígado, parar nos vasos sanguíneos do fígado e migrar para o tecido hepático, crescer em pequenos aglomerados sem suprimento sanguíneo, desenvolver um suprimento sanguíneo e, em seguida, formar tumores detectáveis. Muitas células hepáticas e células imunológicas contribuem para que isso aconteça.

   Quanto tempo uma pessoa pode viver com metástases hepáticas do câncer de mama não tratadas?

   De acordo com o artigo, se as metástases hepáticas do câncer de mama não forem tratadas, a sobrevida é de apenas 4 a 8 meses. Isso mostra a gravidade das metástases hepáticas. É por isso que os médicos se concentram na detecção e no tratamento precoces, mesmo que nenhuma terapia padrão tenha sido estabelecida especificamente para essa condição.

   Quais tratamentos estão disponíveis para as metástases hepáticas do câncer de mama?

   As opções atuais incluem quimioterapia, imunoterapia para a doença triplo negativo, terapia endócrina para os tipos com receptor hormonal positivo, terapia-alvo anti-HER-2 para tumores enriquecidos para HER-2, radioterapia e cuidados paliativos. Infelizmente, as pacientes com metástases hepáticas frequentemente respondem mal a esses tratamentos e podem apresentar altas taxas de mortalidade.

   Quais subtipos de câncer de mama têm maior probabilidade de se espalhar para o fígado?

   Os cânceres de mama enriquecidos para HER-2 e do tipo basaloide frequentemente desenvolvem metástases em órgãos internos, incluindo fígado, pulmões e cérebro. Os tipos luminais se espalham mais frequentemente para os ossos. Um estudo relatou que o subtipo enriquecido para HER-2 tem maior risco de metástase hepática, enquanto outro relatou que o tipo basaloide tem uma taxa menor.

   Por que o câncer de mama não se espalha igualmente para todos os órgãos?

   A retenção mecânica em pequenos vasos sanguíneos não é a única razão. Órgãos que recebem fluxo sanguíneo semelhante ainda podem diferir na facilidade com que o câncer de mama cresce neles. A hipótese da "semente e do solo" explica que a célula cancerosa precisa ser compatível com o ambiente do órgão, de modo que as células e os sinais do fígado determinam se a metástase se forma.

Perguntas Frequentes

Quando uma paciente com metástases hepáticas do câncer de mama deve buscar uma segunda opinião?

Uma segunda opinião é valiosa logo após o diagnóstico de metástases hepáticas do câncer de mama, especialmente porque não existe uma terapia padrão específica para essa condição. As opções atuais incluem quimioterapia, imunoterapia, terapia-alvo, radioterapia e cuidados paliativos, mas as pacientes frequentemente respondem mal. Uma segunda opinião pode ajudar a confirmar o diagnóstico e explorar se tratamentos alternativos ou ensaios clínicos podem ser apropriados. Também é útil se houver incerteza sobre o subtipo do câncer de mama, pois os tipos enriquecido para HER-2 e basaloide têm riscos e implicações terapêuticas diferentes. A Diagnostic Detectives Network fornece segundas opiniões independentes de especialistas.