Uma Complicação Rara da Terapia com Células CAR T: O Que Dois Casos de Pacientes Revelam Sobre o Linfoma de Linfócitos T Após Cilta-cel para Mieloma Múltiplo

Índice

• Pontos-Chave
• Contexto: Uma Terapia Poderosa com uma Nova Questão de Segurança
• Métodos do Estudo: Como Esta Investigação Foi Conduzida
• Paciente 1: A Jornada de um Homem de 51 Anos
• Paciente 2: A Jornada de uma Mulher de 54 Anos
• Achados Genômicos: Desvendando as Causas
• Implicações Clínicas: O Que Isso Significa para os Pacientes
• Limitações do Estudo: O Que Ainda Não Sabemos
• Recomendações para Pacientes e Médicos
• Perguntas Frequentes
• Informações da Fonte

Pontos-Chave

• A terapia com células CAR T para mieloma múltiplo raramente leva ao linfoma de linfócitos T: 22 casos entre mais de 27.000 doses nos EUA.
• Ambos os pacientes tinham clones de linfócitos T com mutação TET2 detectáveis anos antes da terapia com células CAR T, sugerindo um fator de risco pré-existente.
• O gene CAR foi encontrado dentro das células do linfoma, mas a causalidade direta por mutagênese insercional não foi comprovada.
• Infecções virais, incluindo Covid-19 e parvovírus B19, coincidiram com a expansão de células CAR+ T anormais em ambos os casos.
• Os pacientes devem monitorar o aparecimento de lesões cutâneas incomuns ou linfonodos inchados após a terapia com células CAR T e relatá-los prontamente.

Contexto: Uma Terapia Poderosa com uma Nova Questão de Segurança

A terapia com células T do receptor de antígeno quimérico (CAR) é um dos avanços mais empolgantes no tratamento do câncer. A abordagem funciona retirando os próprios linfócitos T do paciente — as células "soldado" do sistema imunológico — e os modificando geneticamente em laboratório para reconhecer e atacar as células cancerosas. Essas células modificadas são então infundidas de volta no paciente, onde caçam e destroem a malignidade. A palavra "quimérico" refere-se ao fato de que o receptor projetado combina partes de diferentes fontes para criar uma nova proteína que busca o câncer na superfície dos linfócitos T.

O ciltacabtagene autoleucel (cilta-cel) é uma dessas terapias, aprovada pela U.S. Food and Drug Administration (FDA) para o tratamento do mieloma múltiplo, um câncer de plasmócitos na medula óssea. O cilta-cel é projetado para atingir uma proteína chamada antígeno de maturação de células B (BCMA), que é encontrada na superfície das células do mieloma. A terapia é fabricada usando um vírus inofensivo (um lentivírus) para entregar o gene CAR aos linfócitos T do paciente — um processo chamado transdução.

Embora as terapias com células T CAR tenham produzido resultados notáveis em pacientes com cânceres do sangue, uma nova preocupação de segurança surgiu. Em dezembro de 2023, a FDA estava ciente de 22 casos em que neoplasias malignas de linfócitos T (cânceres de linfócitos T) se desenvolveram após a administração de terapias com células T CAR aprovadas. Isso ocorre em um contexto de mais de 27.000 doses de terapia com células T CAR administradas nos Estados Unidos. Em três desses pacientes para os quais os dados estavam disponíveis, o transgene CAR (o gene projetado) foi detectado dentro das células malignas. No entanto, informações clínicas e genômicas detalhadas não haviam sido publicadas — até agora.

Este relatório, publicado no New England Journal of Medicine, fornece a primeira caracterização clínica e genética detalhada de dois pacientes do ensaio clínico de fase 3 CARTITUDE-4 que desenvolveram um tipo de linfoma periférico de linfócitos T — sem outra especificação (LPT-SOE) após receberem cilta-cel. Os pesquisadores chamam essa condição de neoplasia linfoproliferativa de linfócitos T transgênica CAR (CTTLN).

Métodos do Estudo: Como Esta Investigação Foi Conduzida

Os dois pacientes descritos neste relatório eram participantes do ensaio CARTITUDE-4, um estudo randomizado de fase 3 que comparou o cilta-cel com terapias padrão em pacientes com mieloma múltiplo refratário à lenalidomida (mieloma que não responde mais ao medicamento lenalidomida) que haviam recebido de uma a três linhas anteriores de tratamento. O ensaio mostrou que o cilta-cel melhorou significativamente a sobrevida livre de progressão em comparação com o tratamento padrão.

Os patrocinadores do ensaio, Johnson & Johnson e Legend Biotech USA, estiveram envolvidos na coleta, análise e interpretação dos dados. Todos os pacientes forneceram consentimento informado por escrito. Os pesquisadores usaram uma extensa gama de técnicas laboratoriais sofisticadas para investigar os linfomas de linfócitos T que se desenvolveram nesses dois pacientes, incluindo:

• Análise de biópsia com microscopia (histologia) e imunofenotipagem para identificar quais proteínas as células cancerosas carregavam em sua superfície
• Citometria de fluxo, uma técnica que conta e classifica células com base em seus marcadores de superfície
• Reação em cadeia da polimerase (PCR) quantitativa para medir a quantidade de DNA lentiviral em amostras de tecido
• Hibridização in situ e imuno-histoquímica para detectar a proteína CAR dentro das células cancerosas
• Sequenciamento do genoma completo e sequenciamento de DNA direcionado para identificar mutações genéticas
• Análise do local de integração do CAR para determinar exatamente onde no genoma o gene CAR se inseriu
• Sequenciamento do receptor de linfócitos T (TCR) para determinar se os linfócitos T eram monoclonais (todos derivados de uma única célula anormal)
• Testes para lentivírus competente para replicação para garantir que o próprio vírus vetor não estivesse causando infecção

Paciente 1: A Jornada de um Homem de 51 Anos

O Paciente 1 era um homem de 51 anos com mieloma múltiplo, diagnosticado em dezembro de 2019. Seu câncer tinha um perfil citogenético de alto risco, o que significa que suas células de mieloma carregavam anormalidades cromossômicas específicas (deleção de 17p e ganho de 1q) que normalmente indicam uma doença mais agressiva. Ele foi inscrito no ensaio CARTITUDE-4 em novembro de 2021, após sua doença progredir apesar de um regime de tratamento inicial que incluía:

• Bortezomibe, ciclofosfamida e dexametasona por 6 meses
• Melfalano em alta dose com transplante autólogo (autodoado) de células-tronco
• Lenalidomida como terapia de manutenção por 1 ano

Ele foi aleatoriamente designado para receber cilta-cel. Após a aférese (o processo de coleta de seus linfócitos T para engenharia), ele recebeu dois ciclos de terapia-ponte com daratumumabe, pomalidomida e dexametasona para controlar seu mieloma enquanto as células CAR T estavam sendo fabricadas. Ele então passou por linfodepleção (um regime de quimioterapia usando fludarabina e ciclofosfamida para abrir espaço para as novas células) e recebeu uma única infusão de cilta-cel em fevereiro de 2022.

Uma Resposta Inicial Promissora

O tratamento inicialmente funcionou extremamente bem. A contagem de células CAR+ T em seu sangue atingiu o pico no dia 14 após a infusão, com 77 células por milímetro cúbico, antes de diminuir para 3 células por milímetro cúbico no dia 92. Ele alcançou o que é conhecido como resposta completa estrita — definida pelo International Myeloma Working Group como imunofixação negativa no soro e na urina, desaparecimento de plasmocitomas de partes moles, menos de 5% de plasmócitos na medula óssea, uma razão de cadeias leves livres normal e nenhuma célula clonal detectável na medula óssea por imuno-histoquímica ou imunofluorescência. Ele também se tornou negativo para doença residual mínima (DRM), o que significa que nenhuma célula cancerosa pôde ser encontrada usando testes ultrassensíveis (limiar de sensibilidade de 1,0 × 10⁻⁶, ou uma célula cancerosa em um milhão). Essa resposta durou mais de 2 anos após sua infusão de cilta-cel.

O paciente apresentou níveis elevados de citocinas séricas (moléculas de sinalização imunológica) após a infusão, mas não desenvolveu síndrome de liberação de citocinas (CRS) nem síndrome de neurotoxicidade associada a células imunoefetoras (ICANS) — dois efeitos colaterais conhecidos da terapia com células CAR-T. No entanto, no dia 31 após a infusão, ele desenvolveu covid-19. Os sintomas desapareceram 12 dias depois, após tratamento com o medicamento antiviral sotrovimabe. Durante e após a doença covid-19, seus níveis séricos de citocinas (interferon-γ, interleucina-6 e interleucina-10) voltaram a se elevar. O nível de interleucina-7 atingiu o pico mais uma vez no dia 88.

O Linfoma Aparece

Cinco meses após a infusão, uma placa vermelha de crescimento rápido (placa eritematosa nasofacial) apareceu em seu rosto. Uma biópsia mostrou um infiltrado de linfócitos T atípicos (anormais). Essas células eram positivas para os marcadores CD2 e CD3 (marcadores normais de linfócitos T), mas negativas para CD4, CD8, CD7, CD56, ALK, RNA codificado pelo vírus Epstein–Barr (EBER), desoxinucleotidil transferase terminal (TdT), CD30 e marcadores de linfócitos T citotóxicos, incluindo granzima B. Uma tomografia por emissão de pósitrons com FDG (FDG-PET) revelou linfonodos aumentados no pescoço (linfadenopatia cervical bilateral) que mostravam atividade metabólica aumentada. Uma biópsia desses linfonodos mostrou um infiltrado de linfócitos T semelhante. A condição foi inicialmente classificada como PTCL-NOS de acordo com os critérios diagnósticos atuais.

A análise da biópsia do linfonodo revelou um achado surpreendente: ela continha 0,8 cópias de DNA lentiviral por célula, e as técnicas de coloração mostraram que 90 a 100% das células eram CAR+. No dia 162 após a infusão (após o linfoma ter sido diagnosticado, mas antes de qualquer tratamento para o linfoma), as células CAR+ T em seu sangue haviam se reexpandido para 378 células por milímetro cúbico e eram negativas tanto para CD4 quanto para CD8 — um padrão "duplo-negativo". Essa expansão aconteceu apesar do fato de que o BCMA solúvel era indetectável em seu sangue a partir do dia 89 (o que significa que seu mieloma permaneceu em remissão profunda).

Felizmente, os testes mostraram que o lentivírus competente para replicação (um vírus funcional que poderia se reproduzir e se espalhar) era indetectável em seu sangue no início do estudo e aos 3 e 6 meses após a infusão — descartando uma possível preocupação de segurança sobre o vetor de fabricação.

Pistas Genéticas no Paciente 1

O sequenciamento da cadeia β do receptor de linfócitos T (TCR) na biópsia do linfonodo mostrou que uma única sequência monoclonal (idêntica) representava 91% (122.362 de 134.205) de todos os linfócitos T — confirmando que o linfoma surgiu de um único linfócito T anormal. Notavelmente, essa mesma sequência era detectável no produto medicamentoso (a bolsa de infusão de células CAR T fabricadas) em uma frequência muito baixa (aproximadamente 0,0002%), o que significa que o clone anormal existia antes da infusão, embora em um nível quase invisível.

A análise do local de integração do CAR revelou que o vetor viral havia se inserido predominantemente em um local específico: a região 3′ não traduzida de um gene chamado PBX2 (91% das leituras; 19.200 de 21.073). PBX2 é um gene homeobox envolvido no desenvolvimento. De forma tranquilizadora, o nível de expressão de RNA de PBX2 na biópsia do linfonodo do paciente era semelhante ao nível mediano observado em 136 amostras de linfoma de linfócitos T de pacientes que não haviam recebido terapia com células CAR T.

Os pesquisadores também analisaram o próprio produto medicamentoso para entender se o lentivírus tinha um padrão de inserção preferencial. Eles avaliaram 63.564 células e detectaram 5.429 locais de integração. O local de integração mais abundante representou apenas 0,02% dos eventos de integração em todas as células e 0,07% do total de leituras — indicando que o produto medicamentoso não tinha nenhum local de integração preferencial que sugerisse que o próprio processo de fabricação fosse defeituoso.

O sequenciamento de DNA direcionado da biópsia de pele inicial detectou uma variante missense (um tipo de mutação que altera um aminoácido) no gene TET2: TET2 H1416R, com uma frequência alélica variante (VAF) de 39%. Essa mesma variante foi encontrada em amostras de biópsia de linfonodo por sequenciamento completo do exoma (VAF 43%) sem número anormal de cópias gênicas. Dada uma pureza tumoral estimada de 90%, esse achado é consistente com a variante TET2 H1416R sendo heterozigótica e clonalmente dominante no tumor — o que significa que estava presente na maioria das células cancerosas. Criticamente, essa variante não foi detectada no DNA do aspirado de medula óssea do momento da entrada no estudo (limiar de sensibilidade de 0,5%). No entanto, usando uma técnica ultrassensível chamada sequenciamento duplex TwinStrand, a variante foi encontrada em amostras de leucaférese coletadas para transplante autólogo de células-tronco 2 anos antes de o paciente ter sido exposto à terapia com células CAR T (VAF 0,01%). A mesma variante também foi detectada em linfócitos T não transduzidos (VAF 0,01%) do paciente antes da fabricação do cilta-cel. Esse achado crucial prova que o clone de linfócitos T com mutação TET2 existia anos antes da terapia com células CAR T. A variante mostrou um aumento na VAF do dia 112 ao dia 162, o que correspondeu à expansão do clone maligno durante o mesmo período.

O sequenciamento completo do genoma da biópsia do linfonodo revelou um genoma tumoral predominantemente diploide (o que significa que as células tinham um número aproximadamente normal de cromossomos) com uma carga mutacional tumoral estimada de 1,26 mutações por milhão de bases e nenhuma assinatura mutacional dominante. Achados adicionais incluíram uma variante JAK3 germinativa (herdada) heterozigótica (V722I), uma variante PTPRB sem sentido somática (adquirida) (W2059*), uma duplicação focal envolvendo a região da região 5′ não traduzida até o íntron 16 de NFKB2 e uma segunda variante de splicing não codificante de TET2 (c.−193+1G→C; VAF 47%).

Jornada de Tratamento e Desfecho do Paciente 1

O paciente recebeu um regime de quimioterapia chamado CHOEP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, etoposídeo e prednisona) em um esquema de 21 dias. Ele alcançou uma resposta metabólica completa, o que significa que suas tomografias FDG-PET se normalizaram para um escore de Deauville abaixo de 3 (em uma escala de 1 a 5, onde escores mais altos indicam maior atividade do câncer). Suas células CAR+ T circulantes também caíram significativamente para 42 células por milímetro cúbico.

No entanto, ele recidivou logo após o término do tratamento — e essa recidiva coincidiu com um segundo episódio de Covid-19. Os pesquisadores verificaram se a sequência de TCR de seu linfoma mostrava especificidade para Covid-19 ou qualquer outro antígeno viral, mas não mostrou. Os tratamentos subsequentes incluíram:

1. Gencitabina, dexametasona, cisplatina e alemtuzumabe
2. Consolidação com fludarabina–melfalano e transplante alogênico (de doador) de células-tronco — no entanto, a pega do enxerto falhou, e uma infusão autóloga (do próprio paciente) de células-tronco foi realizada; a recidiva ocorreu dentro de 3 meses após o transplante alogênico
3. O inibidor de JAK3 tofacitinibe — mas foi observada progressão localizada da doença dentro de 1 mês após o início deste tratamento
4. Radioterapia local (50 Gy em 25 frações de agosto a setembro de 2023) seguida de interferon alfa-2a peguilado semanal (agosto de 2023 a março de 2024)
5. Fotoférese extracorpórea semanal (um procedimento no qual o sangue é tratado com medicamentos ativados por luz, de novembro de 2023 a abril de 2024)

De forma encorajadora, desde junho de 2023 suas contagens anormais de células T CAR+ estão abaixo do limite inferior de quantificação no sangue, e desde janeiro de 2024 na medula óssea (última avaliação em agosto de 2024). Ele não apresenta evidência de doença clínica ou radiológica e foi desmamado com sucesso da fotoférese em abril de 2024.

Paciente 2: A Jornada de uma Mulher de 54 Anos

A Paciente 2 era uma mulher de 54 anos com mieloma múltiplo IgG kappa, diagnosticado em novembro de 2019. Seu mieloma também apresentava características citogenéticas de alto risco (uma translocação t[4;14] e ganho de 1q). Ela recebeu terapia de primeira linha com bortezomibe, lenalidomida e dexametasona, seguida de melfalano em alta dose com transplante autólogo de células-tronco e, em seguida, manutenção com lenalidomida por 1 ano.

Ela foi aleatoriamente designada para o grupo cilta-cel em outubro de 2021. Após a aférese, ela recebeu dois ciclos de terapia-ponte (daratumumabe, pomalidomida e dexametasona), linfodepleção com fludarabina e ciclofosfamida e, em seguida, uma única infusão de cilta-cel em janeiro de 2022. Ela não apresentou síndrome de liberação de citocinas ou ICANS.

Suas contagens de células T CAR+ foram de 29 células por milímetro cúbico no dia 21 e 8 células por milímetro cúbico no dia 42. No dia 364 após a infusão, ela havia alcançado uma resposta completa estrita com status de DRM negativo (limiar de sensibilidade 1,0 × 10⁻⁵), sustentada por mais de 2 anos após a infusão (último acompanhamento, junho de 2024).

Infecção Viral e Expansão de Células T

No dia 84 após a infusão, a paciente desenvolveu uma infecção por parvovírus B19 com alta carga viral (1.341.375 cópias por mililitro). Este vírus pode causar uma condição chamada eritema infeccioso e pode ser grave em pacientes imunocomprometidos. Ela foi tratada com imunoglobulina intravenosa em alta dose (IVIG). A carga viral diminuiu gradualmente e foi eliminada 8 meses após a infusão de cilta-cel. É importante notar que suas contagens de células T CAR+ aumentaram durante a infecção prolongada — de 38 células por milímetro cúbico no início da infecção para 457 células por milímetro cúbico no dia 196 — e não retornaram aos níveis pré-infecção. As células T expandidas eram predominantemente duplo-negativas CD4–CD8 e negativas para EBER. Lentivírus competente para replicação foi indetectável no sangue aos 6 e 12 meses após o tratamento.

O Linfoma Aparece

Dezesseis meses após a infusão de cilta-cel, várias massas cutâneas se desenvolveram em seu rosto, tronco e mamas. As lesões mostraram regressão espontânea e recorrência em locais diferentes nos meses seguintes, sem tratamento. A imagem FDG-PET mostrou doença progressiva na pele, linfonodos, mamas, pulmões e ossos (tanto acima quanto abaixo do diafragma). A imuno-histoquímica e a hibridização in situ confirmaram que as células eram predominantemente CAR+.

Suas contagens de células T CAR no sangue aumentaram rapidamente a partir do dia 702, atingindo um pico de 15.883 células por milímetro cúbico no dia 728 — uma expansão dramática. Essas células circulantes tinham um imunofenótipo monotípico duplo-negativo CD4–CD8 e pareciam pleiomórficas (variáveis em tamanho e forma) com citoplasma basofílico pequeno a médio. O sequenciamento de TCRβ detectou uma sequência monoclonal representando 67% do total de sequências identificadas — confirmando que um único clone maligno de células T havia assumido o controle. Esta sequência dominante não foi detectável em seu produto de aférese de primeira linha para autoenxerto, o que significa que o clone não estava presente anos antes (diferentemente do Paciente 1).

Pistas Genéticas na Paciente 2

O CAR foi confirmado na superfície das células T circulantes, e a análise do sítio de integração do CAR, tanto de uma biópsia de linfonodo quanto das células T CAR circulantes, revelou uma integração predominante no íntron 1 de uma cópia do gene supressor de tumor ARID1A (um gene que ajuda a regular como o DNA é empacotado e acessado nas células). O ARID1A foi altamente expresso na amostra da biópsia do tumor — seu nível de expressão foi maior do que em 91,6% de todos os 19.551 genes avaliados. No entanto, essa classificação foi na verdade menor do que a observada em uma coorte de comparação de 104 pacientes com linfoma de células T que não haviam recebido terapia com células T CAR (classificação mediana, 97,4%; variação, 93,5 a 98,9). Em outras palavras, a expressão de ARID1A no tumor desta paciente estava dentro da faixa normal observada no linfoma de células T em geral, embora no limite inferior.

O local de inserção também foi verificado em bancos de dados de elementos reguladores (TFBS Conserved, VISTA Enhancers e JASPAR). Apenas um sítio de ligação de fator de transcrição previsto — para um fator chamado RFX4 — foi identificado, com um escore de confiança moderado de 418 em 1000. Uma pesquisa na literatura não encontrou estudos relatando que o RFX4 afeta a transcrição de ARID1A ou de qualquer outro gene. Portanto, no momento, permanece incerto se a inserção em ARID1A contribuiu de forma significativa para o câncer.

O sequenciamento direcionado de células T circulantes identificou uma variante TET2 (Y1902H) com uma VAF de 39%, juntamente com uma deleção envolvendo o locus TET2 (razão de cópia 0,719; escore z −27,977). Este padrão é consistente com alteração bialélica — o que significa que ambas as cópias do gene TET2 foram afetadas — e com clonalidade (pureza tumoral estimada em 55%). Assim como no Paciente 1, a variante TET2 Y1902H foi encontrada em amostras de leucaférese coletadas 22 meses antes da exposição às células T CAR, com uma VAF de 0,4%.

Uma biópsia de pele mostrou linfócitos pleiomórficos com características blastoides (imaturas, de divisão rápida) na derme e hipoderme. As células eram linfócitos T duplo-negativos CD4–CD8 (CD3+, CD2+, CD5+, CD7+/− e CD99+). Elas eram positivas para o antígeno intracelular restrito a células T (TIA1), mas negativas para EBER, perforina, CD56, TdT, CD34 e CD1a, com um alto índice de proliferação Ki-67 de 90% — indicando que quase todas as células estavam se dividindo ativamente. Um infiltrado semelhante com o imunofenótipo idêntico foi encontrado nos linfonodos inguinais, e a condição foi classificada como PTCL-NOS.

A paciente recebeu quimioterapia (CHOEP) e, em seguida, foi submetida a um transplante alogênico haploidêntico de células-tronco (doador meio compatível) em maio de 2024.

Achados Genômicos: Desvendando as Causas

Quando reunimos os dois casos, surge um quadro coerente — embora ainda incompleto. Os pesquisadores propõem que vários fatores provavelmente atuaram em conjunto para causar esses linfomas.

Primeiro, ambos os pacientes tinham linfócitos T com mutação em TET2 preexistentes. TET2 é um gene que normalmente ajuda a regular como as células-tronco do sangue se desenvolvem e amadurecem. Mutações em TET2 são bem conhecidas no campo da hematopoese clonal — uma condição na qual células sanguíneas portadoras de certas mutações se expandem de forma anormal, mas ainda não causam câncer. No Paciente 1, a variante TET2 era detectável 2 anos antes da terapia com células CAR-T em uma frequência de 0,01%. No Paciente 2, era detectável 22 meses antes em uma frequência de 0,4%. Isso significa que a "semente" do futuro linfoma existia muito antes de as células CAR-T serem fabricadas.

Segundo, o gene CAR inseriu-se no genoma próximo ou dentro desses linfócitos T anormais. No Paciente 1, o vetor lentiviral integrou-se predominantemente na região 3′ não traduzida de PBX2. No Paciente 2, integrou-se no íntron 1 de ARID1A. Ambos os genes estão envolvidos em processos celulares importantes — PBX2 é um gene homeobox (envolvido no desenvolvimento), e ARID1A é um gene supressor de tumor regulador da cromatina frequentemente mutado em cânceres. No entanto, em ambos os pacientes, os níveis de expressão desses genes não estavam significativamente anormais em comparação com controles de linfoma de células T. Isso significa que a evidência de que a própria inserção do gene causou o câncer ("mutagênese insercional") é atualmente inconclusiva.

Terceiro, os linfócitos T malignos provavelmente adquiriram alterações genéticas adicionais ao longo do tempo. O tumor do Paciente 1 tinha uma variante TET2 H1416R que aumentou em frequência ao longo do tempo, além de variantes somáticas adicionais e uma variante germinativa de JAK3. O tumor do Paciente 2 tinha alterações bialélicas de TET2 (uma variante missense em uma cópia e uma deleção na outra).

Quarto, fatores externos podem ter contribuído. Ambos os pacientes apresentaram infecções virais significativas após a terapia com células CAR-T — o Paciente 1 teve dois episódios de Covid-19, e o Paciente 2 teve uma infecção prolongada por parvovírus B19. Sabe-se que infecções virais estimulam a proliferação de linfócitos T, e o momento das expansões de linfócitos T dos pacientes pareceu coincidir com essas infecções. Curiosamente, no Paciente 2, as contagens de células CAR+ aumentaram drasticamente durante a infecção por parvovírus e nunca retornaram ao valor basal. Fatores contribuintes adicionais podem incluir os tratamentos anteriores dos pacientes para mieloma (ambos haviam recebido manutenção com lenalidomida, melfalano e ciclofosfamida — medicamentos associados a um risco aumentado de segundas neoplasias malignas primárias) e o fato de o próprio mieloma múltiplo apresentar um risco elevado de linfoma como segunda malignidade primária.

Os pesquisadores enfatizam que a contribuição da mutagênese insercional — a interrupção direta de um gene pela própria inserção viral — para o desenvolvimento do linfoma de células T é atualmente incerta. Nenhum dos dois genes dos locais de integração mostrou interrupção clara da expressão, e não houve evidência de que os próprios produtos medicamentosos tivessem qualquer local de integração preferencial que sugerisse um problema de fabricação.

Implicações Clínicas: O Que Isso Significa para os Pacientes

Em primeiro lugar, os pacientes devem entender que essas complicações são extremamente raras. A FDA tinha conhecimento de apenas 22 casos relatados de neoplasias malignas de células T entre mais de 27.000 doses de terapias aprovadas com células CAR-T administradas nos EUA — uma taxa inferior a 0,1%. Além disso, nem todos esses casos tinham expressão confirmada do transgene CAR nos clones malignos, e dados detalhados estavam disponíveis apenas para um pequeno número.

Para contextualizar, o estudo CARTITUDE-4 mostrou que o cilta-cel melhorou significativamente a sobrevida livre de progressão em comparação com o tratamento padrão em pacientes com mieloma recidivado ou refratário. Os dois pacientes descritos aqui alcançaram remissões profundas e duradouras do mieloma — uma resposta completa estrita com doença residual mínima indetectável, com duração superior a 2 anos. A terapia com células CAR-T continua sendo um tratamento altamente eficaz e potencialmente salvador para muitos pacientes com cânceres do sangue, e seus benefícios geralmente superam em muito o risco muito pequeno dessa complicação rara.

No entanto, este relato fornece percepções importantes para a prática clínica. Ambos os pacientes tinham clones de linfócitos T com mutação em TET2 detectáveis antes de receber a terapia com células CAR-T — clones que estavam presentes no material de leucaférese usado para fabricar as células CAR-T. Embora essas variantes estivessem presentes em frequências muito baixas (0,01% e 0,4%, respectivamente), sua presença levanta a questão de saber se a triagem prévia dos pacientes para essas mutações poderia ajudar a identificar aqueles com maior risco dessa complicação rara. Os pesquisadores observam que mutações em TET2 são comuns na população idosa (são uma marca da hematopoese clonal de potencial indeterminado), portanto a triagem rotineira de todos os pacientes pode não ser prática.

Os casos também destacam o possível papel das infecções virais no estímulo à proliferação de células CAR+. Ambos os pacientes tiveram infecções virais significativas que precederam ou acompanharam a expansão de seus clones malignos de linfócitos T. Embora essa observação seja intrigante, os pesquisadores alertam que suas sequências de TCR não mostraram especificidade para os vírus testados — o que significa que os linfócitos T não estavam respondendo diretamente aos vírus.

Limitações do Estudo: O Que Ainda Não Sabemos

Este relato descreve apenas dois casos, o que limita sua generalização. Várias perguntas importantes permanecem sem resposta:

• Por que alguns pacientes desenvolvem essa complicação enquanto a grande maioria não desenvolve? A presença de mutações preexistentes em TET2 em ambos os pacientes é uma observação marcante, mas mutações em TET2 são relativamente comuns em adultos mais velhos, e a CTTLN permanece extremamente rara.
• A inserção do gene CAR realmente causou o câncer? Nesses dois casos, os locais de integração (PBX2 e ARID1A) não mostraram desregulação significativa da expressão, portanto a contribuição da mutagênese insercional permanece incerta. É possível que a inserção do gene CAR não tenha desempenhado nenhum papel causal direto — as células malignas podem ter sido simplesmente "espectadoras" que carregavam o gene CAR porque eram linfócitos T transduzidos. Os autores não puderam comprovar causalidade.
• Qual é a verdadeira incidência dessa complicação? Com apenas 22 casos relatados entre 27.000 doses, o risco parece muito baixo, mas a subnotificação é possível, e apenas uma fração dos casos tinha amostras disponíveis para teste.
• Outros produtos CAR ou processos de fabricação poderiam apresentar riscos diferentes? Este relato é específico para o cilta-cel, que é fabricado com transdução lentiviral. Outros produtos de células CAR-T usam vetores e métodos de fabricação diferentes, e seus perfis de risco podem diferir.
• Qual é o desfecho de longo prazo para pacientes que desenvolvem CTTLN? Um paciente alcançou remissão duradoura após múltiplos tratamentos, enquanto o outro ainda estava em curso de tratamento no momento do relato. Mais acompanhamento é necessário.

Recomendações para Pacientes e Médicos

Com base neste relato, os pacientes que estão considerando a terapia com células CAR-T devem ter em mente os seguintes pontos:

1. Converse com seu médico sobre os riscos e benefícios. A terapia com células T CAR oferece uma chance de remissão profunda e duradoura em pacientes com mieloma recidivado ou refratário. O risco de desenvolver um linfoma de células T é extremamente pequeno, mas agora é um risco conhecido que deve ser divulgado como parte do consentimento informado.
2. Fique atento a sintomas novos ou incomuns após o tratamento. Pacientes que receberam terapia com células T CAR devem ser monitorados quanto a lesões de pele incomuns, linfonodos inchados ou outros sintomas preocupantes. Em ambos os casos, o linfoma apareceu como lesões de pele ou linfonodos aumentados. A detecção precoce pode permitir um tratamento imediato.
3. Entenda que expansões incomuns de células T podem ocorrer após infecções virais. Nestes dois pacientes, as infecções por Covid-19 e parvovírus B19 foram associadas à expansão de células T. Se você desenvolver uma infecção significativa após a terapia com células T CAR, discuta o monitoramento de suas contagens de células T com sua equipe de saúde.
4. Participe do acompanhamento de longo prazo. A FDA exige monitoramento de segurança de longo prazo para pacientes que recebem terapias com células T CAR. Manter-se engajado com esses registros ajuda os médicos a aprender mais sobre a verdadeira frequência de complicações raras e como preveni-las ou tratá-las.
5. Para médicos e pesquisadores: Os autores sugerem que essa complicação pode ser impulsionada pela transdução de clones de células T mutados pré-existentes, seguida pela aquisição de outras alterações oncogênicas. Pesquisas futuras devem explorar se a triagem prévia para mutações TET2 ou outros marcadores de hematopoese clonal poderia identificar pacientes de maior risco, e se abordagens alternativas de fabricação poderiam reduzir o risco de transduzir clones anormais.

Conclusão: Este relatório representa um passo importante na compreensão de uma complicação rara de uma terapia altamente eficaz. Para a grande maioria dos pacientes, os benefícios da terapia com células T CAR no tratamento de cânceres sanguíneos refratários superam em muito o pequeno risco dessa complicação. Mas, como em todos os tratamentos médicos, a vigilância contínua e a transparência sobre os riscos permanecem essenciais.

Perguntas Frequentes

Qual é o risco de desenvolver um linfoma de células T após a terapia com células T CAR?

É extremamente raro. A FDA tinha conhecimento de apenas 22 casos relatados de neoplasias malignas de células T entre mais de 27.000 doses de terapias aprovadas com células T CAR administradas nos EUA, uma taxa inferior a 0,1%. Nem todos os casos tiveram o gene CAR confirmado nas células cancerosas.

Quais foram os primeiros sinais de linfoma nesses dois pacientes?

Ambos os pacientes desenvolveram lesões de pele: um tinha uma placa vermelha de crescimento rápido no rosto, o outro tinha massas cutâneas no rosto, tronco e mamas. Linfonodos aumentados também apareceram. Naquele momento, ambos estavam em remissão profunda do mieloma.

As próprias células T CAR causaram o câncer?

O gene CAR foi encontrado dentro das células cancerosas, mas a causa exata permanece incerta. Os pesquisadores identificaram mutações TET2 pré-existentes nas células T anos antes do tratamento, infecções virais e alterações genéticas adicionais como possíveis fatores contribuintes. A mutagênese insercional (interrupção direta do gene pelo vetor viral) não foi confirmada.

Devo ser rastreado para mutações TET2 antes da terapia com células T CAR?

Ambos os pacientes tinham mutações TET2 de baixo nível nas células T antes da terapia, mas as mutações TET2 são comuns em populações em envelhecimento e essa complicação é extremamente rara. Os pesquisadores observaram que a triagem de rotina de todos os pacientes pode não ser prática, embora possa ajudar a identificar indivíduos de maior risco.

O que devo observar após a terapia com células T CAR?

Fique atento a sintomas novos ou incomuns, como lesões de pele, linfonodos inchados ou outras alterações preocupantes. Em ambos os casos, o linfoma apareceu primeiro como lesões de pele ou linfonodos aumentados. Infecções virais significativas (Covid-19, parvovírus B19) também foram associadas à expansão de células T, portanto, discuta o monitoramento com sua equipe de saúde.

A terapia com células T CAR ainda vale a pena, dado esse risco?

Para a maioria dos pacientes, os benefícios superam em muito o pequeno risco. No estudo CARTITUDE-4, o cilta-cel melhorou significativamente a sobrevida livre de progressão em comparação com o tratamento padrão. Ambos os pacientes alcançaram uma resposta completa rigorosa com duração superior a 2 anos. O risco de linfoma de células T é inferior a 0,1%.

Quais tratamentos os dois pacientes receberam para o linfoma?

O Paciente 1 recebeu quimioterapia (CHOEP), um transplante alogênico de células-tronco, tofacitinib, radioterapia, interferon e fotoferese; ele não apresentava evidência de doença desde junho de 2023. O Paciente 2 recebeu CHOEP e um transplante haploidêntico de células-tronco em maio de 2024, e ainda estava em tratamento no momento do relato.

Devo buscar uma segunda opinião se desenvolvi linfoma de linfócitos T após terapia com linfócitos T CAR para mieloma múltiplo?

O linfoma de linfócitos T após terapia com linfócitos T CAR para mieloma múltiplo é extremamente raro, com apenas 22 casos relatados entre mais de 27.000 doses de tratamento nos EUA. O linfoma pode se manifestar como lesões cutâneas ou linfonodos inchados, às vezes meses após a infusão. Como essa complicação é incomum e seu diagnóstico e tratamento são complexos, uma segunda opinião pode ajudar a confirmar a patologia e revisar se o tratamento proposto—como quimioterapia CHOEP ou transplante alogênico—é apropriado para sua situação específica. A Diagnostic Detectives Network fornece segundas opiniões independentes de especialistas.

Informações da Fonte

Original Article: "CAR+ T-Cell Lymphoma after Cilta-cel Therapy for Relapsed or Refractory Myeloma"

Authors: S.J. Harrison, C. Touzeau, N. Kint, K. Li, T. Nguyen, C. Mayeur-Rousse, M. Rahman, Y. Le Bris, J. Er, J. Eugene-Lamer, N.M. Haynes, J. Li, R.C. Abbott, C. Bodet-Milin, A. Moreau, E. Letouzé, N. Lendvai, J.M. Schecter, W. Deraedt, A. Banerjee, T. Lengil, M. Vogel, B. Foulk, H. Zhao, D. Smirnov, A. Slaughter, C. Lonardi, E. Lee, L. Marquez, A. Sankari, V. Plaks, J.O.C. Filho, N. Patel, D. Geng, T. Gastinne, H. Kelly, I.S. Tiong, M. Eveillard, P. Chevallier, S. Lade, P. Moreau, S. Grimmond, J. Oliaro, B. Tessoulin, and P. Blombery

Publication: New England Journal of Medicine, 2025, Volume 392, pages 677–685. DOI: 10.1056/NEJMoa2309728. Copyright © 2025 Massachusetts Medical Society.

Funding: The study was funded by Johnson & Johnson and Legend Biotech USA. Clinical trial registration: CARTITUDE-4, ClinicalTrials.gov number NCT04181827.

Este artigo voltado para pacientes é baseado em pesquisas revisadas por pares. Destina-se a fins educacionais e não deve substituir o aconselhamento médico profissional. Pacientes com dúvidas sobre a terapia com linfócitos T CAR devem consultar sua equipe de oncologia.