Una complicación poco frecuente de la terapia con células T con CAR: lo que revelan dos casos de pacientes sobre el linfoma de células T después de cilta-cel para el mieloma múltiple

Índice

• Puntos clave
• Antecedentes: una terapia potente con una nueva cuestión de seguridad
• Métodos del estudio: cómo se llevó a cabo esta investigación
• Paciente 1: el recorrido de un hombre de 51 años
• Paciente 2: el recorrido de una mujer de 54 años
• Hallazgos genómicos: desentrañando las causas
• Implicaciones clínicas: qué significa esto para los pacientes
• Limitaciones del estudio: lo que aún no sabemos
• Recomendaciones para pacientes y médicos
• Preguntas frecuentes
• Información de la fuente

Puntos clave

• La terapia con células T con CAR para el mieloma múltiple rara vez conduce a un linfoma de células T: 22 casos entre más de 27 000 dosis en los EE. UU.
• Ambos pacientes tenían clones de células T con mutación en TET2 detectables años antes de la terapia con células T con CAR, lo que sugiere un factor de riesgo preexistente.
• El gen CAR se encontró dentro de las células del linfoma, pero no se demostró una causalidad directa por mutagénesis insercional.
• Las infecciones virales, incluidas la Covid-19 y el parvovirus B19, coincidieron con la expansión de células T CAR+ anormales en ambos casos.
• Los pacientes deben vigilar la aparición de lesiones cutáneas inusuales o ganglios linfáticos inflamados después de la terapia con células T con CAR y notificarlas de inmediato.

Antecedentes: una terapia potente con una nueva cuestión de seguridad

La terapia de células T con receptor de antígeno quimérico (CAR) es uno de los avances más apasionantes en el tratamiento del cáncer. El enfoque consiste en tomar las propias células T del paciente —las células «soldado» del sistema inmunitario— y modificarlas genéticamente en un laboratorio para que reconozcan y ataquen las células cancerosas. Estas células modificadas se infunden de nuevo en el paciente, donde localizan y destruyen la neoplasia maligna. La palabra «quimérico» se refiere al hecho de que el receptor modificado combina partes de diferentes fuentes para crear una proteína nueva que busca el cáncer en la superficie de las células T.

Ciltacabtagene autoleucel (cilta-cel) es una de estas terapias, aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU. (FDA) para el tratamiento del mieloma múltiple, un cáncer de las células plasmáticas en la médula ósea. Cilta-cel está diseñado para dirigirse contra una proteína llamada antígeno de maduración de células B (BCMA), que se encuentra en la superficie de las células del mieloma. La terapia se fabrica utilizando un virus inofensivo (un lentivirus) para introducir el gen CAR en las células T del paciente, un proceso llamado transducción.

Aunque las terapias de células T con CAR han producido resultados notables en pacientes con cánceres de la sangre, ha surgido una nueva preocupación de seguridad. Hasta diciembre de 2023, la FDA tenía conocimiento de 22 casos en los que se desarrollaron neoplasias malignas de células T (cánceres de células T) después de la administración de terapias de células T con CAR aprobadas. Esto ocurre en un contexto de más de 27 000 dosis de terapia de células T con CAR administradas en los Estados Unidos. En tres de esos pacientes de los que se disponía de datos, se detectó el transgén CAR (el gen modificado) dentro de las células malignas. Sin embargo, no se había publicado información clínica y genómica detallada, hasta ahora.

Este informe, publicado en el New England Journal of Medicine, proporciona la primera caracterización clínica y genética detallada de dos pacientes del ensayo clínico de fase 3 CARTITUDE-4 que desarrollaron un tipo de linfoma periférico de células T, no especificado de otra manera (PTCL-NOS) después de recibir cilta-cel. Los investigadores denominan a esta afección neoplasia linfoproliferativa de células T transgénicas con CAR (CTTLN).

Métodos del estudio: cómo se llevó a cabo esta investigación

Los dos pacientes descritos en este informe participaron en el ensayo CARTITUDE-4, un estudio aleatorizado de fase 3 que comparó cilta-cel con las terapias estándar en pacientes con mieloma múltiple refractario a lenalidomida (mieloma que ya no responde al fármaco lenalidomida) que habían recibido de una a tres líneas de tratamiento previas. El ensayo demostró que cilta-cel mejoró significativamente la supervivencia libre de progresión en comparación con la atención estándar.

Los patrocinadores del ensayo, Johnson & Johnson y Legend Biotech USA, participaron en la recopilación, el análisis y la interpretación de los datos. Todos los pacientes proporcionaron consentimiento informado por escrito. Los investigadores utilizaron una amplia gama de técnicas de laboratorio sofisticadas para investigar los linfomas de células T que se desarrollaron en estos dos pacientes, entre ellas:

• Análisis de biopsia con microscopía (histología) e inmunofenotipificación para identificar qué proteínas portaban las células cancerosas en su superficie
• Citometría de flujo, una técnica que cuenta y clasifica las células en función de sus marcadores de superficie
• Reacción en cadena de la polimerasa (PCR) cuantitativa para medir la cantidad de ADN lentiviral en las muestras de tejido
• Hibridación in situ e inmunohistoquímica para detectar la proteína CAR dentro de las células cancerosas
• Secuenciación del genoma completo y secuenciación dirigida del ADN para identificar mutaciones genéticas
• Análisis del sitio de integración del CAR para determinar exactamente en qué parte del genoma se había insertado el gen CAR
• Secuenciación del receptor de células T (TCR) para determinar si las células T eran monoclonales (todas derivadas de una única célula anormal)
• Pruebas de lentivirus competente para la replicación para garantizar que el virus vector en sí no estuviera causando infección

Paciente 1: el recorrido de un hombre de 51 años

El paciente 1 era un hombre de 51 años con mieloma múltiple, diagnosticado en diciembre de 2019. Su cáncer tenía un perfil citogenético de alto riesgo, lo que significa que sus células de mieloma portaban anomalías cromosómicas específicas (deleción de 17p y ganancia de 1q) que suelen indicar una enfermedad más agresiva. Se inscribió en el ensayo CARTITUDE-4 en noviembre de 2021 después de que su enfermedad progresara a pesar de un régimen de tratamiento inicial que incluía:

• Bortezomib, ciclofosfamida y dexametasona durante 6 meses
• Melfalán en dosis altas con trasplante autólogo (autodonado) de células madre
• Lenalidomida como terapia de mantenimiento durante 1 año

Fue asignado aleatoriamente para recibir cilta-cel. Después de la aféresis (el proceso de recolección de sus células T para la ingeniería), recibió dos ciclos de terapia puente con daratumumab, pomalidomida y dexametasona para controlar su mieloma mientras se fabricaban las células CAR T. Luego se sometió a linfodepleción (un régimen de quimioterapia con fludarabina y ciclofosfamida para hacer espacio a las nuevas células) y recibió una única infusión de cilta-cel en febrero de 2022.

Una respuesta inicial prometedora

El tratamiento funcionó inicialmente muy bien. El recuento de células T CAR+ en su sangre alcanzó su punto máximo el día 14 después de la infusión, con 77 células por milímetro cúbico, antes de disminuir a 3 células por milímetro cúbico para el día 92. Logró lo que se conoce como una respuesta completa estricta, definida por el Grupo de Trabajo Internacional sobre Mieloma como inmunofijación negativa en suero y orina, desaparición de los plasmocitomas de tejidos blandos, menos del 5% de células plasmáticas en la médula ósea, una proporción normal de cadenas ligeras libres y ausencia de células clonales detectables en la médula ósea mediante inmunohistoquímica o inmunofluorescencia. También resultó negativo para enfermedad residual mínima (ERM), lo que significa que no se pudieron encontrar células cancerosas mediante pruebas ultrasensibles (umbral de sensibilidad de 1.0 × 10⁻⁶, o una célula cancerosa en un millón). Esta respuesta duró más de 2 años después de su infusión de cilta-cel.

El paciente sí presentó niveles elevados de citocinas séricas (moléculas de señalización inmunitaria) después de la infusión, pero no desarrolló el síndrome de liberación de citocinas (CRS) ni el síndrome de neurotoxicidad asociado a células inmunoefectoras (ICANS), dos efectos secundarios conocidos de la terapia con células CAR-T. Sin embargo, el día 31 después de la infusión, desarrolló la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19). Los síntomas se resolvieron 12 días después tras el tratamiento con el fármaco antiviral sotrovimab. Durante y después de la enfermedad por COVID-19, sus niveles séricos de citocinas (interferón γ, interleucina-6 e interleucina-10) volvieron a estar elevados. El nivel de interleucina-7 alcanzó un nuevo pico el día 88.

Aparece el linfoma

Cinco meses después de la infusión, apareció en su rostro una placa roja de rápido crecimiento (placa nasofacial eritematosa). Una biopsia mostró un infiltrado de células T atípicas (anormales). Estas células fueron positivas para los marcadores CD2 y CD3 (marcadores normales de células T), pero negativas para CD4, CD8, CD7, CD56, ALK, ARN codificado por el virus de Epstein-Barr (EBER), desoxinucleotidil transferasa terminal (TdT), CD30 y marcadores de células T citotóxicas, incluida la granzima B. Una exploración PET-TC con FDG reveló ganglios linfáticos agrandados en el cuello (linfadenopatía cervical bilateral) que mostraban una mayor actividad metabólica. Una biopsia de estos ganglios linfáticos mostró un infiltrado de células T similar. La afección se clasificó inicialmente como LPT-NOS de acuerdo con los criterios diagnósticos actuales.

El análisis de la biopsia del ganglio linfático reveló un hallazgo sorprendente: contenía 0.8 copias de ADN lentiviral por célula, y las técnicas de tinción mostraron que del 90 al 100% de las células eran CAR+. El día 162 después de la infusión (después de que se hubiera diagnosticado el linfoma pero antes de cualquier tratamiento para el linfoma), las células T CAR+ en su sangre se habían reexpandido a 378 células por milímetro cúbico y eran negativas tanto para CD4 como para CD8, un patrón "doble negativo". Esta expansión ocurrió a pesar de que el BCMA soluble era indetectable en su sangre desde el día 89 en adelante (lo que significa que su mieloma permanecía en remisión profunda).

Afortunadamente, las pruebas mostraron que el lentivirus competente para la replicación (un virus funcional que podría reproducirse y propagarse) era indetectable en su sangre al inicio y a los 3 y 6 meses después de la infusión, lo que descartó una posible preocupación de seguridad sobre el vector de fabricación.

Pistas genéticas en el paciente 1

La secuenciación de la cadena β del receptor de células T (TCR) en la biopsia del ganglio linfático mostró que una única secuencia monoclonal (idéntica) representaba el 91% (122,362 de 134,205) de todas las células T, lo que confirma que el linfoma surgió de una única célula T anormal. Sorprendentemente, esta misma secuencia era detectable en el producto farmacológico (la bolsa de infusión de células CAR T fabricadas) a una frecuencia muy baja (aproximadamente 0.0002%), lo que significa que el clon anormal existía antes de la infusión, aunque a un nivel casi invisible.

El análisis del sitio de integración del CAR reveló que el vector viral se había insertado predominantemente en una ubicación específica: la región no traducida 3′ de un gen llamado PBX2 (91% de las lecturas; 19,200 de 21,073). PBX2 es un gen homeobox involucrado en el desarrollo. De manera tranquilizadora, el nivel de expresión de ARN de PBX2 en la biopsia del ganglio linfático del paciente fue similar al nivel de la mediana observado en 136 muestras de linfoma de células T de pacientes que no habían recibido terapia con células CAR T.

Los investigadores también analizaron el producto farmacológico en sí para comprender si el lentivirus tenía un patrón de inserción preferencial. Evaluaron 63,564 células y detectaron 5,429 sitios de integración. El sitio de integración más abundante representó solo el 0.02% de los eventos de integración en todas las células y el 0.07% del total de lecturas, lo que indica que el producto farmacológico no tenía ningún sitio de integración preferencial que sugiriera que el proceso de fabricación en sí fuera defectuoso.

La secuenciación dirigida del ADN de la biopsia de piel inicial detectó una variante de cambio de sentido (un tipo de mutación que cambia un aminoácido) en el gen TET2: TET2 H1416R, con una frecuencia alélica variante (FAV) del 39%. Esta misma variante se encontró en muestras de biopsia de ganglios linfáticos mediante secuenciación del exoma completo (FAV 43%) sin un número anormal de copias génicas. Dada una pureza tumoral estimada del 90%, este hallazgo es consistente con que la variante TET2 H1416R sea heterocigota y clonalmente dominante en el tumor, lo que significa que estaba presente en la mayoría de las células cancerosas. De manera crítica, esta variante no se detectó en el ADN del aspirado de médula ósea del momento del ingreso al ensayo (umbral de sensibilidad 0.5%). Sin embargo, utilizando una técnica ultrasensible llamada secuenciación dúplex TwinStrand, la variante se encontró en muestras de leucaféresis recolectadas para el trasplante autólogo de células madre 2 años antes de que el paciente estuviera expuesto a la terapia con células CAR T (FAV 0.01%). La misma variante también se detectó en células T no transducidas (FAV 0.01%) del paciente antes de la fabricación de cilta-cel. Este hallazgo crucial demuestra que el clon de células T mutado en TET2 existía años antes de la terapia con células CAR T. La variante mostró un aumento en la FAV desde el día 112 hasta el día 162, lo que se correspondió con la expansión del clon maligno durante el mismo período.

La secuenciación del genoma completo de la biopsia del ganglio linfático reveló un genoma tumoral predominantemente diploide (lo que significa que las células tenían un número aproximadamente normal de cromosomas) con una carga mutacional tumoral estimada de 1.26 mutaciones por millón de bases y sin una firma mutacional dominante. Los hallazgos adicionales incluyeron una variante germinal (heredada) heterocigota de JAK3 (V722I), una variante somática (adquirida) sin sentido de PTPRB (W2059*), una duplicación focal que involucra la región desde la región no traducida 5′ hasta el intrón 16 de NFKB2, y una segunda variante de empalme no codificante de TET2 (c.−193+1G→C; FAV 47%).

Trayectoria del tratamiento y resultado del paciente 1

El paciente recibió un régimen de quimioterapia llamado CHOEP (ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina, etopósido y prednisona) en un esquema de 21 días. Logró una respuesta metabólica completa, lo que significa que sus exploraciones PET-TC con FDG se normalizaron a una puntuación de Deauville inferior a 3 (en una escala de 1 a 5, donde las puntuaciones más altas indican una mayor actividad cancerosa). Sus células T CAR+ circulantes también disminuyeron significativamente a 42 células por milímetro cúbico.

Sin embargo, recayó poco después de que terminara el tratamiento, y esta recaída coincidió con un segundo episodio de Covid-19. Los investigadores comprobaron si la secuencia del TCR de su linfoma mostraba especificidad por Covid-19 o cualquier otro antígeno viral, pero no fue así. Los tratamientos posteriores incluyeron:

1. Gemcitabina, dexametasona, cisplatino y alemtuzumab
2. Consolidación con fludarabina-melfalán y trasplante alogénico (de donante) de células madre; sin embargo, el injerto fracasó y se realizó una infusión autóloga (propia) de células madre; la recaída ocurrió dentro de los 3 meses posteriores al trasplante alogénico
3. El inhibidor de JAK3 tofacitinib — pero se observó progresión localizada de la enfermedad dentro del primer mes de iniciar este tratamiento
4. Radioterapia local (50 Gy en 25 fracciones de agosto a septiembre de 2023) seguida de interferón alfa-2a pegilado semanal (de agosto de 2023 a marzo de 2024)
5. Fotoféresis extracorpórea semanal (un procedimiento en el que la sangre se trata con fármacos activados por luz, de noviembre de 2023 a abril de 2024)

De manera alentadora, desde junio de 2023 sus recuentos anormales de células T CAR+ han estado por debajo del límite inferior de cuantificación en la sangre, y desde enero de 2024 en la médula ósea (última evaluación en agosto de 2024). No presenta evidencia de enfermedad clínica ni radiológica y se le retiró con éxito la fotoféresis en abril de 2024.

Paciente 2: El recorrido de una mujer de 54 años

La paciente 2 era una mujer de 54 años con mieloma múltiple IgG kappa, diagnosticado en noviembre de 2019. Su mieloma también presentaba características citogenéticas de alto riesgo (una translocación t[4;14] y ganancia de 1q). Recibió terapia de primera línea con bortezomib, lenalidomida y dexametasona, seguida de melfalán en dosis altas con trasplante autólogo de células madre, y luego mantenimiento con lenalidomida durante 1 año.

Fue asignada aleatoriamente al grupo de cilta-cel en octubre de 2021. Después de la aféresis, recibió dos ciclos de terapia puente (daratumumab, pomalidomida y dexametasona), linfodepleción con fludarabina y ciclofosfamida, y luego una única infusión de cilta-cel en enero de 2022. No experimentó síndrome de liberación de citocinas ni ICANS.

Sus recuentos de células T CAR+ fueron de 29 células por milímetro cúbico en el día 21 y de 8 células por milímetro cúbico en el día 42. En el día 364 después de la infusión, había logrado una respuesta completa estricta con estado de enfermedad residual mínima negativa (umbral de sensibilidad 1.0 × 10⁻⁵), sostenida durante más de 2 años después de la infusión (último seguimiento, junio de 2024).

Infección viral y expansión de células T

En el día 84 después de la infusión, la paciente desarrolló una infección por parvovirus B19 con una carga viral alta (1,341,375 copias por mililitro). Este virus puede causar una afección llamada eritema infeccioso y puede ser grave en pacientes inmunodeprimidos. Fue tratada con inmunoglobulina intravenosa en dosis altas (IVIG). La carga viral disminuyó gradualmente y se eliminó a los 8 meses de la infusión de cilta-cel. Es importante destacar que sus recuentos de células T CAR+ aumentaron durante la infección prolongada — de 38 células por milímetro cúbico al inicio de la infección a 457 células por milímetro cúbico en el día 196 — y no regresaron a los niveles previos a la infección. Las células T expandidas eran predominantemente doble negativas CD4–CD8 y negativas para EBER. No se detectó lentivirus competente para la replicación en la sangre a los 6 y 12 meses después del tratamiento.

Aparece el linfoma

Dieciséis meses después de la infusión de cilta-cel, se desarrollaron varias masas cutáneas en la cara, el torso y las mamas. Las lesiones mostraron regresión espontánea y recurrencia en diferentes localizaciones durante los meses siguientes sin tratamiento. La PET-TC con FDG mostró enfermedad progresiva en la piel, los ganglios linfáticos, las mamas, los pulmones y los huesos (tanto por encima como por debajo del diafragma). La inmunohistoquímica y la hibridación in situ confirmaron que las células eran predominantemente CAR+.

Sus recuentos de células T CAR+ en sangre aumentaron rápidamente a partir del día 702, alcanzando un máximo de 15,883 células por milímetro cúbico en el día 728 — una expansión dramática. Estas células circulantes tenían un inmunofenotipo monotípico doble negativo CD4–CD8 y parecían pleomórficas (variables en tamaño y forma) con citoplasma basófilo de pequeño a mediano tamaño. La secuenciación de TCRβ detectó una secuencia monoclonal que representaba el 67% del total de secuencias identificadas — lo que confirma que un único clon maligno de células T se había apoderado. Esta secuencia dominante no era detectable en su producto de aféresis del autoinjerto de primera línea, lo que significa que el clon no estaba presente años antes (a diferencia de la Paciente 1).

Pistas genéticas en la Paciente 2

Se confirmó el CAR en la superficie de las células T circulantes, y el análisis del sitio de integración del CAR tanto de una biopsia de ganglio linfático como de las células T CAR+ circulantes reveló una integración predominante en el intrón 1 de una copia del gen supresor de tumores ARID1A (un gen que ayuda a regular cómo se empaqueta y se accede al ADN en las células). ARID1A se expresaba en gran medida en la muestra de biopsia tumoral — su nivel de expresión fue superior al del 91.6% de los 19,551 genes evaluados. Sin embargo, este rango fue en realidad inferior al observado en una cohorte de comparación de 104 pacientes con linfoma de células T que no habían recibido terapia con células T CAR+ (rango de la mediana, 97.4%; intervalo, 93.5 a 98.9). En otras palabras, la expresión de ARID1A en el tumor de esta paciente estaba dentro del rango normal observado en el linfoma de células T en general, aunque en el extremo inferior.

El sitio de inserción también se verificó contra bases de datos de elementos reguladores (TFBS Conserved, VISTA Enhancers y JASPAR). Solo se identificó un sitio de unión a factor de transcripción predicho — para un factor llamado RFX4 — con una puntuación de confianza moderada de 418 de 1000. Una búsqueda bibliográfica no encontró estudios que informaran que RFX4 afecte la transcripción de ARID1A o de cualquier otro gen. Por lo tanto, en la actualidad, sigue sin estar claro si la inserción en ARID1A contribuyó de manera significativa al cáncer.

La secuenciación dirigida de células T circulantes identificó una variante de TET2 (Y1902H) con una VAF del 39%, junto con una deleción que afecta al locus TET2 (relación de copias 0.719; puntuación z −27.977). Este patrón es consistente con una alteración bialélica — lo que significa que ambas copias del gen TET2 estaban afectadas — y con clonalidad (pureza tumoral estimada en 55%). Al igual que con la Paciente 1, la variante TET2 Y1902H se encontró en muestras de leucaféresis recolectadas 22 meses antes de la exposición a las células T CAR+, con una VAF del 0.4%.

Una biopsia de piel mostró linfocitos pleomórficos con características blastoides (inmaduras, de división rápida) en la dermis y la hipodermis. Las células eran linfocitos T doble negativos CD4–CD8 (CD3+, CD2+, CD5+, CD7+/− y CD99+). Eran positivas para el antígeno intracelular restringido a células T (TIA1) pero negativas para EBER, perforina, CD56, TdT, CD34 y CD1a, con un alto índice de proliferación Ki-67 del 90% — lo que indica que casi todas las células se estaban dividiendo activamente. Se encontró un infiltrado similar con el inmunofenotipo idéntico en los ganglios linfáticos inguinales, y la afección se clasificó como PTCL-NOS.

La paciente recibió quimioterapia (CHOEP) y luego se sometió a un trasplante alogénico haploidéntico de células madre (donante medio compatible) en mayo de 2024.

Hallazgos genómicos: desentrañando las causas

Cuando reunimos ambos casos, surge un panorama coherente, aunque todavía incompleto. Los investigadores proponen que probablemente varios factores actuaron en conjunto para causar estos linfomas.

Primero, ambos pacientes tenían células T con mutación en TET2 preexistentes. TET2 es un gen que normalmente ayuda a regular cómo se desarrollan y maduran las células madre de la sangre. Las mutaciones en TET2 son bien conocidas en el campo de la hematopoyesis clonal, una afección en la que las células sanguíneas portadoras de ciertas mutaciones se expanden de forma anormal pero todavía no causan cáncer. En el Paciente 1, la variante de TET2 era detectable 2 años antes de la terapia con células T con CAR en una frecuencia del 0,01 %. En el Paciente 2, era detectable 22 meses antes en una frecuencia del 0,4 %. Esto significa que la "semilla" del futuro linfoma existía mucho antes de que se fabricaran las células T con CAR.

Segundo, el gen CAR se insertó en el genoma cerca o dentro de estas células T anormales. En el Paciente 1, el vector lentiviral se integró predominantemente en la región no traducida 3′ de PBX2. En el Paciente 2, se integró en el intrón 1 de ARID1A. Ambos genes participan en procesos celulares importantes: PBX2 es un gen homeobox (implicado en el desarrollo) y ARID1A es un gen supresor de tumores que regula la cromatina y que está mutado con frecuencia en cánceres. Sin embargo, en ambos pacientes, los niveles de expresión de estos genes no fueron significativamente anormales en comparación con los controles de linfoma de células T. Esto significa que la evidencia de que la propia inserción del gen causó el cáncer ("mutagénesis insercional") es actualmente no concluyente.

Tercero, las células T malignas probablemente adquirieron cambios genéticos adicionales con el tiempo. El tumor del Paciente 1 tenía una variante TET2 H1416R que aumentó en frecuencia con el tiempo, además de variantes somáticas adicionales y una variante germinal de JAK3. El tumor del Paciente 2 tenía alteraciones bialélicas de TET2 (una variante de cambio de sentido en una copia y una deleción en la otra).

Cuarto, es posible que hayan contribuido factores externos. Ambos pacientes experimentaron infecciones virales significativas después de su terapia con células T con CAR: el Paciente 1 tuvo dos episodios de covid-19 y el Paciente 2 tuvo una infección prolongada por parvovirus B19. Se sabe que las infecciones virales estimulan la proliferación de células T, y el momento de las expansiones de células T de los pacientes pareció coincidir con estas infecciones. Curiosamente, en el Paciente 2, los recuentos de células T CAR+ aumentaron drásticamente durante la infección por parvovirus y nunca volvieron al valor inicial. Otros factores que pueden haber contribuido incluyen los tratamientos previos para el mieloma de los pacientes (ambos habían recibido mantenimiento con lenalidomida, melfalán y ciclofosfamida, fármacos asociados con un mayor riesgo de segundas neoplasias malignas primarias) y el hecho de que el mieloma múltiple en sí mismo conlleva un riesgo elevado de linfoma como segunda neoplasia maligna primaria.

Los investigadores enfatizan que la contribución de la mutagénesis insercional —la alteración directa de un gen por la propia inserción viral— al desarrollo del linfoma de células T es actualmente incierta. Ninguno de los dos genes del sitio de integración mostró una alteración clara de la expresión, y no hubo evidencia de que los propios productos farmacológicos tuvieran algún sitio de integración preferente que sugiriera un problema de fabricación.

Implicaciones clínicas: qué significa esto para los pacientes

En primer lugar, los pacientes deben comprender que estas complicaciones son extremadamente raras. La FDA tenía conocimiento de solo 22 casos notificados de neoplasias malignas de células T entre más de 27 000 dosis de terapias aprobadas con células T con CAR administradas en los EE. UU., una tasa inferior al 0,1 %. Además, no todos esos casos tenían expresión confirmada del transgén CAR en los clones malignos, y solo se disponía de datos detallados para un número reducido.

Para ponerlo en contexto, el ensayo CARTITUDE-4 mostró que cilta-cel mejoró significativamente la supervivencia libre de progresión en comparación con la atención estándar en pacientes con mieloma en recaída o refractario. Los dos pacientes descritos aquí lograron remisiones profundas y duraderas de su mieloma: una respuesta completa estricta con enfermedad residual mínima indetectable, que duró más de 2 años. La terapia con células T con CAR sigue siendo un tratamiento altamente eficaz y potencialmente salvador para muchos pacientes con cánceres de la sangre, y sus beneficios generalmente superan con creces el riesgo muy pequeño de esta rara complicación.

Sin embargo, este informe aporta información importante para la práctica clínica. Ambos pacientes tenían clones de células T con mutación en TET2 detectables antes de recibir la terapia con células T con CAR, clones que estaban presentes en el material de leucaféresis utilizado para fabricar las células T con CAR. Si bien estas variantes estaban presentes en frecuencias muy bajas (0,01 % y 0,4 %, respectivamente), su presencia plantea la cuestión de si la detección previa de estas mutaciones en los pacientes podría ayudar a identificar a quienes tienen mayor riesgo de esta rara complicación. Los investigadores señalan que las mutaciones de TET2 son frecuentes en la población que envejece (son un sello distintivo de la hematopoyesis clonal de potencial indeterminado), por lo que el cribado sistemático de todos los pacientes puede no ser práctico.

Los casos también resaltan el posible papel de las infecciones virales en la estimulación de la proliferación de células T CAR+. Ambos pacientes tuvieron infecciones virales significativas que precedieron o acompañaron la expansión de sus clones malignos de células T. Si bien esta observación es intrigante, los investigadores advierten que sus secuencias de TCR no mostraron especificidad por los virus analizados, lo que significa que las células T no estaban respondiendo directamente a los virus.

Limitaciones del estudio: lo que todavía no sabemos

Este informe describe solo dos casos, lo que limita su generalización. Varias preguntas importantes siguen sin respuesta:

• ¿Por qué algunos pacientes desarrollan esta complicación mientras que la gran mayoría no? La presencia de mutaciones de TET2 preexistentes en ambos pacientes es una observación llamativa, pero las mutaciones de TET2 son relativamente frecuentes en adultos mayores y el linfoma de células T asociado a CAR sigue siendo extremadamente raro.
• ¿La inserción del gen CAR causó realmente el cáncer? En estos dos casos, los sitios de integración (PBX2 y ARID1A) no mostraron una desregulación significativa de la expresión, por lo que la contribución de la mutagénesis insercional sigue sin estar clara. Es posible que la inserción del gen CAR no haya desempeñado ningún papel causal directo: las células malignas podrían haber sido simplemente "espectadoras" que portaban el gen CAR porque eran células T transducidas. Los autores no pudieron demostrar la causalidad.
• ¿Cuál es la incidencia real de esta complicación? Con solo 22 casos notificados de 27 000 dosis, el riesgo parece muy bajo, pero es posible que exista una subnotificación y solo una fracción de los casos disponía de muestras para análisis.
• ¿Podrían otros productos CAR o procesos de fabricación conllevar riesgos diferentes? Este informe es específico de cilta-cel, que se fabrica con transducción lentiviral. Otros productos de células T con CAR utilizan vectores y métodos de fabricación diferentes, y sus perfiles de riesgo pueden diferir.
• ¿Cuál es el desenlace a largo plazo para los pacientes que desarrollan linfoma de células T asociado a CAR? Un paciente logró una remisión duradera después de múltiples tratamientos, mientras que el otro todavía estaba en curso de tratamiento en el momento del informe. Se necesita más seguimiento.

Recomendaciones para pacientes y médicos

Con base en este informe, los pacientes que estén considerando la terapia con células T con CAR deben tener en cuenta los siguientes puntos:

1. Hable con su médico sobre los riesgos y beneficios. La terapia de células T con CAR ofrece la posibilidad de una remisión profunda y duradera en pacientes con mieloma múltiple en recaída o refractario. El riesgo de desarrollar un linfoma de células T es extremadamente pequeño, pero ahora es un riesgo conocido que debe informarse como parte del consentimiento informado.
2. Esté atento a síntomas nuevos o inusuales después del tratamiento. Los pacientes que han recibido terapia de células T con CAR deben ser monitoreados por lesiones cutáneas inusuales, ganglios linfáticos inflamados u otros síntomas preocupantes. En ambos casos, el linfoma apareció como lesiones cutáneas o ganglios linfáticos agrandados. La detección temprana puede permitir un tratamiento oportuno.
3. Comprenda que pueden ocurrir expansiones inusuales de células T después de infecciones virales. En estos dos pacientes, las infecciones por Covid-19 y parvovirus B19 se asociaron con la expansión de células T. Si desarrolla una infección significativa después de la terapia de células T con CAR, hable con su equipo de atención médica sobre el monitoreo de sus recuentos de células T.
4. Participe en el seguimiento a largo plazo. La FDA exige un monitoreo de seguridad a largo plazo para los pacientes que reciben terapias de células T con CAR. Mantenerse involucrado en estos registros ayuda a los médicos a aprender más sobre la frecuencia real de las complicaciones raras y cómo prevenirlas o tratarlas.
5. Para médicos e investigadores: Los autores sugieren que esta complicación puede ser impulsada por la transducción de clones de células T mutados preexistentes seguida de la adquisición de más cambios oncogénicos. La investigación futura debe explorar si la detección previa de mutaciones de TET2 u otros marcadores de hematopoyesis clonal podría identificar a los pacientes de mayor riesgo, y si los enfoques de fabricación alternativos podrían reducir el riesgo de transducir clones anormales.

Conclusión: Este informe representa un paso importante en la comprensión de una complicación rara de una terapia altamente efectiva. Para la gran mayoría de los pacientes, los beneficios de la terapia de células T con CAR en el tratamiento de cánceres de la sangre refractarios superan con creces el pequeño riesgo de esta complicación. Pero como con todos los tratamientos médicos, la vigilancia continua y la transparencia sobre los riesgos siguen siendo esenciales.

Preguntas frecuentes

¿Cuál es el riesgo de desarrollar un linfoma de células T después de la terapia de células T con CAR?

Es extremadamente raro. La FDA tenía conocimiento de solo 22 casos reportados de neoplasias malignas de células T entre más de 27 000 dosis de terapias de células T con CAR aprobadas administradas en los EE. UU., una tasa de menos del 0.1%. No en todos los casos se confirmó el gen CAR en las células cancerosas.

¿Cuáles fueron los primeros signos de linfoma en estos dos pacientes?

Ambos pacientes desarrollaron lesiones cutáneas: uno tenía una placa roja de rápido crecimiento en la cara, el otro tenía masas cutáneas en la cara, el torso y los senos. También aparecieron ganglios linfáticos agrandados. En ese momento, ambos estaban en remisión profunda de su mieloma.

¿Las propias células T con CAR causaron el cáncer?

El gen CAR se encontró dentro de las células cancerosas, pero la causa exacta sigue sin estar clara. Los investigadores identificaron mutaciones de TET2 preexistentes en las células T años antes del tratamiento, infecciones virales y cambios genéticos adicionales como posibles factores contribuyentes. No se confirmó la mutagénesis insercional (interrupción génica directa por el vector viral).

¿Debo hacerme pruebas de detección de mutaciones de TET2 antes de la terapia de células T con CAR?

Ambos pacientes tenían mutaciones de TET2 de bajo nivel en las células T antes de la terapia, pero las mutaciones de TET2 son comunes en poblaciones que envejecen y esta complicación es extremadamente rara. Los investigadores señalaron que la detección sistemática de todos los pacientes puede no ser práctica, aunque podría ayudar a identificar a las personas de mayor riesgo.

¿Qué debo vigilar después de la terapia de células T con CAR?

Esté atento a síntomas nuevos o inusuales como lesiones cutáneas, ganglios linfáticos inflamados u otros cambios preocupantes. En ambos casos, el linfoma apareció primero como lesiones cutáneas o ganglios linfáticos agrandados. Las infecciones virales significativas (Covid-19, parvovirus B19) también se asociaron con la expansión de células T, así que hable con su equipo de atención médica sobre el monitoreo.

¿Vale la pena la terapia de células T con CAR dado este riesgo?

Para la mayoría de los pacientes, los beneficios superan con creces el pequeño riesgo. En el ensayo CARTITUDE-4, cilta-cel mejoró significativamente la supervivencia libre de progresión en comparación con la atención estándar. Ambos pacientes lograron una respuesta completa estricta que duró más de 2 años. El riesgo de linfoma de células T es inferior al 0.1%.

¿Qué tratamientos recibieron los dos pacientes para el linfoma?

El paciente 1 recibió quimioterapia (CHOEP), un trasplante alogénico de células madre, tofacitinib, radioterapia, interferón y fotoaféresis; no presentaba evidencia de enfermedad desde junio de 2023. El paciente 2 recibió CHOEP y un trasplante haploidéntico de células madre en mayo de 2024, y aún se encontraba en tratamiento en el momento del informe.

¿Debo obtener una segunda opinión si desarrollé un linfoma de células T después de la terapia con células CAR-T para el mieloma múltiple?

El linfoma de células T después de la terapia con células CAR-T para el mieloma múltiple es extremadamente raro, con solo 22 casos notificados entre más de 27 000 dosis de tratamiento en los EE. UU. El linfoma puede manifestarse como lesiones cutáneas o ganglios linfáticos inflamados, a veces meses después de la infusión. Debido a que esta complicación es poco frecuente y su diagnóstico y tratamiento son complejos, una segunda opinión puede ayudar a confirmar la patología y revisar si el tratamiento propuesto, como la quimioterapia CHOEP o el trasplante alogénico, es apropiado para su situación específica. Diagnostic Detectives Network proporciona segundas opiniones independientes de expertos.

Información de la fuente

Original Article: "CAR+ T-Cell Lymphoma after Cilta-cel Therapy for Relapsed or Refractory Myeloma"

Authors: S.J. Harrison, C. Touzeau, N. Kint, K. Li, T. Nguyen, C. Mayeur-Rousse, M. Rahman, Y. Le Bris, J. Er, J. Eugene-Lamer, N.M. Haynes, J. Li, R.C. Abbott, C. Bodet-Milin, A. Moreau, E. Letouzé, N. Lendvai, J.M. Schecter, W. Deraedt, A. Banerjee, T. Lengil, M. Vogel, B. Foulk, H. Zhao, D. Smirnov, A. Slaughter, C. Lonardi, E. Lee, L. Marquez, A. Sankari, V. Plaks, J.O.C. Filho, N. Patel, D. Geng, T. Gastinne, H. Kelly, I.S. Tiong, M. Eveillard, P. Chevallier, S. Lade, P. Moreau, S. Grimmond, J. Oliaro, B. Tessoulin, and P. Blombery

Publication: New England Journal of Medicine, 2025, Volume 392, pages 677–685. DOI: 10.1056/NEJMoa2309728. Copyright © 2025 Massachusetts Medical Society.

Funding: The study was funded by Johnson & Johnson and Legend Biotech USA. Clinical trial registration: CARTITUDE-4, ClinicalTrials.gov number NCT04181827.

Este artículo orientado al paciente se basa en investigaciones revisadas por pares. Está destinado a fines educativos y no debe reemplazar el consejo médico profesional. Los pacientes con preguntas sobre la terapia con células CAR-T deben consultar a su equipo de atención oncológica.