Índice
- Pontos-Chave
- Por Que Esta Pesquisa é Importante
- Como o Estudo Foi Conduzido
- Quem Participou do Estudo
- O Que os Pacientes Realmente Receberam
- O Que os Pesquisadores Mediram
- Principais Achados: Contagens de Neutrófilos Após a Quimioterapia
- Principais Achados: Graus de Gravidade da Neutropenia
- Principais Achados: Resposta Tumoral, Rins, Hemoglobina e Internações
- Efeitos Colaterais do Ácido Folínico
- O Que Isso Significa para os Pacientes
- Limitações: O Que o Estudo Não Pôde Provar
- Pontos Fortes do Estudo
- Recomendações Práticas
- Perguntas Frequentes
- Informações da Fonte
Pontos-Chave
- Em um ensaio randomizado com 50 pacientes com câncer de pulmão de não pequenas células avançado, o ácido folínico oral por três dias após cada ciclo de pemetrexede protegeu a medula óssea.
- A mediana da contagem absoluta de neutrófilos após o primeiro ciclo foi de 3,79 com ácido folínico versus 1,85 no grupo de controle, uma diferença estatisticamente significativa.
- A neutropenia de baixo grau foi muito menos comum com ácido folínico; a resposta tumoral, a função renal e a hemoglobina não foram afetadas.
- O ácido folínico foi geralmente bem tolerado; o único efeito colateral relatado foi náusea em três pacientes, um dos quais interrompeu o tratamento.
- A profilaxia com ácido folínico é promissora, mas ainda não é prática padrão; ensaios maiores são necessários antes que se torne cuidado de rotina.
Por Que Esta Pesquisa É Importante
O pemetrexede continua sendo um medicamento quimioterápico central para o câncer de pulmão de não pequenas células (CPNPC), o tipo mais comum de câncer de pulmão. Ele é combinado com imunoterapia (tratamentos que ajudam o sistema imunológico a combater o câncer) para formar a base da "quimioimunoterapia", que transformou a forma como o câncer de pulmão avançado é tratado.
Mas o pemetrexede tem uma desvantagem séria. Ele suprime a medula óssea, uma condição chamada mielossupressão (produção reduzida de células sanguíneas). Este é o efeito colateral que limita a quantidade de quimioterapia que um paciente pode receber com segurança.
Mesmo com vitaminas protetoras padrão — vitamina B12 e ácido fólico — até 26% dos pacientes ainda desenvolvem neutropenia grave (grau III ou IV), o que significa que seus glóbulos brancos que combatem infecções caem para níveis perigosamente baixos. A neutropenia aumenta o risco de infecção, reduz a qualidade de vida, pode levar à hospitalização ou até à morte, e é um dos principais motivos pelos quais a quimioterapia é adiada ou interrompida.
O problema está piorando. As combinações de tratamento mais recentes são mais tóxicas. Quando o medicamento-alvo osimertinibe é combinado com quimioterapia baseada em pemetrexede (conhecido como esquema FLAURA2), 64% dos pacientes apresentaram um evento adverso de grau III ou superior, e 48% apresentaram alguma forma de toxicidade relacionada ao sangue. Esses efeitos colaterais significam que o esquema muitas vezes não é oferecido a pacientes frágeis.
A toxicidade do pemetrexede também acarreta um custo econômico substancial. Há, portanto, uma necessidade urgente de tornar o pemetrexede mais seguro.
O ácido folínico é a forma já ativada do ácido fólico. Ao contrário do ácido fólico comum, o ácido folínico pode neutralizar diretamente os efeitos tóxicos do pemetrexede. A bula do pemetrexede já recomenda ácido folínico intravenoso em altas doses para tratar neutropenia grave, e o ácido folínico oral é aprovado para prevenir a toxicidade sanguínea do metotrexato — um medicamento antifolato relacionado. Ambos os medicamentos atuam principalmente bloqueando a enzima di-hidrofolato redutase (DHFR), razão pela qual os pesquisadores acreditam que o ácido folínico também deve proteger contra a toxicidade do pemetrexede.
Até agora, porém, ninguém havia testado sistematicamente o ácido folínico como medida preventiva (profilática) de rotina com pemetrexede. É exatamente isso que este ensaio se propôs a fazer.
Como o Estudo Foi Conduzido
Este foi um estudo randomizado, aberto, de dois braços, chamado estudo FLEX. "Randomizado" significa que os pacientes foram designados aos grupos de tratamento por acaso, o que reduz o viés. "Aberto" significa que tanto os pacientes quanto os médicos sabiam qual tratamento cada paciente recebeu.
O estudo ocorreu em dois grandes hospitais universitários na Holanda: Amphia Hospital e Albert Schweitzer Hospital. O Comitê de Ética Médica (METC) Oost-Nederland em Nijmegen, Holanda, aprovou o protocolo. O ensaio seguiu os padrões de boas práticas clínicas e a Declaração de Helsinque.
O ensaio foi registrado publicamente: número ClinicalTrials.gov NCT06010277 e número do Sistema Europeu de Registro de Ensaios Clínicos (CTIS) EU-CT 2022-502345-10-00. O financiador não teve papel no desenho do estudo, coleta de dados, análise, interpretação ou redação.
Randomização
Os participantes foram designados em uma proporção de 1:1 para o grupo de ácido folínico ou para o grupo de controle. Um profissional de pesquisa qualificado realizou a randomização usando um sistema baseado na web validado e seguro (Castor EDC).
A randomização foi estratificada — ou seja, balanceada — por dois fatores: o esquema quimioterápico específico e o uso de inibidores da bomba de prótons (IBPs, uma classe comum de medicamentos redutores de ácido). Isso foi importante porque o uso de IBP está associado ao aumento da toxicidade do pemetrexede.
Planejamento Estatístico
Os pesquisadores usaram um modelo computacional farmacocinético/farmacodinâmico (PK/PD) existente do pemetrexede para executar uma simulação de Monte Carlo — um método que simula muitos desfechos possíveis. O modelo assumiu 100% de inibição do efeito tóxico sobre a medula óssea durante o tratamento com ácido folínico.
Os autores são francos ao afirmar que essa foi uma suposição idealizada, de melhor cenário, que pode superestimar o efeito no mundo real. Uma análise de poder usando um teste t de duas amostras calculou então que 50 pacientes eram necessários para atingir um poder estatístico de pelo menos 0,80 com um alfa de 0,05. Em termos simples, isso significa que o estudo tinha 80% de chance de detectar uma diferença real, se ela existisse, com um risco de 5% de um falso positivo.
Apenas os pacientes que atingiram o desfecho primário foram incluídos na análise (uma análise por protocolo). A análise usou o IBM SPSS Statistics 29. As características basais foram resumidas usando medianas e intervalos interquartis (IIQ — o intervalo que contém os 50% centrais dos valores). As contagens de neutrófilos, a função renal e a hemoglobina foram comparadas usando o teste U de Mann-Whitney, enquanto as taxas de graus de neutropenia, resposta ao tratamento e alterações de dose foram comparadas usando o teste Qui-quadrado.
Quem Participou do Estudo
Para serem elegíveis, os pacientes precisavam ter 18 anos ou mais, diagnóstico de CPCNP em estádio IV (câncer que se espalhou para além dos pulmões) e tratamento com pemetrexede na dose de 500 mg/m² combinado com quimioterapia de indução baseada em platina. Eles também precisavam de um estado funcional pela escala ECOG de 0, 1 ou 2 — uma escala padrão em que números menores significam melhor funcionamento diário.
As pessoas foram excluídas se tivessem contraindicações ou interações medicamentosas com o ácido folínico, uma reação alérgica prévia ao ácido folínico ou aos seus componentes, ou anemia causada por deficiência de vitamina B12. Todos os pacientes deram consentimento livre e esclarecido por escrito.
Os dois grupos estavam bem equilibrados no início. Detalhes basais principais:
- Tamanhos dos grupos: 24 pacientes receberam ácido folínico; 26 serviram como controles
- Participantes do sexo feminino: 11 de 24 (46%) no grupo do ácido folínico vs. 15 de 26 (58%) no grupo de controle
- Idade mediana: 71 anos (intervalo 65–73) vs. 72 anos (intervalo 67–74)
- Peso mediano: 70 kg (intervalo 65–84) vs. 68 kg (intervalo 63–77)
- Altura mediana: 171 cm vs. 167 cm
- Todos os pacientes tinham CPCNP, e todos receberam pemetrexede na dose de 500 mg/m²
- Homocisteína mediana (um aminoácido usado como marcador do estado de folato): 12,3 μmol/L vs. 14,7 μmol/L
- Contagem basal de neutrófilos mediana: 5,7 x10⁹/L vs. 6,1 x10⁹/L
- Taxa de filtração glomerular estimada mediana (TFGe, uma medida da função renal): 89 mL/min vs. 85 mL/min (ambas limitadas a 90 neste relato)
Os esquemas de quimioterapia foram distribuídos uniformemente. No grupo do ácido folínico, 13 pacientes (54%) receberam pemetrexede mais carboplatina mais pembrolizumabe; 8 (33%) receberam pemetrexede mais carboplatina; 3 (13%) receberam pemetrexede mais cisplatina. No grupo de controle, 14 (54%) receberam pemetrexede mais carboplatina mais pembrolizumabe; 9 (35%) receberam pemetrexede mais carboplatina; 1 (4%) recebeu pemetrexede mais cisplatina mais pembrolizumabe; e 2 (8%) receberam pemetrexede mais cisplatina.
O uso de inibidores da bomba de prótons foi idêntico entre os grupos: 12 de 24 (50%) no grupo do ácido folínico e 13 de 26 (50%) no grupo de controle.
É importante notar que 5 pacientes no grupo do ácido folínico apresentavam níveis elevados de homocisteína acima de 16 μmol/L no início do estudo, em comparação com 8 no grupo de controle. Isso indicava um estado diminuído de folato — um fator de risco conhecido para a toxicidade do pemetrexede. De forma tranquilizadora, a diferença não foi estatisticamente significativa, o que significa que os resultados não foram distorcidos por um grupo ter começado com maior risco.
O que os pacientes realmente receberam
O grupo do ácido folínico recebeu o tratamento padrão mais ácido folínico oral (nome comercial Rescuvolin). A dose foi de 45 mg tomados quatro vezes ao dia, começando 24 horas após a infusão de pemetrexede. O ácido folínico continuou por 3 dias após cada ciclo de quimioterapia. O grupo de controle recebeu o tratamento padrão sem ácido folínico.
Todos em ambos os grupos receberam profilaxia de toxicidade padrão com ácido fólico, 0,5 mg uma vez ao dia. O período do estudo abrangeu quatro ciclos de quimioterapia.
Os pesquisadores explicam o raciocínio por trás dessas escolhas específicas:
- Por que 45 mg quatro vezes ao dia: Esta dose espelha doses comparáveis de ácido folínico usadas para reduzir os efeitos tóxicos do metotrexato, que é um inibidor da di-hidrofolato redutase ainda mais potente do que o pemetrexede.
- Por que um atraso de 24 horas: Aguardar 24 horas após o pemetrexede permitiu que o fármaco fosse convertido de forma eficiente dentro das células cancerígenas (um processo chamado poliglutamação), preservando o efeito anticâncer da quimioterapia.
- Por que 3 dias: Uma análise farmacocinética/farmacodinâmica mostrou que pacientes com depuração de creatinina (uma medida de filtração renal) de 45 mL/min — a função renal mais baixa aceitável de acordo com a bula do pemetrexede — são mais vulneráveis à toxicidade e podem reter níveis tóxicos de pemetrexede no sangue por até 84 horas após a infusão. O curso de 3 dias de ácido folínico cobre este cenário de pior caso.
Amostras de sangue para medir a contagem absoluta de neutrófilos (ANC), hemoglobina e função renal foram coletadas antes de cada ciclo. Amostras adicionais foram coletadas entre os dias 8 e 10 após o primeiro e o segundo ciclos, que é quando as contagens sanguíneas normalmente atingem seu ponto mais baixo (o "nadir"). Tomografias computadorizadas de resposta foram realizadas após o segundo e o quarto ciclos como parte do tratamento padrão.
O que os pesquisadores mediram
O desfecho primário foi a diferença na ANC entre os dois grupos 8 a 10 dias após o primeiro ciclo de quimioterapia. A ANC é um desfecho substituto — um marcador laboratorial indireto que substitui um desfecho clínico. Sua relevância baseia-se em uma relação quantitativa bem estabelecida entre a profundidade e a duração da neutropenia e o risco de infecção.
Os desfechos secundários incluíram:
- ANC 8 a 10 dias após o segundo ciclo de quimioterapia
- O grau de neutropenia de acordo com os Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos v5.0 (CTCAE), após o primeiro e o segundo ciclos
Os desfechos exploratórios incluíram resposta ao tratamento após o segundo e o quarto ciclos (categorizada como resposta, resposta parcial ou progressão, avaliada localmente usando os critérios RECIST 1.1), função renal e hemoglobina antes de cada ciclo, eventos adversos relatados do ácido folínico, internações hospitalares, reduções ou adiamentos de doses e descontinuação da quimioterapia. Todos os desfechos de ambos os locais do estudo foram avaliados centralmente e analisados no mesmo laboratório.
Principais achados: contagens de neutrófilos após a quimioterapia
No total, 64 pacientes foram incluídos entre 7 de fevereiro de 2023 e 28 de junho de 2024. Quatorze não atingiram o desfecho primário e desistiram, deixando 50 pacientes na análise: 24 no grupo do ácido folínico e 26 no grupo de controle.
O desfecho primário foi atingido de forma decisiva. A ANC no nadir após o primeiro ciclo de quimioterapia foi significativamente maior (p<0,01) no grupo do ácido folínico:
- Grupo do ácido folínico: mediana da ANC 3,79 (IIQ 2,22–4,93)
- Grupo de controle: mediana da ANC 1,85 (IIQ 1,43–3,78)
Um valor de p abaixo de 0,01 significa que há menos de 1% de probabilidade de que uma diferença tão grande tenha ocorrido apenas por acaso. Em termos práticos, as contagens de glóbulos brancos do grupo do ácido folínico permaneceram aproximadamente duas vezes mais altas.
Após o primeiro ciclo, 8 pacientes interromperam o tratamento — 4 em cada grupo. Isso deixou os dados de CAN para o segundo ciclo disponíveis para 20 pacientes no grupo do ácido folínico e 22 no grupo de controle.
O benefício se manteve após o segundo ciclo. A CAN permaneceu significativamente mais alta (p=0,02) com ácido folínico:
- Grupo do ácido folínico: CAN mediana 2,60 (IIQ 2,03–4,41)
- Grupo de controle: CAN mediana 1,76 (IIQ 0,87–2,73)
Principais Achados: Graus de Gravidade da Neutropenia
Os clínicos classificam a neutropenia pelo quão baixa a CAN cai. O Grau I é definido como uma CAN entre 1,5 e 2,0 x10⁹/L; o grau II é de 1,0 a 1,5; o grau III é de 0,5 a 1,0; e o grau IV é abaixo de 0,5 x10⁹/L. Como referência, o limiar geralmente aceito para "ausência de neutropenia" é acima de 2,0 x10⁹/L.
Após o primeiro ciclo, a neutropenia de baixo grau foi substancialmente menos comum com ácido folínico:
- Grau I: 4% com ácido folínico vs. 27% nos controles (p=0,04 — estatisticamente significativo)
- Grau II: 0% vs. 15% (p=0,05 — no limiar da significância)
- Grau III: 4% vs. 8% (p=0,61 — não significativo)
- Grau IV: 0% vs. 4% (p=0,34 — não significativo)
Após o segundo ciclo, o padrão foi menos claro:
- Grau I: 11% vs. 19% (p=0,49)
- Grau II: 11% vs. 14% (p=0,74)
- Grau III: 5% vs. 29% (p=0,08 — uma tendência, não estatisticamente significativa)
- Grau IV: 0% vs. 0% (nenhum caso em nenhum dos grupos)
Vale destacar esse resultado de grau III, mesmo que não tenha alcançado significância estatística. A neutropenia de grau III ocorreu em 5% dos pacientes com ácido folínico, em comparação com 29% dos controles — quase uma diferença de seis vezes na mesma direção protetora observada com os graus mais baixos. O estudo foi dimensionado apenas para o desfecho primário, portanto, não teve força estatística para confirmar esse achado específico.
Principais Achados: Resposta Tumoral, Rins, Hemoglobina e Internações Hospitalares
Uma questão crucial era se o ácido folínico poderia proteger a medula óssea ao custo de proteger também o tumor. As evidências sugerem que não.
Não apareceu diferença significativa na resposta do câncer nas tomografias computadorizadas entre os grupos após o segundo ciclo (p=0,84) ou o quarto ciclo (p=0,52). Os autores observam que o estudo não foi dimensionado para esse desfecho, portanto, conclusões firmes não podem ser tiradas — mas não houve sinal de dano.
Outros resultados foram igualmente neutros:
- Queda da hemoglobina do primeiro ao quarto ciclo: mediana de 1,8 (IIQ 1,4–2,6) com ácido folínico vs. 2,0 (IIQ 1,2–2,5) no grupo de controle (p=0,32)
- Queda da função renal do primeiro ao quarto ciclo: nenhuma diferença significativa (p=0,57)
- Internações hospitalares: 23 no grupo do ácido folínico vs. 18 no grupo de controle (p=0,18) — nenhuma diferença significativa
- Adiamentos de doses: nenhuma diferença significativa (p=0,65)
- Descontinuação do tratamento: nenhuma diferença significativa (p=0,42)
Os autores observam que o estudo teve poder estatístico insuficiente para detectar diferenças nesses desfechos secundários exploratórios. Em outras palavras, os números eram pequenos demais para demonstrar de forma confiável um efeito, mesmo que ele existisse.
Efeitos Colaterais do Ácido Folínico
O ácido folínico foi, em geral, bem tolerado. Os únicos efeitos colaterais relatados foram náuseas: dois pacientes apresentaram náusea de grau I (leve) e um paciente apresentou náusea de grau II (moderada), o que levou esse paciente a interromper o uso do ácido folínico. Nenhum outro efeito adverso relacionado ao ácido folínico foi relatado.
O Que Isso Significa para os Pacientes
O achado central do estudo é simples: o ácido folínico oral, tomado em casa após cada infusão de pemetrexede, manteve as contagens de glóbulos brancos significativamente mais altas e reduziu a neutropenia de baixo grau. Isso é importante porque a neutropenia está diretamente ligada ao risco de infecção, a hospitalizações e à interrupção do tratamento do câncer.
Como o pemetrexede é a base tanto das combinações de imunoterapia quanto da terapia direcionada ao EGFR (como o osimertinibe), qualquer coisa que melhore sua tolerabilidade pode ampliar o acesso a um tratamento eficaz — inclusive para pacientes mais velhos ou mais frágeis.
O ácido folínico pode complementar, em vez de competir com, as estratégias existentes. O fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF), por exemplo, é um tipo diferente de proteção, administrado por injeção. Os dois atuam em pontos diferentes do mesmo problema:
- O ácido folínico atua a montante, diretamente no mecanismo antifolato. É tomado por via oral em casa, é barato e bem tolerado.
- O G-CSF atua a jusante, estimulando a produção de glóbulos brancos. É usado em pacientes com alto risco de neutropenia febril ou de grau III–IV, mas requer injeções subcutâneas, pode causar dor óssea e é consideravelmente mais caro.
Os autores descrevem essas abordagens como complementares, visando partes diferentes do mesmo problema clínico.
Limitações: O Que o Estudo Não Pôde Provar
Os pesquisadores foram transparentes sobre o que este ensaio estabelece e o que não estabelece.
- Acompanhamento curto: O estudo abrangeu apenas 4 ciclos de quimioterapia, aproximadamente 3 meses. Isso limita quaisquer conclusões sobre se a proteção do ácido folínico é duradoura ou sobre a toxicidade cumulativa da medula óssea durante um tratamento de manutenção mais longo com pemetrexede.
- Curto demais para efeitos renais e na hemoglobina: O período de acompanhamento foi provavelmente breve demais para detectar diferenças significativas na depuração de creatinina ou na hemoglobina, especialmente porque se sabe que o pemetrexede causa toxicidade renal e anemia após exposição mais prolongada.
- Desenho aberto: O desfecho primário foi um valor laboratorial objetivo (contagem absoluta de neutrófilos) não afetado pelas expectativas do observador. No entanto, a classificação e a atribuição de eventos adversos clínicos não foram cegadas, nem a avaliação das respostas na tomografia computadorizada.
- Desfechos secundários com poder estatístico insuficiente: Hospitalização, adiamento de doses e interrupção do tratamento foram explorados, mas o estudo não teve força estatística para demonstrar diferenças.
- Premissa de modelagem idealizada: O cálculo do tamanho amostral assumiu 100% de inibição da toxicidade do pemetrexede na medula óssea. Essa premissa veio de modelagem farmacocinética/farmacodinâmica e nunca foi confirmada em estudos em humanos. Uma estimativa mais conservadora teria exigido um grupo substancialmente maior para detectar de forma confiável os efeitos sobre a neutropenia grave.
- Uso de AINEs não monitorado: Os anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) estão associados ao aumento da toxicidade do pemetrexede e foram contraindicados para todos os participantes. Os pacientes foram informados sobre isso e lembrados por seus médicos durante todo o tratamento. No entanto, a ausência de diários de medicação formais significa que os pesquisadores não puderam quantificar a exposição aos AINEs como um potencial fator de confusão. Eles recomendam o monitoramento estruturado da adesão em estudos futuros.
Os autores também enfatizam que o nadir da contagem absoluta de neutrófilos é um marcador substituto. Traduzi-lo em desfechos do mundo real — menos infecções, menos hospitalizações, menos neutropenia febril (febre com baixa contagem de glóbulos brancos) e menos mortes — exigiria um ensaio com poder estatístico adequado, focado especificamente nesses desfechos. Este estudo de prova de conceito fornece a justificativa para esse próximo passo.
Pontos Fortes do Estudo
Várias características do desenho fortalecem a confiança nos resultados:
- Um desenho prospectivo, multicêntrico e randomizado
- Estratificação pelo uso de inibidores da bomba de prótons, que está associado ao aumento da toxicidade do pemetrexede
- Consideração cuidadosa da terapia concomitante (medicamentos simultâneos)
- Medição dos níveis de homocisteína no início do estudo — um biomarcador prognóstico para aumento do risco de toxicidade do pemetrexede. Como nenhuma diferença estatística foi encontrada entre os grupos, os resultados não são confundidos por um grupo ter iniciado com maior risco
Recomendações Práticas
Com base neste ensaio, os pacientes e suas equipes de cuidados devem compreender o seguinte:
- A profilaxia com ácido folínico é promissora, mas ainda não é prática padrão. Este foi um pequeno ensaio de prova de conceito com 50 pacientes. Ensaios maiores são necessários antes que se torne cuidado de rotina.
- Não se automedique com ácido folínico. A dose usada aqui foi específica — 45 mg quatro vezes ao dia, começando 24 horas após o pemetrexede, por 3 dias. O momento é importante, porque tomar ácido folínico cedo demais poderia, teoricamente, interferir na eficácia da quimioterapia.
- Continue tomando seu ácido fólico padrão e vitamina B12. Todos os participantes deste estudo receberam ácido fólico 0,5 mg diariamente como cuidado padrão. O ácido folínico foi adicionado além disso, não em vez disso.
- Evite AINEs durante o tratamento com pemetrexede. Estes foram contraindicados para todos os participantes do estudo porque aumentam o risco de toxicidade do pemetrexede. Pergunte à sua equipe de cuidados quais analgésicos são seguros para você.
- Informe seu médico sobre todos os medicamentos que você toma, incluindo redutores de acidez de venda livre (inibidores da bomba de prótons), pois estes podem afetar os níveis de pemetrexede.
- Relate náuseas prontamente. A náusea foi o único efeito colateral atribuído ao ácido folínico neste estudo, afetando 3 pacientes, e foi controlável na maioria dos casos.
- Faça seus hemogramas conforme o cronograma. A janela crítica de monitoramento é de 8 a 10 dias após cada infusão, quando as contagens sanguíneas normalmente atingem seu ponto mais baixo.
Se você está sendo tratado com pemetrexede e está preocupado com contagens sanguíneas baixas, pergunte à sua equipe de oncologia se um ensaio clínico de profilaxia com ácido folínico está disponível para você.
Perguntas Frequentes
O que este ensaio descobriu sobre o ácido folínico e a quimioterapia com pemetrexede?
Em um ensaio randomizado com 50 pacientes com câncer de pulmão de não pequenas células avançado, tomar ácido folínico oral por três dias após cada ciclo de pemetrexede protegeu a medula óssea. A mediana da contagem absoluta de neutrófilos após o primeiro ciclo foi de 3,79 com ácido folínico versus 1,85 no grupo de controle, uma diferença estatisticamente significativa. A neutropenia de baixo grau também foi menos comum.
Quem era elegível para participar deste ensaio?
Os pacientes elegíveis tinham 18 anos ou mais com câncer de pulmão de não pequenas células em estádio IV, tratados com pemetrexede 500 mg/m² mais quimioterapia de indução à base de platina, e um estado funcional pela escala ECOG de 0, 1 ou 2. As pessoas foram excluídas por contraindicações ou interações medicamentosas com o ácido folínico, reação alérgica prévia a ele, ou anemia por deficiência de vitamina B12.
O que exatamente os pacientes do grupo do ácido folínico receberam?
Eles receberam o tratamento padrão mais ácido folínico oral (Rescuvolin) 45 mg quatro vezes ao dia, começando 24 horas após a infusão de pemetrexede e continuando por 3 dias após cada ciclo. Todos em ambos os grupos também receberam ácido fólico padrão 0,5 mg uma vez ao dia. O estudo abrangeu quatro ciclos de quimioterapia.
O que significa uma contagem absoluta de neutrófilos (CAN) de 3,79?
A CAN mede os glóbulos brancos que combatem infecções. Neste ensaio, a mediana da CAN 8 a 10 dias após o primeiro ciclo foi de 3,79 no grupo do ácido folínico versus 1,85 no grupo de controle. O limiar geralmente aceito para ausência de neutropenia é acima de 2,0, portanto as contagens do grupo do ácido folínico permaneceram aproximadamente duas vezes mais altas.
O ácido folínico reduziu o risco de neutropenia grave?
Após o primeiro ciclo, a neutropenia de baixo grau foi muito menos comum com o ácido folínico: grau I ocorreu em 4% versus 27% do grupo de controle. Após o segundo ciclo, a neutropenia grau III ocorreu em 5% dos pacientes com ácido folínico versus 29% do grupo de controle, mas essa diferença não foi estatisticamente significativa porque o ensaio foi dimensionado apenas para o desfecho primário.
O ácido folínico poderia tornar a quimioterapia menos eficaz contra o câncer?
Neste ensaio, nenhuma diferença significativa na resposta do câncer nas tomografias computadorizadas apareceu entre os grupos após o segundo ou quarto ciclo. O estudo não foi dimensionado para este desfecho, portanto conclusões firmes não podem ser tiradas, mas não houve sinal de que o ácido folínico enfraqueceu a quimioterapia. A hemoglobina e a função renal também não foram afetadas.
Quais efeitos colaterais os pacientes experimentaram com o ácido folínico?
O ácido folínico foi geralmente bem tolerado. Os únicos efeitos colaterais relatados foram náuseas: dois pacientes tiveram náusea leve de grau I e um teve náusea moderada de grau II, o que levou esse paciente a parar de tomar o ácido folínico. Nenhum outro efeito adverso relacionado ao ácido folínico foi relatado neste ensaio com 50 pacientes.
Se eu tenho câncer de pulmão de não pequenas células avançado e estou preocupado com contagens baixas de glóbulos brancos devido à quimioterapia com pemetrexede, quando devo procurar uma segunda opinião?
Uma segunda opinião é razoável quando você tem CPNPC em estádio IV e está iniciando ou continuando o pemetrexede, especialmente se você teve neutropenia grave, adiamentos de doses ou tratamento interrompido por causa de contagens sanguíneas baixas. O ácido folínico tomado por via oral por três dias após cada ciclo de pemetrexede manteve as contagens medianas de neutrófilos mais altas (3,79 versus 1,85 após o ciclo um) e reduziu a neutropenia de baixo grau, mas ainda não é prática padrão. Uma segunda opinião pode esclarecer se um ensaio clínico de profilaxia com ácido folínico está disponível para você. A Diagnostic Detectives Network fornece segundas opiniões independentes de especialistas.
Informações da Fonte
Original article title: Prophylactic folinic acid prevents pemetrexed myelosuppression: A randomized trial toward safer treatment with chemotherapy in non-small cell lung cancer.
Authors: Contrucci R, Ter Heine R, Tonn M, Diepstraten J, van Thiel E, van Kesteren C, Heuvel MVD, van der Leest C, de Rouw N.
Affiliations: Department of Pharmacy, Pharmacology & Toxicology, Radboudumc, Research Institute for Medical Innovation, Nijmegen, The Netherlands; Department of Clinical Pharmacy, Amphia Hospital, Breda, The Netherlands; Department of Clinical Pharmacy, Dijklander Hospital, Hoorn, The Netherlands; Department of Pulmonary Diseases, Albert Schweitzer Hospital, Dordrecht, The Netherlands; Department of Clinical Pharmacy, Albert Schweitzer Ziekenhuis, Dordrecht, The Netherlands; Department of Pulmonary Diseases, Radboudumc, Nijmegen, The Netherlands; Department of Pulmonary Diseases, University Medical Center Utrecht, Utrecht, The Netherlands; and Department of Pulmonary Diseases, Amphia Hospital, Breda, The Netherlands.
Publication: Neoplasia, volume 80 (2026), article 101343. Published by Elsevier Inc. under a Creative Commons CC BY license. DOI: https://doi.org/10.1016/j.neo.2026.101343
Dates: Received November 21, 2025; revised July 23, 2026; accepted July 23, 2026.
Trial registration: ClinicalTrials.gov NCT06010277; European Clinical Trial Registration System (CTIS) EU-CT 2022-502345-10-00.
Este artigo amigável ao paciente é baseado em pesquisa revisada por pares.
