L’acide folinique pourrait protéger contre une baisse dangereuse des globules blancs causée par la chimiothérapie au pémétrexed dans le cancer du poumon avancé

Table des matières

• Points clés
• Pourquoi cette recherche est importante
• Comment l'étude a été menée
• Qui a participé à l'étude
• Ce que les patients ont réellement reçu
• Ce que les chercheurs ont mesuré
• Principaux résultats : nombres de neutrophiles après la chimiothérapie
• Principaux résultats : grades de sévérité de la neutropénie
• Principaux résultats : réponse tumorale, reins, hémoglobine et durées d'hospitalisation
• Effets indésirables de l'acide folinique
• Ce que cela signifie pour les patients
• Limites : ce que l'étude ne pouvait pas prouver
• Forces de l'étude
• Recommandations pratiques
• Questions fréquemment posées
• Informations sur la source

Points clés

• Dans un essai randomisé portant sur 50 patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules avancé, l'acide folinique oral pris pendant trois jours après chaque cycle de pemetrexed a protégé la moelle osseuse.
• Le nombre absolu médian de neutrophiles après le premier cycle était de 3,79 avec l'acide folinique contre 1,85 dans le groupe témoin, une différence statistiquement significative.
• La neutropénie de bas grade était beaucoup moins fréquente avec l'acide folinique ; la réponse tumorale, la fonction rénale et l'hémoglobine n'ont pas été affectées.
• L'acide folinique a généralement bien été toléré ; le seul effet secondaire signalé était des nausées chez trois patients, dont un a arrêté le traitement.
• La prophylaxie par acide folinique est prometteuse mais n'est pas encore une pratique standard ; des essais plus larges sont nécessaires avant qu'elle ne devienne une prise en charge courante.

Pourquoi cette recherche est importante

Le pemetrexed reste un médicament de chimiothérapie central pour le cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC), le type de cancer du poumon le plus courant. Il est associé à l'immunothérapie (des traitements qui aident le système immunitaire à combattre le cancer) pour former la base de la « chémo-immunothérapie », qui a transformé la prise en charge du cancer du poumon avancé.

Mais le pemetrexed présente un inconvénient sérieux. Il supprime la moelle osseuse, une condition appelée myélodépresse (production réduite de cellules sanguines). C'est l'effet secondaire qui limite la quantité de chimiothérapie qu'un patient peut recevoir en toute sécurité.

Même avec les vitamines protectrices standard — vitamine B12 et acide folique — jusqu'à 26 % des patients dévelopnent toujours une neutropénie sévère (grade III ou IV), ce qui signifie que leurs globules blancs, chargés de combattre les infections, chutent à un niveau dangereux. La neutropénie augmente le risque d'infection, réduit la qualité de vie, peut entraîner une hospitalisation voire le décès, et est une raison majeure des retards ou de l'arrêt de la chimiothérapie.

Le problème s'aggrave. Les nouvelles combinaisons de traitements sont plus toxiques. Lorsque le médicament ciblé osimertinib est associé à une chimiothérapie à base de pémétrexed (connue sous le nom de protocole FLAURA2), 64 % des patients ont présenté un événement indésirable de grade III ou supérieur, et 48 % ont présenté une forme de toxicité liée au sang. Ces effets secondaires signifient que le protocole n'est souvent pas proposé aux patients fragiles.

La toxicité du pemetrexed entraîne également un coût économique substantiel. Il existe donc un besoin urgent de rendre le pemetrexed plus sûr.

L'acide folinique est la forme déjà activée de l'acide folique. Contrairement à l'acide folique ordinaire, l'acide folinique peut contrer directement les effets toxiques du pemetrexed. La notice du médicament pemetrexed recommande déjà une administration intraveineuse d'acide folinique à haute dose pour traiter la neutropénie sévère, et l'acide folinique oral est approuvé pour prévenir la toxicité sanguine due au méthotrexate — un antifolate apparenté. Ces deux médicaments agissent principalement en bloquant l'enzyme dihydrofolate réductase (DHFR), c'est pourquoi les chercheurs pensent que l'acide folinique devrait également protéger contre la toxicité du pemetrexed.

Jusqu'à présent, personne n'avait systématiquement testé l'acide folinique comme mesure préventive (prophylactique) de routine avec le pemetrexed. C'est exactement ce que cet essai s'est proposé de faire.

Comment l'étude a été menée

Il s'agissait d'une étude randomisée, en ouvert, à deux bras appelée essai FLEX. « Randomisé » signifie que les patients ont été assignés aux groupes de traitement par hasard, ce qui réduit le biais. « En ouvert » signifie que les patients et les médecins savaient quel traitement chaque patient recevait.

L'étude s'est déroulée dans deux grands hôpitaux universitaires aux Pays-Bas : l'hôpital Amphia et l'hôpital Albert Schweitzer. Le Comité d'éthique médicale (METC) Oost-Nederland à Nimègue, aux Pays-Bas, a approuvé le protocole. L'essai a suivi les bonnes pratiques cliniques et la déclaration d'Helsinki.

L'essai a été enregistré publiquement : numéro ClinicalTrials.gov NCT06010277 et numéro du Système européen d'enregistrement des essais cliniques (CTIS) EU-CT 2022-502345-10-00. Le financeur n'a eu aucun rôle dans la conception de l'étude, la collecte des données, l'analyse, l'interprétation ou la rédaction.

Randomisation

Les participants ont été assignés selon un rapport de 1:1 soit au groupe acide folinique, soit au groupe témoin. Un professionnel de la recherche qualifié a effectué la randomisation à l'aide d'un système web validé et sécurisé (Castor EDC).

La randomisation était stratifiée — c'est-à-dire équilibrée — selon deux facteurs : le régime de chimiothérapie spécifique et l'utilisation d'inhibiteurs de la pompe à protons (IPP, une classe courante de médicaments réduisant l'acidité). Cela importait car l'utilisation d'IPP est liée à une augmentation de la toxicité du pemetrexed.

Planification statistique

Les chercheurs ont utilisé un modèle informatique pharmacocinétique/pharmacodynamique (PK/PD) existant du pémétrexed pour réaliser une simulation de Monte Carlo — une méthode qui simule de nombreux résultats possibles. Le modèle supposait une inhibition à 100 % de l'effet toxique sur la moelle osseuse pendant le traitement par acide folinique.

Les auteurs reconnaissent franchement qu'il s'agissait d'une hypothèse idéalisée, au cas où favorable, qui pourrait surestimer l'effet dans la réalité. Une analyse de puissance utilisant un test t à deux échantillons a ensuite calculé que 50 patients étaient nécessaires pour atteindre une puissance statistique d'au moins 0,80 avec un alpha de 0,05. En termes simples, cela signifie que l'étude avait 80 % de chances de détecter une différence réelle si elle existait, avec un risque de 5 % de faux positif.

Seuls les patients ayant atteint le critère d'évaluation principal ont été inclus dans l'analyse (approche per-protocol). L'analyse a utilisé IBM SPSS Statistics 29. Les caractéristiques de base ont été résumées à l'aide de médianes et d'étendues interquartiles (IQR — la plage contenant les 50 % des valeurs centrales). Les comptes de neutrophiles, la fonction rénale et l'hémoglobine ont été comparés à l'aide du test U de Mann-Whitney, tandis que les taux de grades de neutropénie, la réponse au traitement et les modifications de dose ont été comparés à l'aide du test du khi carré.

Qui a participé à l'étude

Pour être éligibles, les patients devaient avoir 18 ans ou plus, être diagnostiqués avec un NSCLC au stade IV (cancer qui s'est propagé au-delà des poumons), et avoir été traités avec du pémétrexed à 500 mg/m² combiné à une chimiothérapie d'induction à base de platine. Ils devaient également avoir un statut de performance ECOG de 0, 1 ou 2 — une échelle standard où des nombres plus faibles indiquent un meilleur fonctionnement quotidien.

Les personnes ont été exclues si elles avaient des contre-indications ou des interactions médicamenteuses avec l'acide folinique, une réaction allergique précédente à l'acide folinique ou à ses ingrédients, ou une anémie causée par une carence en vitamine B12. Tous les patients ont donné un consentement éclairé écrit.

Les deux groupes étaient bien équilibrés au départ. Détails clés de la ligne de base :

• Tailles des groupes : 24 patients ont reçu de l'acide folinique ; 26 ont servi de témoins
• Participants femmes : 11 sur 24 (46 %) dans le groupe acide folinique contre 15 sur 26 (58 %) dans le groupe témoin
• Âge médian : 71 ans (étendue 65–73) contre 72 ans (étendue 67–74)
• Poids médian : 70 kg (étendue 65–84) contre 68 kg (étendue 63–77)
• Taille médiane : 171 cm contre 167 cm
• Tous les patients avaient un NSCLC, et tous ont reçu du pémétrexed à 500 mg/m²
• Homocystéine médiane (un acide aminé utilisé comme marqueur de l'état des folates) : 12,3 μmol/L contre 14,7 μmol/L
• Compte de neutrophiles basal médian : 5,7 x10⁹/L contre 6,1 x10⁹/L
• Débit de filtration glomérulaire estimé (eGFR, une mesure de la fonction rénale) médian : 89 mL/min contre 85 mL/min (les deux plafonnés à 90 dans ce rapport)

Les régimes de chimiothérapie étaient répartis uniformément. Dans le groupe acide folinique, 13 patients (54 %) ont reçu du pémétrexed plus carboplatine plus pembrolizumab ; 8 (33 %) ont reçu du pémétrexed plus carboplatine ; 3 (13 %) ont reçu du pémétrexed plus cisplatine. Dans le groupe témoin, 14 (54 %) ont reçu du pémétrexed plus carboplatine plus pembrolizumab ; 9 (35 %) ont reçu du pémétrexed plus carboplatine ; 1 (4 %) a reçu du pémétrexed plus cisplatine plus pembrolizumab ; et 2 (8 %) ont reçu du pémétrexed plus cisplatine.

L'utilisation d'inhibiteurs de la pompe à protons était identique entre les groupes : 12 sur 24 (50 %) dans le groupe acide folinique et 13 sur 26 (50 %) dans le groupe témoin.

Il est important de noter que 5 patients du groupe acide folinique avaient des niveaux d'homocystéine élevés supérieurs à 16 μmol/L à la ligne de base, contre 8 dans le groupe témoin. Cela indiquait un état de folates diminué — un facteur de risque connu de toxicité au pémétrexed. Rassurant, la différence n'était pas statistiquement significative, ce qui signifie que les résultats n'étaient pas faussés par un groupe commençant avec un risque plus élevé.

Ce que les patients ont réellement reçu

Le groupe acide folinique a bénéficié des soins standards plus de l'acide folinique par voie orale (nom commercial Rescuvolin). La dose était de 45 mg prises quatre fois par jour, à commencer 24 heures après la perfusion de pemetrexed. L'acide folinique a été poursuivi pendant 3 jours après chaque cycle de chimiothérapie. Le groupe témoin a reçu les soins standards sans acide folinique.

Tous les patients des deux groupes ont bénéficié d'une prévention standard de la toxicité avec de l'acide folique, 0,5 mg une fois par jour. La période de l'étude a couvert quatre cycles de chimiothérapie.

Les chercheurs expliquent la raison de ces choix spécifiques :

1. Pourquoi 45 mg quatre fois par jour : Cette dose reflète les doses comparables d'acide folinique utilisées pour réduire les effets toxiques du méthotrexate, qui est un inhibiteur de la DHFR encore plus puissant que le pemetrexed.
2. Pourquoi un délai de 24 heures : Attendre 24 heures après l'administration de pemetrexed a permis au médicament d'être converti efficacement à l'intérieur des cellules cancéreuses (un processus appelé polyglutamisation), préservant ainsi l'effet anti-cancéreux de la chimiothérapie.
3. Pourquoi 3 jours : Une analyse PK/PD a montré que les patients ayant un clairance de la créatinine (une mesure de la filtration rénale) de 45 mL/min — le niveau fonctionnel rénal minimal acceptable selon l'étiquetage du pemetrexed — sont les plus vulnérables à la toxicité et peuvent conserver des niveaux toxiques de pemetrexed dans le sang jusqu'à 84 heures après la perfusion. Le traitement de 3 jours par acide folinique couvre ce scénario pire cas.

Des échantillons sanguins pour mesurer le nombre absolu de neutrophiles (NAN), l'hémoglobine et la fonction rénale ont été prélevés avant chaque cycle. Des prélèvements supplémentaires ont été effectués entre les jours 8 et 10 après les premier et deuxième cycles, moment où les numérations sanguines atteignent généralement leur point le plus bas (le « nadir »). Des scanners thoraciques d'évaluation de la réponse ont été réalisés après les deuxième et quatrième cycles dans le cadre des soins standards.

Ce que les chercheurs ont mesuré

L'objectif principal était la différence de NAN entre les deux groupes 8 à 10 jours après le premier cycle de chimiothérapie. Le NAN est un critère d'évaluation substitutif — un marqueur biologique indirect qui sert de substitut à un résultat clinique. Sa pertinence repose sur une relation quantitative bien établie entre la profondeur et la durée de la neutropénie et le risque d'infection.

Les objectifs secondaires comprenaient :

• Le NAN 8 à 10 jours après le deuxième cycle de chimiothérapie
• Le grade de neutropénie selon les critères communs de terminologie pour les événements indésirables v5.0 (CTCAE), après les premier et deuxième cycles

Les objectifs exploratoires comprenaient la réponse au traitement après les deuxième et quatrième cycles (catégorisée comme réponse, réponse partielle ou progression, évaluée localement selon les critères RECIST 1.1), la fonction rénale et l'hémoglobine avant chaque cycle, les événements indésirables signalés liés à l'acide folinique, les hospitalisations, les réductions de dose ou les retards, et l'arrêt de la chimiothérapie. Tous les résultats des deux sites de l'étude ont été évalués et analysés centralement dans le même laboratoire.

Principaux résultats : Les numérations de neutrophiles après la chimiothérapie

Au total, 64 patients ont été inclus entre le 7 février 2023 et le 28 juin 2024. Quatorze n'ont pas atteint l'objectif principal et se sont retirés, laissant 50 patients dans l'analyse : 24 dans le groupe acide folinique et 26 dans le groupe témoin.

L'objectif principal a été atteint de manière décisive. Le NAN au nadir après le premier cycle de chimiothérapie était significativement plus élevé (p<0,01) dans le groupe acide folinique :

• Groupe acide folinique : NAN médian 3,79 (IQR 2,22–4,93)
• Groupe témoin : NAN médian 1,85 (IQR 1,43–3,78)

Une valeur p inférieure à 0,01 signifie qu'il y a moins d'une probabilité de 1 % que cette différence importante soit survenue par hasard. En termes pratiques, les numérations de globules blancs du groupe acide folinique sont restées environ deux fois plus élevées.

Après le premier cycle, 8 patients ont arrêté le traitement — 4 dans chaque groupe. Il restait des données sur le ANC pour le deuxième cycle disponibles pour 20 patients du groupe acide folinique et 22 du groupe témoin.

Le bénéfice s'est maintenu après le deuxième cycle. Le ANC est resté significativement plus élevé (p=0,02) avec l'acide folinique :

• Groupe acide folinique : médiane du ANC 2,60 (IQR 2,03–4,41)
• Groupe témoin : médiane du ANC 1,76 (IQR 0,87–2,73)

Résultats clés : Gravités de la neutropénie

Les cliniciens classent la neutropénie selon l'abaissement du ANC. Le grade I est défini par un ANC compris entre 1,5 et 2,0 x10⁹/L ; le grade II de 1,0 à 1,5 ; le grade III de 0,5 à 1,0 ; et le grade IV inférieur à 0,5 x10⁹/L. À titre de référence, le seuil généralement accepté pour « aucune neutropénie » est supérieur à 2,0 x10⁹/L.

Après le premier cycle, la neutropénie de bas grade était nettement moins fréquente avec l'acide folinique :

• Grade I : 4% avec l'acide folinique contre 27% dans les témoins (p=0,04 — statistiquement significatif)
• Grade II : 0% contre 15% (p=0,05 — à la limite de la signification)
• Grade III : 4 % contre 8 % (p=0,61 — non significatif)
• Grade IV : 0 % contre 4 % (p=0,34 — non significatif)

Après le deuxième cycle, le tableau était moins net :

• Grade I : 11 % contre 19 % (p=0,49)
• Grade II : 11 % contre 14 % (p=0,74)
• Grade III : 5% contre 29% (p=0,08 — une tendance, non statistiquement significative)
• Grade IV : 0 % contre 0 % (aucun cas dans les deux groupes)

Ce résultat de grade III mérite d'être souligné même s'il n'a pas atteint la signification statistique. La neutropénie de grade III est survenue chez 5 % des patients sous acide folinique contre 29 % des témoins — une différence presque six fois plus grande dans le même sens protecteur observé avec les grades inférieurs. L'étude n'était dimensionnée que pour l'objectif principal, elle manquait donc de puissance statistique pour confirmer cette constatation spécifique.

Résultats clés : Réponse tumorale, reins, hémoglobine et séjours hospitaliers

Une question cruciale était de savoir si l'acide folinique pourrait protéger la moelle osseuse au prix d'une protection accrue de la tumeur. Les éléments suggèrent que non.

Aucune différence significative dans la réponse au cancer sur les scanners n'est apparue entre les groupes après le deuxième cycle (p=0,84) ou le quatrième cycle (p=0,52). Les auteurs notent que l'étude n'était pas dimensionnée pour cet objectif, il est donc impossible de tirer des conclusions fermes — mais aucun signal de danger n'a été observé.

Les autres résultats étaient également neutres :

• Chute de l'hémoglobine du premier au quatrième cycle : médiane 1,8 (IQR 1,4–2,6) avec acide folinique vs. 2,0 (IQR 1,2–2,5) dans le groupe témoin (p=0,32)
• Déclin de la fonction rénale du premier au quatrième cycle : aucune différence significative (p=0,57)
• Hospitalisations : 23 dans le groupe acide folinique vs. 18 dans le groupe témoin (p=0,18) — aucune différence significative
• Retards de traitement : aucune différence significative (p=0,65)
• Arrêt du traitement : aucune différence significative (p=0,42)

Les auteurs notent que l'étude n'avait pas une puissance statistique suffisante pour détecter des différences sur ces critères d'évaluation secondaires exploratoires. En d'autres termes, les effectifs étaient trop faibles pour montrer de manière fiable un effet, même s'il avait existé.

Effets indésirables de l'acide folinique

L'acide folinique a été globalement bien toléré. Les seuls effets indésirables rapportés étaient des nausées : deux patients ont présenté des nausées de grade I (légères) et un patient a présenté des nausées de grade II (modérées), ce qui a conduit ce patient à arrêter la prise d'acide folinique. Aucun autre effet indésirable lié à l'acide folinique n'a été rapporté.

Ce que cela signifie pour les patients

Le résultat principal de l'étude est simple : la prise orale d'acide folinique à domicile après chaque perfusion de pemetrexed a maintenu les taux de globules blancs significativement plus élevés et réduit la neutropénie de bas grade. Cela compte car la neutropénie est directement liée au risque d'infection, aux hospitalisations et aux interruptions du traitement anticancéreux.

Le pemetrexed étant la base à la fois des combinaisons immunothérapeutiques et de la thérapie ciblée EGFR (comme l'osimertinib), tout ce qui améliore sa tolérabilité pourrait élargir l'accès à un traitement efficace — y compris pour les patients âgés ou plus fragiles.

L'acide folinique peut compléter, plutôt que concurrencer, les stratégies existantes. Le facteur de croissance des granulocytes (G-CSF), par exemple, est un type différent de protection administré par injection. Les deux agissent à des étapes différentes du même problème :

• L'acide folinique agit en amont, directement sur le mécanisme antifolate. Il se prend par voie orale à domicile, est peu coûteux et bien toléré.
• Le G-CSF agit en aval, en stimulant la production de globules blancs. Il est utilisé pour les patients à haut risque de neutropénie fébrile ou de grade III–IV, mais nécessite des injections sous-cutanées, peut provoquer des douleurs osseuses et est considérablement plus coûteux.

Les auteurs décrivent ces approches comme complémentaires, ciblant différentes parties du même problème clinique.

Limitations : ce que l'étude n'a pas pu prouver

Les chercheurs ont été transparents sur ce que cet essai établit et ne permet pas d'établir.

• Suivi court : L'étude a couvert seulement 4 cycles de chimiothérapie, soit environ 3 mois. Cela limite toute conclusion quant à la durée de la protection par l'acide folinique ou sur la toxicité cumulée de la moelle osseuse lors d'un traitement d'entretien au pemetrexed plus long.
• Trop court pour les effets rénaux et hémoglobiniques : La période de suivi était probablement trop brève pour détecter des différences significatives dans la clairance de la créatinine ou l'hémoglobine, surtout sachant que le pemetrexed est connu pour causer une toxicité rénale et une anémie après une exposition plus longue.
• Conception en ouvert : Le critère d'évaluation principal était une valeur de laboratoire objective (NAN) non influencée par les attentes de l'observateur. Cependant, le grading et l'imputation des événements indésirables cliniques n'étaient pas en aveugle, ni l'évaluation des réponses aux scanners CT.
• Critères d'évaluation secondaires sous-dimensionnés : L'hospitalisation, le report de dose et l'arrêt du traitement ont été explorés, mais l'étude manquait de puissance statistique pour démontrer des différences.
• Hypothèse de modélisation idéalisée : Le calcul de la taille de l'échantillon supposait une inhibition à 100 % de la toxicité médullaire osseuse du pemetrexed. Cette hypothèse provenait d'une modélisation PK/PD et n'a jamais été confirmée dans des études humaines. Une estimation plus conservatrice aurait nécessité un groupe nettement plus important pour détecter de manière fiable les effets sur la neutropénie sévère.
• Utilisation des AINS non suivie : Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) sont liés à une augmentation de la toxicité du pemetrexed et étaient contre-indiqués pour tous les participants. Les patients en ont été informés et rappelés par leurs médecins tout au long du traitement. Cependant, l'absence de carnets de médicaments formels signifie que les chercheurs n'ont pas pu quantifier l'exposition aux AINS comme un facteur de confusion potentiel. Ils recommandent un suivi structuré de l'observance dans les futures études.

Les auteurs soulignent également que le nadir du NAN est un marqueur substitut. Le traduire en résultats concrets — moins d'infections, moins d'hospitalisations, moins de neutropénie fébrile (fièvre avec faible nombre de globules blancs) et moins de décès — nécessiterait un essai correctement dimensionné spécifiquement axé sur ces critères d'évaluation. Cette étude de principe fournit la justification pour cette prochaine étape.

Points forts de l'étude

Plusieurs caractéristiques de conception renforcent la confiance dans les résultats :

• Une conception prospective, multicentrique et randomisée
• Stratification selon l'utilisation d'inhibiteurs de la pompe à protons, qui est associée à une augmentation de la toxicité du pemetrexed
• Une considération attentive des médicaments concomitants (simultanés)
• Mesure des niveaux d'homocystéine au début — un biomarqueur pronostique pour le risque accru de toxicité du pemetrexed. Étant donné qu'aucune différence statistique n'a été trouvée entre les groupes, les résultats ne sont pas faussés par un groupe commençant avec un risque plus élevé

Recommandations pratiques

Sur la base de cet essai, les patients et leurs équipes soignantes devraient comprendre ce qui suit :

1. La prophylaxie à l'acide folinique est prometteuse mais n'est pas encore une pratique standard. Il s'agissait d'un petit essai de principe sur 50 patients. Des essais plus grands sont nécessaires avant qu'il ne devienne des soins courants.
2. Ne vous auto-prescrivez pas d'acide folinique. La dose utilisée ici était spécifique — 45 mg quatre fois par jour, en commençant 24 heures après le pemetrexed, pendant 3 jours. Le moment est important, car prendre de l'acide folinique trop tôt pourrait théoriquement interférer avec l'efficacité de la chimiothérapie.
3. Continuez à prendre votre acide folique et vitamine B12 standards. Tous les participants à cette étude ont reçu 0,5 mg d'acide folique par jour comme soins standard. L'acide folinique a été ajouté par-dessus, et non à la place de celui-ci.
4. Évitez les AINS pendant le traitement au pemetrexed. Ils étaient contre-indiqués pour tous les participants à l'étude car ils augmentent le risque de toxicité du pemetrexed. Demandez à votre équipe soignante quels antalgiques sont sûrs pour vous.
5. Dites à votre médecin tous les médicaments que vous prenez, y compris les antiacides en vente libre (inhibiteurs de la pompe à protons), car ceux-ci peuvent affecter les niveaux de pemetrexed.
6. Rapportez les nausées rapidement. Les nausées ont été le seul effet secondaire attribué à l'acide folinique dans cette étude, touchant 3 patients, et elles étaient gérables dans la plupart des cas.
7. Faites vérifier vos numérations sanguines selon le calendrier. La fenêtre de surveillance critique est de 8 à 10 jours après chaque perfusion, lorsque les numérations sanguines atteignent généralement leur point le plus bas.

Si vous êtes traité par pemetrexed et que vous vous inquiétez de la baisse de vos taux sanguins, demandez à votre équipe d'oncologie si un essai clinique sur la prophylaxie par acide folinique est disponible pour vous.

Questions fréquemment posées

Quelles conclusions ce trial a-t-il tirées concernant l'acide folinique et la chimiothérapie au pemetrexed ?

Dans un essai randomisé portant sur 50 patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules avancé, la prise d'acide folinique par voie orale pendant trois jours après chaque cycle de pemetrexed a protégé la moelle osseuse. Le neutrophile absolu médian après le premier cycle était de 3,79 avec l'acide folinique contre 1,85 dans le groupe témoin, une différence statistiquement significative. La neutropénie de bas grade était également moins fréquente.

Qui était éligible pour participer à cet essai ?

Les patients éligibles étaient âgés de 18 ans ou plus, atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules au stade IV, traités par pemetrexed 500 mg/m² associé à une chimiothérapie d'induction à base de platine, et présentant un statut fonctionnel ECOG de 0, 1 ou 2. Les personnes ont été exclues en cas de contre-indications ou d'interactions médicamenteuses avec l'acide folinique, d'antécédent de réaction allergique à celui-ci, ou d'anémie due à une carence en vitamine B12.

Qu'ont reçu exactement les patients du groupe acide folinique ?

Ils ont reçu les soins standards plus de l'acide folinique par voie orale (Rescuvolin) 45 mg quatre fois par jour, en commençant 24 heures après la perfusion de pemetrexed et en continuant pendant 3 jours après chaque cycle. Tous les patients des deux groupes ont également reçu de l'acide folique standard à raison de 0,5 mg une fois par jour. L'étude a porté sur quatre cycles de chimiothérapie.

Que signifie un neutrophile absolu (ANC) de 3,79 ?

L'ANC mesure les globules blancs qui combattent les infections. Dans cet essai, l'ANC médian entre 8 et 10 jours après le premier cycle était de 3,79 dans le groupe acide folinique contre 1,85 dans le groupe témoin. Le seuil généralement accepté pour l'absence de neutropénie est supérieur à 2,0 ; les taux du groupe acide folinique sont donc restés environ deux fois plus élevés.

L'acide folinique a-t-il réduit le risque de neutropénie sévère ?

Après le premier cycle, la neutropénie de bas grade était beaucoup moins fréquente avec l'acide folinique : le grade I est survenu chez 4 % des patients contre 27 % dans le groupe témoin. Après le deuxième cycle, la neutropénie de grade III est survenue chez 5 % des patients du groupe acide folinique contre 29 % dans le groupe témoin, mais cette différence n'était pas statistiquement significative car l'essai était dimensionné uniquement pour l'objectif principal.

L'acide folinique pourrait-il rendre la chimiothérapie moins efficace contre le cancer ?

Dans cet essai, aucune différence significative de réponse tumorale aux scanners n'est apparue entre les groupes après le deuxième ou le quatrième cycle. L'étude n'était pas dimensionnée pour cet objectif, il est donc impossible d'en tirer des conclusions fermes, mais aucun signal n'a indiqué que l'acide folinique affaiblissait la chimiothérapie. L'hémoglobine et la fonction rénale ont également été inchangées.

Quels effets secondaires les patients ont-ils présentés avec l'acide folinique ?

L'acide folinique a généralement bien été toléré. Les seuls effets secondaires rapportés étaient des nausées : deux patients ont présenté des nausées légères de grade I et un patient des nausées modérées de grade II, ce qui a conduit ce dernier à arrêter la prise d'acide folinique. Aucun autre effet indésirable lié à l'acide folinique n'a été rapporté dans cet essai portant sur 50 patients.

Si je suis atteint d'un cancer du poumon non à petites cellules avancé et que je m'inquiète de la baisse de mes globules blancs due à la chimiothérapie au pemetrexed, quand devrais-je chercher un deuxième avis médical ?

Un deuxième avis médical est justifié lorsque vous êtes atteint d'un cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) au stade IV et que vous commencez ou poursuivez le traitement par pemetrexed, surtout si vous avez présenté une neutropénie sévère, des retards de dose, ou un arrêt du traitement en raison de la baisse des taux sanguins. La prise d'acide folinique par voie orale pendant trois jours après chaque cycle de pemetrexed a maintenu des taux médians de neutrophiles plus élevés (3,79 contre 1,85 après le premier cycle) et réduit la neutropénie de bas grade, mais elle n'est pas encore une pratique standard. Un deuxième avis peut clarifier si un essai clinique sur la prophylaxie par acide folinique est disponible pour vous. Diagnostic Detectives Network fournit des deuxièmes avis médicaux indépendants d'experts.

Informations sur la source

Original article title: Prophylactic folinic acid prevents pemetrexed myelosuppression: A randomized trial toward safer treatment with chemotherapy in non-small cell lung cancer.

Authors: Contrucci R, Ter Heine R, Tonn M, Diepstraten J, van Thiel E, van Kesteren C, Heuvel MVD, van der Leest C, de Rouw N.

Affiliations: Department of Pharmacy, Pharmacology & Toxicology, Radboudumc, Research Institute for Medical Innovation, Nijmegen, The Netherlands; Department of Clinical Pharmacy, Amphia Hospital, Breda, The Netherlands; Department of Clinical Pharmacy, Dijklander Hospital, Hoorn, The Netherlands; Department of Pulmonary Diseases, Albert Schweitzer Hospital, Dordrecht, The Netherlands; Department of Clinical Pharmacy, Albert Schweitzer Ziekenhuis, Dordrecht, The Netherlands; Department of Pulmonary Diseases, Radboudumc, Nijmegen, The Netherlands; Department of Pulmonary Diseases, University Medical Center Utrecht, Utrecht, The Netherlands; and Department of Pulmonary Diseases, Amphia Hospital, Breda, The Netherlands.

Publication: Neoplasia, volume 80 (2026), article 101343. Published by Elsevier Inc. under a Creative Commons CC BY license. DOI: https://doi.org/10.1016/j.neo.2026.101343

Dates: Received November 21, 2025; revised July 23, 2026; accepted July 23, 2026.

Trial registration: ClinicalTrials.gov NCT06010277; European Clinical Trial Registration System (CTIS) EU-CT 2022-502345-10-00.

Cet article à destination des patients est basé sur des recherches évaluées par les pairs.