Tabla de contenidos
- Puntos clave
- Por qué es importante esta investigación
- Cómo se realizó el estudio
- Quiénes participaron en el estudio
- Qué recibieron realmente los pacientes
- Qué midieron los investigadores
- Hallazgos clave: recuentos de neutrófilos después de la quimioterapia
- Hallazgos clave: grados de gravedad de la neutropenia
- Hallazgos clave: respuesta tumoral, riñones, hemoglobina y estancias hospitalarias
- Efectos secundarios del ácido folínico
- Qué significa esto para los pacientes
- Limitaciones: lo que el estudio no pudo demostrar
- Fortalezas del estudio
- Recomendaciones prácticas
- Preguntas frecuentes
- Información de la fuente
Puntos clave
- En un ensayo aleatorizado de 50 pacientes con cáncer de pulmón no microcítico avanzado, el ácido folínico oral durante tres días después de cada ciclo de pemetrexed protegió la médula ósea.
- La mediana del recuento absoluto de neutrófilos después del primer ciclo fue de 3.79 con ácido folínico frente a 1.85 en los controles, una diferencia estadísticamente significativa.
- La neutropenia de bajo grado fue mucho menos frecuente con ácido folínico; la respuesta tumoral, la función renal y la hemoglobina no se vieron afectadas.
- El ácido folínico fue en general bien tolerado; el único efecto secundario notificado fueron náuseas en tres pacientes, uno de los cuales interrumpió el tratamiento.
- La profilaxis con ácido folínico es prometedora, pero aún no es una práctica estándar; se necesitan ensayos más amplios antes de que se convierta en atención habitual.
Por qué es importante esta investigación
El pemetrexed sigue siendo un fármaco de quimioterapia central para el cáncer de pulmón no microcítico (CPNM), el tipo más frecuente de cáncer de pulmón. Se combina con inmunoterapia (tratamientos que ayudan al sistema inmunitario a combatir el cáncer) para formar la base de la «quimioinmunoterapia», que ha transformado el tratamiento del cáncer de pulmón avanzado.
Pero el pemetrexed tiene una desventaja grave. Suprime la médula ósea, una afección llamada mielosupresión (producción reducida de células sanguíneas). Este es el efecto secundario que limita la cantidad de quimioterapia que un paciente puede recibir de forma segura.
Incluso con las vitaminas protectoras estándar —vitamina B12 y ácido fólico— hasta el 26% de los pacientes sigue desarrollando neutropenia grave (grado III o IV), lo que significa que sus glóbulos blancos, que combaten las infecciones, descienden a niveles peligrosamente bajos. La neutropenia aumenta el riesgo de infección, reduce la calidad de vida, puede llevar a la hospitalización o incluso a la muerte, y es una de las principales razones por las que la quimioterapia se retrasa o se interrumpe.
El problema está empeorando. Las combinaciones de tratamiento más nuevas son más tóxicas. Cuando el fármaco dirigido osimertinib se combina con quimioterapia basada en pemetrexed (conocido como el esquema FLAURA2), el 64% de los pacientes experimentó un evento adverso de grado III o superior, y el 48% experimentó alguna forma de toxicidad relacionada con la sangre. Estos efectos secundarios hacen que el esquema a menudo no se ofrezca a pacientes frágiles.
La toxicidad del pemetrexed también conlleva un coste económico considerable. Por lo tanto, existe una necesidad urgente de hacer que el pemetrexed sea más seguro.
El ácido folínico es la forma ya activada del ácido fólico. A diferencia del ácido fólico ordinario, el ácido folínico puede contrarrestar directamente los efectos tóxicos del pemetrexed. La ficha técnica del pemetrexed ya recomienda ácido folínico intravenoso en dosis altas para tratar la neutropenia grave, y el ácido folínico oral está aprobado para prevenir la toxicidad sanguínea del metotrexato, un fármaco antifolato relacionado. Ambos fármacos actúan principalmente bloqueando la enzima dihidrofolato reductasa (DHFR), razón por la cual los investigadores creen que el ácido folínico también debería proteger contra la toxicidad del pemetrexed.
Sin embargo, hasta ahora nadie había probado sistemáticamente el ácido folínico como medida preventiva (profiláctica) de rutina con pemetrexed. Eso es exactamente lo que este ensayo se propuso hacer.
Cómo se realizó el estudio
Este fue un estudio aleatorizado, abierto y de dos brazos llamado ensayo FLEX. «Aleatorizado» significa que los pacientes fueron asignados a los grupos de tratamiento al azar, lo que reduce el sesgo. «Abierto» significa que tanto los pacientes como los médicos sabían qué tratamiento recibía cada paciente.
El estudio se llevó a cabo en dos grandes hospitales universitarios de los Países Bajos: el Amphia Hospital y el Albert Schweitzer Hospital. El Comité de Ética Médica (METC) Oost-Nederland en Nimega, Países Bajos, aprobó el protocolo. El ensayo siguió las normas de buena práctica clínica y la Declaración de Helsinki.
El ensayo se registró públicamente: número de ClinicalTrials.gov NCT06010277 y número del Sistema Europeo de Registro de Ensayos Clínicos (CTIS) EU-CT 2022-502345-10-00. El financiador no tuvo ningún papel en el diseño del estudio, la recopilación de datos, el análisis, la interpretación ni la redacción.
Aleatorización
Los participantes fueron asignados en una proporción de 1:1 al grupo de ácido folínico o al grupo de control. Un profesional de investigación cualificado realizó la aleatorización mediante un sistema validado y seguro basado en la web (Castor EDC).
La aleatorización fue estratificada —es decir, equilibrada— por dos factores: el esquema de quimioterapia específico y el uso de inhibidores de la bomba de protones (IBP, una clase común de medicamentos que reducen el ácido). Esto era importante porque el uso de IBP se asocia con una mayor toxicidad del pemetrexed.
Planificación estadística
Los investigadores utilizaron un modelo informático farmacocinético/farmacodinámico (FC/FD) existente de pemetrexed para realizar una simulación de Montecarlo, un método que simula muchos resultados posibles. El modelo asumió una inhibición del 100% del efecto tóxico sobre la médula ósea durante el tratamiento con ácido folínico.
Los autores son francos al señalar que se trató de una suposición idealizada, en el mejor de los casos, que puede sobrestimar el efecto en el mundo real. Un análisis de potencia mediante una prueba t de dos muestras calculó entonces que se necesitaban 50 pacientes para alcanzar una potencia estadística de al menos 0.80 con un alfa de 0.05. En términos sencillos, esto significa que el estudio tenía un 80% de probabilidades de detectar una diferencia real si esta existía, con un 5% de riesgo de un falso positivo.
Solo se incluyó en el análisis a los pacientes que alcanzaron la variable principal de valoración (análisis por protocolo). El análisis se realizó con IBM SPSS Statistics 29. Las características basales se resumieron mediante medianas y rangos intercuartílicos (RIC, el rango que contiene el 50% central de los valores). Los recuentos de neutrófilos, la función renal y la hemoglobina se compararon mediante la prueba U de Mann-Whitney, mientras que las tasas de grados de neutropenia, la respuesta al tratamiento y los cambios de dosis se compararon mediante la prueba de chi-cuadrado.
Quiénes participaron en el estudio
Para ser elegibles, los pacientes debían tener 18 años o más, un diagnóstico de CPCNP en estadio IV (cáncer que se ha diseminado más allá de los pulmones) y haber recibido tratamiento con pemetrexed a 500 mg/m² combinado con quimioterapia de inducción basada en platino. También necesitaban un estado funcional según la escala ECOG de 0, 1 o 2, una escala estándar en la que los números más bajos indican un mejor funcionamiento diario.
Se excluyó a las personas si tenían contraindicaciones o interacciones farmacológicas con el ácido folínico, una reacción alérgica previa al ácido folínico o a sus componentes, o anemia causada por deficiencia de vitamina B12. Todos los pacientes otorgaron su consentimiento informado por escrito.
Los dos grupos estaban bien equilibrados al inicio. Datos basales clave:
- Tamaño de los grupos: 24 pacientes recibieron ácido folínico; 26 sirvieron como grupo de control
- Participantes mujeres: 11 de 24 (46%) en el grupo de ácido folínico frente a 15 de 26 (58%) en el grupo de control
- Mediana de edad: 71 años (rango 65–73) frente a 72 años (rango 67–74)
- Mediana de peso: 70 kg (rango 65–84) frente a 68 kg (rango 63–77)
- Mediana de estatura: 171 cm frente a 167 cm
- Todos los pacientes tenían CPCNP y todos recibieron pemetrexed a 500 mg/m²
- Mediana de homocisteína (un aminoácido utilizado como marcador del estado de folato): 12.3 μmol/L frente a 14.7 μmol/L
- Mediana del recuento basal de neutrófilos: 5.7 x10⁹/L frente a 6.1 x10⁹/L
- Mediana de la tasa de filtración glomerular estimada (TFGe, una medida de la función renal): 89 mL/min frente a 85 mL/min (ambas limitadas a 90 en este informe)
Los regímenes de quimioterapia se distribuyeron de manera uniforme. En el grupo de ácido folínico, 13 pacientes (54%) recibieron pemetrexed más carboplatino más pembrolizumab; 8 (33%) recibieron pemetrexed más carboplatino; 3 (13%) recibieron pemetrexed más cisplatino. En el grupo de control, 14 (54%) recibieron pemetrexed más carboplatino más pembrolizumab; 9 (35%) recibieron pemetrexed más carboplatino; 1 (4%) recibió pemetrexed más cisplatino más pembrolizumab; y 2 (8%) recibieron pemetrexed más cisplatino.
El uso de inhibidores de la bomba de protones fue idéntico entre los grupos: 12 de 24 (50%) en el grupo de ácido folínico y 13 de 26 (50%) en el grupo de control.
Es importante señalar que 5 pacientes del grupo de ácido folínico tenían niveles elevados de homocisteína por encima de 16 μmol/L al inicio, en comparación con 8 en el grupo de control. Esto indicaba un estado de folato disminuido, un factor de riesgo conocido de toxicidad por pemetrexed. De manera tranquilizadora, la diferencia no fue estadísticamente significativa, lo que significa que los resultados no estaban sesgados por el hecho de que un grupo comenzara con un riesgo más alto.
Qué recibieron realmente los pacientes
El grupo de ácido folínico recibió la atención estándar más ácido folínico oral (nombre comercial Rescuvolin). La dosis fue de 45 mg tomados cuatro veces al día, comenzando 24 horas después de la infusión de pemetrexed. El ácido folínico continuó durante 3 días después de cada ciclo de quimioterapia. El grupo de control recibió la atención estándar sin ácido folínico.
Todos los participantes de ambos grupos recibieron la prevención estándar de toxicidad con ácido fólico, 0,5 mg una vez al día. El período de estudio abarcó cuatro ciclos de quimioterapia.
Los investigadores explican el razonamiento detrás de estas elecciones específicas:
- Por qué 45 mg cuatro veces al día: Esta dosis refleja dosis comparables de ácido folínico utilizadas para reducir los efectos tóxicos del metotrexato, que es un inhibidor de la dihidrofolato reductasa aún más potente que el pemetrexed.
- Por qué un retraso de 24 horas: Esperar 24 horas después del pemetrexed permitió que el fármaco se convirtiera de manera eficiente dentro de las células cancerosas (un proceso llamado poliglutamación), preservando el efecto anticancerígeno de la quimioterapia.
- Por qué 3 días: Un análisis farmacocinético/farmacodinámico mostró que los pacientes con un aclaramiento de creatinina (una medida de filtración renal) de 45 ml/min — la función renal más baja aceptable según la ficha técnica del pemetrexed — son los más vulnerables a la toxicidad y pueden retener niveles tóxicos de pemetrexed en la sangre hasta 84 horas después de la infusión. El ciclo de 3 días de ácido folínico cubre este peor escenario.
Se recogieron muestras de sangre para medir el recuento absoluto de neutrófilos (RAN), la hemoglobina y la función renal antes de cada ciclo. Se tomaron muestras adicionales entre los días 8 y 10 después del primer y segundo ciclo, que es cuando los recuentos sanguíneos suelen alcanzar su punto más bajo (el «nadir»). Las tomografías computarizadas de respuesta se realizaron después del segundo y cuarto ciclo como parte de la atención estándar.
Qué midieron los investigadores
La variable principal de valoración fue la diferencia en el RAN entre los dos grupos 8 a 10 días después del primer ciclo de quimioterapia. El RAN es un criterio de valoración subrogado: un marcador de laboratorio indirecto que sustituye a un resultado clínico. Su relevancia se basa en una relación cuantitativa bien establecida entre la profundidad y la duración de la neutropenia y el riesgo de infección.
Las variables secundarias de valoración incluyeron:
- RAN 8 a 10 días después del segundo ciclo de quimioterapia
- El grado de neutropenia según los Criterios terminológicos comunes para acontecimientos adversos v5.0 (CTCAE), después del primer y segundo ciclo
Las variables exploratorias de valoración incluyeron la respuesta al tratamiento después del segundo y cuarto ciclo (categorizada como respuesta, respuesta parcial o progresión, evaluada localmente mediante los criterios RECIST 1.1), la función renal y la hemoglobina antes de cada ciclo, los eventos adversos notificados del ácido folínico, los ingresos hospitalarios, las reducciones o retrasos en la administración de dosis y la interrupción de la quimioterapia. Todos los resultados de ambos centros de estudio se evaluaron y analizaron de forma centralizada en el mismo laboratorio.
Hallazgos clave: recuentos de neutrófilos después de la quimioterapia
En total, se incluyeron 64 pacientes entre el 7 de febrero de 2023 y el 28 de junio de 2024. Catorce no alcanzaron la variable principal de valoración y abandonaron, dejando 50 pacientes en el análisis: 24 en el grupo de ácido folínico y 26 en el grupo de control.
La variable principal de valoración se cumplió de manera decisiva. El RAN en el nadir después del primer ciclo de quimioterapia fue significativamente mayor (p<0,01) en el grupo de ácido folínico:
- Grupo de ácido folínico: mediana del RAN 3,79 (IQR 2,22–4,93)
- Grupo de control: mediana del RAN 1,85 (IQR 1,43–3,78)
Un valor de p inferior a 0,01 significa que hay menos de un 1 % de probabilidad de que una diferencia de esta magnitud se produzca únicamente por azar. En términos prácticos, los recuentos de glóbulos blancos del grupo de ácido folínico se mantuvieron aproximadamente el doble de altos.
Después del primer ciclo, 8 pacientes interrumpieron el tratamiento: 4 en cada grupo. Esto dejó datos del RAN para el segundo ciclo disponibles para 20 pacientes del grupo de ácido folínico y 22 del grupo de control.
El beneficio se mantuvo después del segundo ciclo. El RAN siguió siendo significativamente más alto (p=0.02) con ácido folínico:
- Grupo de ácido folínico: mediana del RAN 2.60 (IIC 2.03–4.41)
- Grupo de control: mediana del RAN 1.76 (IIC 0.87–2.73)
Hallazgos clave: grados de gravedad de la neutropenia
Los médicos clasifican la neutropenia según cuánto desciende el RAN. El grado I se define como un RAN entre 1.5 y 2.0 x10⁹/L; el grado II es de 1.0 a 1.5; el grado III es de 0.5 a 1.0; y el grado IV es inferior a 0.5 x10⁹/L. Como referencia, el umbral generalmente aceptado para "ausencia de neutropenia" es superior a 2.0 x10⁹/L.
Después del primer ciclo, la neutropenia de bajo grado fue considerablemente menos frecuente con ácido folínico:
- Grado I: 4% con ácido folínico frente a 27% en los controles (p=0.04 — estadísticamente significativo)
- Grado II: 0% frente a 15% (p=0.05 — en el límite de la significación)
- Grado III: 4% frente a 8% (p=0.61 — no significativo)
- Grado IV: 0% frente a 4% (p=0.34 — no significativo)
Después del segundo ciclo, el patrón fue menos claro:
- Grado I: 11% frente a 19% (p=0.49)
- Grado II: 11% frente a 14% (p=0.74)
- Grado III: 5% frente a 29% (p=0.08 — una tendencia, no estadísticamente significativa)
- Grado IV: 0% frente a 0% (sin casos en ninguno de los dos grupos)
Ese resultado de grado III merece destacarse aunque no alcanzó significación estadística. La neutropenia de grado III se produjo en el 5% de los pacientes con ácido folínico, en comparación con el 29% de los controles, una diferencia de casi seis veces en la misma dirección protectora observada con los grados inferiores. El estudio solo tenía potencia estadística para la variable principal de valoración, por lo que carecía de la fuerza estadística para confirmar este hallazgo específico.
Hallazgos clave: respuesta tumoral, riñones, hemoglobina y estancias hospitalarias
Una pregunta crucial era si el ácido folínico podría proteger la médula ósea a costa de proteger también el tumor. La evidencia sugiere que no.
No apareció ninguna diferencia significativa en la respuesta del cáncer en las tomografías computarizadas entre los grupos después del segundo ciclo (p=0.84) ni del cuarto ciclo (p=0.52). Los autores señalan que el estudio no tenía potencia estadística para este criterio de valoración, por lo que no se pueden extraer conclusiones firmes, pero no hubo ninguna señal de daño.
Otros resultados fueron igualmente neutros:
- Disminución de la hemoglobina del primer al cuarto ciclo: mediana de 1,8 (IQR 1,4–2,6) con ácido folínico frente a 2,0 (IQR 1,2–2,5) en los controles (p=0,32)
- Disminución de la función renal del primer al cuarto ciclo: sin diferencias significativas (p=0,57)
- Ingresos hospitalarios: 23 en el grupo de ácido folínico frente a 18 en el grupo de control (p=0,18) — sin diferencias significativas
- Retrasos en la administración de dosis: sin diferencias significativas (p=0,65)
- Interrupción del tratamiento: sin diferencias significativas (p=0,42)
Los autores señalan que el estudio no tuvo suficiente potencia estadística para detectar diferencias en estas variables secundarias exploratorias. En otras palabras, los números eran demasiado pequeños para demostrar de forma fiable un efecto, incluso si existiera.
Efectos secundarios del ácido folínico
El ácido folínico fue en general bien tolerado. Los únicos efectos secundarios notificados fueron náuseas: dos pacientes presentaron náuseas de grado I (leves) y un paciente presentó náuseas de grado II (moderadas), lo que llevó a ese paciente a dejar de tomar ácido folínico. No se notificaron otros efectos adversos relacionados con el ácido folínico.
Qué significa esto para los pacientes
El hallazgo central del estudio es simple: el ácido folínico oral tomado en casa después de cada infusión de pemetrexed mantuvo los recuentos de glóbulos blancos significativamente más altos y redujo la neutropenia de bajo grado. Esto es importante porque la neutropenia está directamente relacionada con el riesgo de infección, las hospitalizaciones y la interrupción del tratamiento oncológico.
Dado que el pemetrexed es la base tanto de las combinaciones de inmunoterapia como de la terapia dirigida contra el EGFR (como osimertinib), cualquier cosa que mejore su tolerabilidad podría ampliar el acceso a un tratamiento eficaz, incluso para pacientes de mayor edad o más frágiles.
El ácido folínico puede complementar, en lugar de competir con, las estrategias existentes. El factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), por ejemplo, es un tipo diferente de protección que se administra mediante inyección. Ambos actúan en puntos distintos del mismo problema:
- El ácido folínico actúa en una fase anterior, directamente sobre el mecanismo antifolato. Se toma por vía oral en casa, es económico y bien tolerado.
- El G-CSF actúa en una fase posterior, estimulando la producción de glóbulos blancos. Se utiliza en pacientes con alto riesgo de neutropenia febril o de grado III–IV, pero requiere inyecciones subcutáneas, puede causar dolor óseo y es considerablemente más caro.
Los autores describen estos como enfoques complementarios dirigidos a diferentes partes del mismo problema clínico.
Limitaciones: lo que el estudio no pudo demostrar
Los investigadores fueron transparentes sobre lo que este ensayo establece y lo que no.
- Seguimiento corto: El estudio abarcó solo 4 ciclos de quimioterapia, aproximadamente 3 meses. Esto limita cualquier conclusión sobre si la protección del ácido folínico perdura, o sobre la toxicidad acumulada en la médula ósea durante un tratamiento de mantenimiento más prolongado con pemetrexed.
- Demasiado corto para los efectos renales y sobre la hemoglobina: El período de seguimiento probablemente fue demasiado breve para detectar diferencias significativas en el aclaramiento de creatinina o en la hemoglobina, especialmente porque se sabe que el pemetrexed causa toxicidad renal y anemia tras una exposición más prolongada.
- Diseño abierto: La variable principal de valoración fue un valor de laboratorio objetivo (RAN) no afectado por las expectativas del observador. Sin embargo, la clasificación y atribución de los eventos adversos clínicos no fueron cegadas, ni tampoco la evaluación de las respuestas en las tomografías computarizadas.
- Variables secundarias de valoración con bajo poder estadístico: Se exploraron la hospitalización, los retrasos en la administración de dosis y la interrupción del tratamiento, pero el estudio careció de la potencia estadística para demostrar diferencias.
- Supuesto de modelado idealizado: El cálculo del tamaño muestral asumió una inhibición del 100% de la toxicidad del pemetrexed sobre la médula ósea. Ese supuesto provino de modelos farmacocinéticos/farmacodinámicos y nunca se ha confirmado en estudios en humanos. Una estimación más conservadora habría requerido un grupo sustancialmente más grande para detectar de manera fiable los efectos sobre la neutropenia grave.
- Uso de AINE no registrado: Los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) están relacionados con una mayor toxicidad del pemetrexed y estaban contraindicados para todos los participantes. Se informó a los pacientes de esto y sus médicos se lo recordaron durante todo el tratamiento. Sin embargo, la ausencia de diarios de medicación formales significa que los investigadores no pudieron cuantificar la exposición a los AINE como un posible factor de confusión. Recomiendan un seguimiento estructurado de la adherencia en estudios futuros.
Los autores también enfatizan que el nadir del RAN es un marcador subrogado. Traducirlo en resultados del mundo real —menos infecciones, menos hospitalizaciones, menos neutropenia febril (fiebre con glóbulos blancos bajos) y menos muertes— requeriría un ensayo con el poder estadístico adecuado centrado específicamente en esos criterios de valoración. Este estudio de prueba de concepto proporciona la justificación para ese siguiente paso.
Fortalezas del estudio
Varias características del diseño refuerzan la confianza en los resultados:
- Un diseño prospectivo, multicéntrico y aleatorizado
- Estratificación por uso de inhibidores de la bomba de protones, que se asocia con una mayor toxicidad del pemetrexed
- Consideración cuidadosa de los medicamentos concomitantes (simultáneos)
- Medición de los niveles de homocisteína al inicio del estudio — un biomarcador pronóstico para un mayor riesgo de toxicidad por pemetrexed. Debido a que no se encontraron diferencias estadísticas entre los grupos, los resultados no se ven confundidos por el hecho de que un grupo comenzara con un riesgo más alto
Recomendaciones prácticas
Con base en este ensayo, los pacientes y sus equipos de atención deben comprender lo siguiente:
- La profilaxis con ácido folínico es prometedora, pero aún no es una práctica estándar. Este fue un pequeño ensayo de prueba de concepto con 50 pacientes. Se necesitan ensayos más grandes antes de que se convierta en atención de rutina.
- No se automedique con ácido folínico. La dosis utilizada aquí fue específica: 45 mg cuatro veces al día, comenzando 24 horas después del pemetrexed, durante 3 días. El momento es importante, porque tomar ácido folínico demasiado pronto podría interferir teóricamente con la eficacia de la quimioterapia.
- Continúe tomando su ácido fólico estándar y vitamina B12. Todos los participantes de este estudio recibieron ácido fólico 0.5 mg al día como atención estándar. El ácido folínico se añadió además de eso, no en su lugar.
- Evite los AINE durante el tratamiento con pemetrexed. Estos estaban contraindicados para todos los participantes del estudio porque aumentan el riesgo de toxicidad por pemetrexed. Pregunte a su equipo de atención qué analgésicos son seguros para usted.
- Informe a su médico sobre todos los medicamentos que toma, incluidos los reductores de ácido de venta libre (inhibidores de la bomba de protones), ya que pueden afectar los niveles de pemetrexed.
- Informe las náuseas de inmediato. Las náuseas fueron el único efecto secundario atribuido al ácido folínico en este estudio, afectando a 3 pacientes, y fueron manejables en la mayoría de los casos.
- Hágase los análisis de sangre según lo programado. La ventana de monitoreo crítica es de 8 a 10 días después de cada infusión, cuando los recuentos sanguíneos suelen alcanzar su punto más bajo.
Si está recibiendo tratamiento con pemetrexed y le preocupan los recuentos sanguíneos bajos, pregunte a su equipo de oncología si tiene a su disposición un ensayo clínico de profilaxis con ácido folínico.
Preguntas frecuentes
¿Qué halló este ensayo sobre el ácido folínico y la quimioterapia con pemetrexed?
En un ensayo aleatorizado de 50 pacientes con cáncer de pulmón no microcítico avanzado, tomar ácido folínico por vía oral durante tres días después de cada ciclo de pemetrexed protegió la médula ósea. La mediana del recuento absoluto de neutrófilos después del primer ciclo fue de 3.79 con ácido folínico frente a 1.85 en el grupo de control, una diferencia estadísticamente significativa. La neutropenia de bajo grado también fue menos frecuente.
¿Quién era elegible para participar en este ensayo?
Los pacientes elegibles tenían 18 años o más, con cáncer de pulmón no microcítico en estadio IV, tratados con pemetrexed 500 mg/m² más quimioterapia de inducción basada en platino y un estado funcional según la escala ECOG de 0, 1 o 2. Se excluyó a las personas por contraindicaciones o interacciones farmacológicas con el ácido folínico, reacción alérgica previa a este o anemia por deficiencia de vitamina B12.
¿Qué recibieron exactamente los pacientes del grupo de ácido folínico?
Recibieron atención estándar más ácido folínico oral (Rescuvolin) 45 mg cuatro veces al día, comenzando 24 horas después de la infusión de pemetrexed y continuando durante 3 días después de cada ciclo. Todos los participantes de ambos grupos también recibieron ácido fólico estándar 0.5 mg una vez al día. El estudio abarcó cuatro ciclos de quimioterapia.
¿Qué significa un recuento absoluto de neutrófilos (RAN) de 3.79?
El RAN mide los glóbulos blancos que combaten las infecciones. En este ensayo, la mediana del RAN 8 a 10 días después del primer ciclo fue de 3.79 en el grupo de ácido folínico frente a 1.85 en el grupo de control. El umbral generalmente aceptado para la ausencia de neutropenia es superior a 2.0, por lo que los recuentos del grupo de ácido folínico se mantuvieron aproximadamente el doble de altos.
¿Redujo el ácido folínico el riesgo de neutropenia grave?
Después del primer ciclo, la neutropenia de bajo grado fue mucho menos frecuente con ácido folínico: el grado I se produjo en el 4% frente al 27% del grupo de control. Después del segundo ciclo, la neutropenia de grado III se produjo en el 5% de los pacientes con ácido folínico frente al 29% del grupo de control, pero esta diferencia no fue estadísticamente significativa porque el ensayo solo tenía potencia estadística para la variable principal de valoración.
¿Podría el ácido folínico hacer que la quimioterapia sea menos eficaz contra el cáncer?
En este ensayo, no apareció ninguna diferencia significativa en la respuesta del cáncer en las tomografías computarizadas entre los grupos después del segundo o cuarto ciclo. El estudio no tenía potencia estadística para esta variable de valoración, por lo que no se pueden extraer conclusiones firmes, pero no hubo ninguna señal de que el ácido folínico debilitara la quimioterapia. La hemoglobina y la función renal tampoco se vieron afectadas.
¿Qué efectos secundarios experimentaron los pacientes con el ácido folínico?
El ácido folínico fue generalmente bien tolerado. Los únicos efectos secundarios notificados fueron náuseas: dos pacientes tuvieron náuseas leves de grado I y uno tuvo náuseas moderadas de grado II, lo que llevó a ese paciente a dejar de tomar ácido folínico. No se notificaron otros efectos adversos relacionados con el ácido folínico en este ensayo de 50 pacientes.
Si tengo cáncer de pulmón no microcítico avanzado y me preocupan los recuentos bajos de glóbulos blancos por la quimioterapia con pemetrexed, ¿cuándo debería buscar una segunda opinión?
Una segunda opinión es razonable cuando tiene CPNM en estadio IV y está comenzando o continuando con pemetrexed, especialmente si ha tenido neutropenia grave, retrasos en la administración de dosis o se suspendió el tratamiento debido a recuentos sanguíneos bajos. El ácido folínico tomado por vía oral durante tres días después de cada ciclo de pemetrexed mantuvo las medianas de los recuentos de neutrófilos más altas (3.79 frente a 1.85 después del primer ciclo) y redujo la neutropenia de bajo grado, pero aún no es una práctica estándar. Una segunda opinión puede aclarar si tiene a su disposición un ensayo clínico de profilaxis con ácido folínico. Diagnostic Detectives Network proporciona segundas opiniones independientes de expertos.
Información de la fuente
Original article title: Prophylactic folinic acid prevents pemetrexed myelosuppression: A randomized trial toward safer treatment with chemotherapy in non-small cell lung cancer.
Authors: Contrucci R, Ter Heine R, Tonn M, Diepstraten J, van Thiel E, van Kesteren C, Heuvel MVD, van der Leest C, de Rouw N.
Affiliations: Department of Pharmacy, Pharmacology & Toxicology, Radboudumc, Research Institute for Medical Innovation, Nijmegen, The Netherlands; Department of Clinical Pharmacy, Amphia Hospital, Breda, The Netherlands; Department of Clinical Pharmacy, Dijklander Hospital, Hoorn, The Netherlands; Department of Pulmonary Diseases, Albert Schweitzer Hospital, Dordrecht, The Netherlands; Department of Clinical Pharmacy, Albert Schweitzer Ziekenhuis, Dordrecht, The Netherlands; Department of Pulmonary Diseases, Radboudumc, Nijmegen, The Netherlands; Department of Pulmonary Diseases, University Medical Center Utrecht, Utrecht, The Netherlands; and Department of Pulmonary Diseases, Amphia Hospital, Breda, The Netherlands.
Publication: Neoplasia, volume 80 (2026), article 101343. Published by Elsevier Inc. under a Creative Commons CC BY license. DOI: https://doi.org/10.1016/j.neo.2026.101343
Dates: Received November 21, 2025; revised July 23, 2026; accepted July 23, 2026.
Trial registration: ClinicalTrials.gov NCT06010277; European Clinical Trial Registration System (CTIS) EU-CT 2022-502345-10-00.
Este artículo de divulgación para pacientes se basa en investigaciones revisadas por pares.
