Terapia com Células CAR-T Anito-cel para Mieloma Múltiplo Recidivado ou Refratário: Um Guia do Paciente para o Estudo de Fase 1

Índice

• Pontos-chave
• Contexto: Por Que Esta Pesquisa é Importante
• O Que É Anito-cel e Como Funciona?
• Como o Estudo Foi Conduzido
• Quem Eram os Pacientes Neste Estudo?
• Principais Achados de Segurança
• Principais Achados de Eficácia: Quão Bem o Tratamento Funcionou?
• Como o Anito-cel se Comporta no Organismo
• Comparação Laboratorial: ddBCMA vs. Ligantes de VHH Duplo
• Implicações Clínicas: O Que Isso Significa para os Pacientes
• Limitações: O Que o Estudo Não Pôde Comprovar
• Recomendações e Próximos Passos
• Perguntas Frequentes
• Informações da Fonte

Pontos-chave

• Em um estudo de fase 1, 38 pacientes com mieloma múltiplo recidivado ou refratário intensamente pré-tratados receberam anito-cel, uma terapia com células CAR-T direcionadas ao BCMA em investigação.
• Todos os 38 pacientes (100%) tiveram resposta, 79% alcançaram resposta completa e a mediana de sobrevida livre de progressão foi de 30,2 meses.
• Efeitos colaterais neurológicos graves e síndrome de liberação de citocinas grave foram raros; não ocorreram casos de parkinsonismo, síndrome de Guillain-Barré ou colite.
• O anito-cel é experimental e não aprovado; a dose recomendada para a fase 2 foi de 100×10⁶ células CAR-T positivas, agora sendo testada no estudo iMMagine-1.
• Este estudo de fase 1 não foi desenhado para provar que um tratamento é melhor que outro, e é necessário um acompanhamento mais longo para avaliar a durabilidade e a segurança a longo prazo.

Contexto: Por Que Esta Pesquisa é Importante

O mieloma múltiplo é um câncer de plasmócitos, que são células imunes que vivem na medula óssea. Quando a doença retorna após o tratamento (recidivada) ou deixa de responder ao tratamento (refratária), os pacientes precisam de novas opções.

As terapias com células CAR-T direcionadas ao antígeno de maturação de células B (BCMA) melhoraram os desfechos para pacientes com mieloma múltiplo recidivado ou refratário. O BCMA é uma proteína encontrada na superfície das células do mieloma. A terapia com células CAR-T é um tratamento no qual os linfócitos T imunes do próprio paciente são coletados, geneticamente modificados para reconhecer um alvo específico e, em seguida, devolvidos ao paciente.

Alguns pacientes permanecem livres da doença por mais de 5 anos após o tratamento com ciltacabtagene autoleucel (cilta-cel), uma terapia com células CAR-T direcionadas ao BCMA atualmente aprovada. Este achado sugere que uma cura potencial pode ser possível para alguns pacientes.

No entanto, efeitos neurotóxicos raros, mas irreversíveis, de neurotoxicidade não classificada como ICANS foram relatados com cilta-cel. Estes incluem parkinsonismo (um distúrbio do movimento com tremor e rigidez) e síndrome de Guillain-Barré (uma condição na qual o sistema imunológico ataca os nervos, causando fraqueza). Enterocolite associada a células efetoras imunes (inflamação dos intestinos causada por células imunes) também foi relatada.

As características fisiopatológicas desses efeitos tóxicos permanecem pouco compreendidas. O mesmo ocorre com as diferenças mecanicistas que explicam por que esses efeitos tóxicos estão relativamente ausentes com outras terapias com células CAR-T direcionadas ao BCMA.

As células CAR-T anti-CD19 atualmente aprovadas para linfoma compartilham todas o mesmo fragmento variável de cadeia única baseado em FMC63. Em contraste, cilta-cel, idecabtagene vicleucel (ide-cel) e anitocabtagene autoleucel (anito-cel) usam, cada um, diferentes ligantes de BCMA. Um ligante é a parte do CAR que reconhece e se liga à proteína alvo.

Atributos únicos do ligante influenciam a força do sinal e a função subsequente dos linfócitos T. Esses atributos incluem a cinética de associação-dissociação das interações antígeno-receptor, ou seja, a rapidez com que o ligante se liga e se libera de seu alvo. Essas diferenças podem contribuir para os diferentes perfis clínicos observados entre os produtos.

O anito-cel (anteriormente chamado CART-ddBCMA) é uma terapia experimental autóloga com células CAR-T direcionadas ao BCMA. "Autóloga" significa que as células vêm do próprio corpo do paciente. O anito-cel usa um ligante de domínio d (ddBCMA) pequeno (8 kDa), gerado de novo. Este ligante é projetado para se dobrar rapidamente e se ligar com uma rápida taxa de dissociação. Uma rápida taxa de dissociação significa que, uma vez que o ligante se liga ao BCMA, ele se libera rapidamente.

O ligante ddBCMA também é projetado para limitar a agregação independente de antígeno que foi observada com ligantes CAR convencionais baseados em anticorpos. Agregação independente de antígeno significa que os ligantes se agrupam mesmo quando a proteína alvo não está presente.

Taxas de dissociação suficientemente rápidas podem promover uma sinalização melhorada. A sinalização é forte o suficiente para matar as células tumorais, mas minimiza a liberação de citocinas e a morte celular induzida por ativação. Isso acontece porque a rápida dissociação e religação do antígeno ocorrem sem ligação sustentada.

O envolvimento prolongado entre células CAR-T e células que expressam antígeno pode levar a um estado de exaustão funcional dos linfócitos T. Essa exaustão reduz a morte seriada, que é a destruição de múltiplas células tumorais por uma única célula CAR-T. Também leva à produção de citocinas de alta intensidade.

Este artigo relata os resultados de segurança e eficácia do primeiro estudo de fase 1 em humanos avaliando o anito-cel em pacientes com mieloma múltiplo recidivado ou refratário. Os pesquisadores também avaliaram as características in vitro do ligante do anito-cel. "In vitro" significa em experimentos de laboratório fora do corpo. O objetivo foi explorar propriedades que podem contribuir para o perfil de segurança clínica observado até o momento.

O Que É o Anito-cel e Como Ele Funciona?

O anito-cel é um tipo de terapia com células CAR-T. O tratamento começa com a coleta dos linfócitos T do próprio paciente. Essas células são então geneticamente modificadas em laboratório para que carreguem um receptor de antígeno quimérico (CAR) em sua superfície.

O CAR usado no anito-cel é direcionado ao BCMA, uma proteína encontrada nas células do mieloma. A porção do ligante deste CAR é chamada ddBCMA. É um pequeno fragmento de proteína, de apenas 8 kDa, que foi gerado de novo, ou seja, foi projetado do zero em vez de derivado de um anticorpo.

O ligante ddBCMA tem duas características principais de design:

• Dissociação rápida: Uma vez que o ligante se liga ao BCMA, ele se libera rapidamente. Isso permite que a célula CAR-T avance e ataque outras células tumorais.
• Agregação limitada: O ligante é projetado para não se aglomerar quando seu alvo está ausente. Ligantes CAR convencionais baseados em anticorpos podem se aglomerar sem antígeno, o que pode causar ativação indesejada.

Essas características de design visam permitir que as células CAR-T destruam as células tumorais de forma eficaz, produzindo menos citocinas inflamatórias. Citocinas são sinais químicos que as células imunes liberam. O excesso de citocinas pode causar efeitos colaterais graves.

Como o Estudo Foi Conduzido

Este foi um estudo de fase 1, que é a primeira etapa de teste de um novo tratamento em humanos. O estudo avaliou o anito-cel em adultos elegíveis com mieloma múltiplo recidivado ou refratário.

Para serem elegíveis, os pacientes deveriam ter recebido pelo menos três linhas de terapia anteriores. Esses tratamentos anteriores deveriam incluir um agente imunomodulador, um inibidor do proteassoma e um anticorpo monoclonal anti-CD38. Alternativamente, os pacientes poderiam ser elegíveis se tivessem doença refratária a três classes de medicamentos, o que significa que sua doença era refratária às três classes de medicamentos.

O estudo incluiu dois componentes: escalonamento de dose e expansão de dose. Escalonamento de dose significa testar doses crescentes para encontrar a dose correta. Expansão de dose significa tratar mais pacientes na dose escolhida para saber mais sobre segurança e atividade.

Os pacientes receberam anito-cel em um de dois níveis de dose:

• Nível de dose 1: 100×10⁶ células T CAR+
• Nível de dose 2: 300×10⁶ células T CAR+

As células foram administradas no dia 0. Amostras de sangue periférico foram obtidas na triagem, no dia 0 e em vários momentos após a infusão para análises correlativas.

Um desenho padrão 3+3 foi usado para identificar a dose recomendada de fase 2. Isso significa que 6 pacientes foram incluídos em cada coorte de nível de dose. O tamanho da coorte de expansão refletiu considerações clínicas e operacionais, em vez de poder estatístico formal. Um tamanho de coorte de aproximadamente 26 pacientes foi considerado adequado para caracterizar a segurança e estimar a atividade preliminar na dose recomendada.

O estudo foi financiado pela Arcellx e pela Kite, uma empresa da Gilead. Ambas as empresas contribuíram para a aquisição, análise e interpretação dos dados. Elas também redigiram e revisaram criticamente o manuscrito e aprovaram a decisão de submetê-lo para publicação.

Os desfechos primários foram eventos adversos durante o período de tratamento e o estabelecimento da dose recomendada de fase 2. Um evento adverso contava como parte do período de tratamento se começasse na primeira infusão de anito-cel ou após ela e continuasse até 90 dias. Qualquer evento adverso ocorrido a qualquer momento que o investigador avaliasse como relacionado ao anito-cel também contava.

Os desfechos secundários foram a melhor resposta geral e a resposta geral avaliadas pelo investigador, avaliadas de acordo com os critérios de consenso do Grupo Internacional de Trabalho sobre Mieloma (IMWG), e a farmacocinética. A farmacocinética se refere a como o tratamento se move e se comporta no corpo.

Os desfechos exploratórios foram resumidos de forma descritiva. Estes incluíram duração da resposta, tempo até a resposta, tempo até a progressão, sobrevida livre de progressão, sobrevida global, status de doença residual mínima (DRM) e resultados de fabricação. O status de DRM se refere a se quantidades minúsculas de células cancerígenas ainda podem ser detectadas. Análises correlativas farmacocinéticas e farmacodinâmicas também foram incluídas.

Análises de subgrupos foram realizadas na população avaliável para eficácia. Esta população incluiu todos os pacientes que receberam qualquer dose (completa ou parcial) de anito-cel e tinham uma avaliação basal da doença e pelo menos uma avaliação da doença pós-basal. A resposta e a sobrevida livre de progressão também foram avaliadas de acordo com a presença ou ausência de características de alto risco identificadas. Essas características incluíram doença extramedular, nível de β₂-microglobulina de pelo menos 5,5 mg por litro, alterações citogenéticas de alto risco, alterações citogenéticas de alto risco incluindo ganho de 1q, plasmócitos na medula óssea de pelo menos 60% e idade de 65 anos ou mais.

Para a avaliação pré-clínica, os pesquisadores compararam as propriedades biofísicas de ligação das versões de proteína solúvel do ligante ddBCMA usado no anito-cel. Os pesquisadores também compararam o domínio de cadeia pesada variável dupla de um anticorpo de cadeia pesada única (dual-VHH) ligante de BCMA usado no cilta-cel. Eles usaram interferometria de biocamada e cromatografia de exclusão por tamanho para esta comparação.

A atividade funcional do CAR in vitro foi avaliada com células T CAR ddBCMA ou dual-VHH de grau de pesquisa. Essas células foram geradas sob as mesmas condições de fabricação e arquitetura de CAR. Essa abordagem permitiu que os pesquisadores avaliassem os efeitos do ligante independentemente dos domínios transmembrana e intracelular. As células T CAR foram cultivadas sozinhas ou com células tumorais expressando BCMA. Os pesquisadores então avaliaram a ligação, a atividade citotóxica, a proliferação de células T CAR e a liberação de citocinas.

Para a análise estatística, os dados são apresentados como medianas com intervalos para variáveis contínuas e como números com porcentagens para variáveis categóricas. As estimativas de duração da resposta, sobrevida livre de progressão e sobrevida global foram calculadas pelo método de Kaplan-Meier e são relatadas com intervalos de confiança de 95% associados. Como o estudo não foi projetado para teste de hipóteses, os intervalos de confiança são descritivos e não foram ajustados para multiplicidade.

Quem foram os pacientes deste estudo?

De 6 de janeiro de 2020 a 25 de julho de 2022, um total de 40 pacientes foram incluídos e tiveram fabricação bem-sucedida de anito-cel. Dois pacientes não foram submetidos à infusão. Um paciente apresentou infecção e um paciente apresentou hipóxia induzida por insuficiência cardíaca (níveis baixos de oxigênio causados por insuficiência cardíaca). Ambos os pacientes tinham um produto celular disponível.

O nível de dose 1 foi selecionado para a coorte de expansão de dose. Essa decisão foi tomada porque os perfis de segurança e eficácia foram semelhantes aos observados com o nível de dose 2, e o sucesso de fabricação foi de 100%.

As características dos pacientes foram semelhantes nas duas coortes de dose. Os pacientes foram representativos de pacientes com mieloma múltiplo recidivado ou refratário intensamente tratados previamente.

Principais características basais dos 38 pacientes que receberam anito-cel:

• Idade mediana: 66 anos (variação, 44 a 76)
• Idade igual ou superior a 65 anos: 20 pacientes (53%)
• Sexo masculino: 23 pacientes (61%)
• Sexo feminino: 15 pacientes (39%)
• Raça branca: 32 pacientes (84%)
• Raça negra: 4 pacientes (11%)
• Raça asiática: 1 paciente (3%)
• Outra raça: 1 paciente (3%)
• Escore de desempenho ECOG de 0: 12 pacientes (32%)
• Escore de desempenho ECOG de 1: 26 pacientes (68%)

O escore de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) é avaliado em uma escala de 0 a 5. Escores mais altos indicam maior incapacidade.

As características prognósticas de alto risco no início do estudo incluíram:

• Doença extramedular: 12 pacientes (32%). A doença extramedular foi definida como a presença de plasmocitoma não ósseo na consulta de triagem ou basal.
• Plasmócitos na medula óssea de pelo menos 60%: 12 pacientes (32%)
• Nível de β₂-microglobulina de pelo menos 5,5 mg por litro: 7 pacientes (18%)
• Alteração citogenética de alto risco: 11 pacientes (29%). Isso foi definido como a presença de del 17p, t(14;16) ou t(4;14).
• Alteração citogenética de alto risco incluindo ganho de 1q: 26 pacientes (68%)

Outras características basais importantes:

• Mediana do número de linhas de tratamento anteriores: 4 (variação, 3 a 14)
• Doença refratária a três classes de medicamentos: 38 pacientes (100%). Isso foi definido como doença refratária a um agente imunomodulador, a um inibidor do proteassoma e a um anticorpo monoclonal anti-CD38.
• Doença refratária a cinco medicamentos: 26 pacientes (68%). Isso foi definido como doença refratária a pelo menos dois medicamentos imunomoduladores distintos, dois inibidores do proteassoma distintos e uma terapia anti-CD38.
• Transplante autólogo de células-tronco hematopoéticas anterior: 28 pacientes (74%)
• Terapia anterior direcionada ao BCMA: 1 paciente (3%). Isso foi definido como um conjugado anticorpo-fármaco direcionado ao BCMA.
• Mediana do tempo desde o diagnóstico: 6,5 anos (variação, 1,5 a 14,9)
• Terapia de ponte: 28 pacientes (74%)

A terapia de ponte foi limitada a agentes recebidos anteriormente, e nenhuma terapia com anticorpo monoclonal biespecífico foi permitida. Dos 28 pacientes que receberam terapia de ponte, 21 (75%) tiveram aumento ou nenhuma alteração na carga tumoral. Isso foi avaliado com base na variação percentual da proteína M sérica, da proteína M urinária ou do nível de cadeia leve livre envolvida como consequência da terapia de ponte. Quatro pacientes (14%) tiveram redução da carga tumoral, e 3 pacientes (11%) não puderam ser avaliados.

Principais achados de segurança

Entre os 38 pacientes que receberam anito-cel, com mediana de acompanhamento de 38,1 meses, todos os 38 (100%) tiveram pelo menos um evento adverso durante o período de tratamento. Este foi o desfecho primário. Um total de 37 pacientes (97%) teve um evento adverso de grau 3 ou superior. As citopenias foram as mais comuns. Citopenias são contagens baixas de células sanguíneas. Nenhum evento de grau 5 ocorreu. Um evento de grau 5 é um evento fatal.

Dos 32 pacientes avaliados na coorte de nível de dose 1, 31 (97%) tiveram um evento adverso de grau 3 ou superior.

Os eventos adversos mais comuns de qualquer grau foram:

• Neutropenia (contagem baixa de neutrófilos): 33 pacientes (87%)
• Trombocitopenia (contagem baixa de plaquetas): 26 pacientes (68%)
• Anemia (contagem baixa de glóbulos vermelhos): 24 pacientes (63%)
• Hipofosfatemia (níveis baixos de fosfato): 18 pacientes (47%)
• Fadiga: 17 pacientes (45%)
• Linfopenia (contagem baixa de linfócitos): 15 pacientes (39%)
• Hipocalemia (níveis baixos de potássio): 13 pacientes (34%)
• Hipogamaglobulinemia (níveis baixos de anticorpos protetores): 12 pacientes (32%)
• Constipação: 10 pacientes (26%)
• Diarreia: 10 pacientes (26%)
• Diminuição do apetite: 9 pacientes (24%)
• Tontura: 9 pacientes (24%)
• Cefaleia: 9 pacientes (24%)
• Hipocalcemia (níveis baixos de cálcio): 8 pacientes (21%)
• Leucopenia (contagem baixa de glóbulos brancos): 8 pacientes (21%)
• Náusea: 8 pacientes (21%)

Os eventos adversos de interesse especial incluíram síndrome de liberação de citocinas, ICANS e infecção de grau 3 ou superior.

A síndrome de liberação de citocinas ocorreu em 36 pacientes (95%). Isso incluiu 30 de 32 pacientes (94%) que receberam anito-cel no nível de dose 1. Nenhum paciente que recebeu anito-cel no nível de dose 1 apresentou síndrome de liberação de citocinas de grau 3. Um paciente (17%) que recebeu anito-cel no nível de dose 2 apresentou síndrome de liberação de citocinas de grau 3. A mediana do tempo até o início da síndrome de liberação de citocinas foi de 2 dias (variação, 1 a 12). A mediana da duração foi de 5 dias (variação, 1 a 9).

ICANS ocorreu em 7 pacientes (18%) no total. Isso incluiu 6 de 32 pacientes (19%) que receberam anito-cel no nível de dose 1. Cinco pacientes (16%) tiveram ICANS de grau 1 ou 2, e 1 paciente (3%) teve ICANS de grau 3. A mediana do tempo até o início da ICANS foi de 5 dias (variação, 3 a 7). A mediana da duração foi de 4 dias (variação, 1 a 17).

Um total de 32 de 38 pacientes (84%) recebeu tocilizumabe, e 25 (66%) receberam dexametasona para síndrome de liberação de citocinas, ICANS ou ambos. Tocilizumabe e dexametasona são medicamentos usados para controlar esses efeitos colaterais.

Hipogamaglobulinemia estava presente em 6 pacientes (16%) como histórico médico contínuo no momento da inclusão no estudo. Doze pacientes (32%) tiveram hipogamaglobulinemia durante o período de tratamento após receberem anito-cel.

Infecção de qualquer grau ocorreu em 21 pacientes (55%). Seis pacientes (16%) tiveram infecção de grau 3 ou superior. Nenhuma infecção de grau 5 ocorreu.

Nenhum outro evento adverso de interesse especial ocorreu. Especificamente, não houve casos de parkinsonismo, paralisias de nervos cranianos, síndrome de Guillain-Barré ou colite. Nenhum segundo câncer primário de células T ocorreu.

Síndrome mielodisplásica primária secundária foi relatada em 3 de 38 pacientes (8%) como um evento adverso. A síndrome mielodisplásica é um distúrbio no qual a medula óssea não produz células sanguíneas saudáveis suficientes. Esses eventos ocorreram no contexto de progressão da doença e após exposição à quimioterapia citotóxica. Os investigadores avaliaram os eventos como não relacionados ao anito-cel.

Principais Achados de Eficácia: Quão Bem o Tratamento Funcionou?

Entre os 38 pacientes da população avaliável quanto à eficácia, todos os 38 (100%; intervalo de confiança [IC] de 95%, 91 a 100) apresentaram resposta. Este foi o desfecho secundário. Um total de 30 pacientes (79%; IC de 95%, 63 a 90) apresentou resposta completa. Um total de 35 pacientes (92%; IC de 95%, 79 a 98) apresentou resposta parcial muito boa ou melhor.

Nas análises dos desfechos exploratórios:

• Duração mediana da resposta: 29,1 meses (IC de 95%, 15,8 a 35,1)
• Resposta em andamento: 13 pacientes (34%)
• Sobrevida livre de progressão mediana: 30,2 meses (IC de 95%, 16,6 a 36,2)
• Sobrevida livre de progressão em 24 meses: 57% (IC de 95%, 39 a 71)
• Mediana de sobrevida global: Não atingida (IC de 95%, 33,3 meses a não pôde ser avaliada)
• Sobrevida global em 36 meses: 65% (IC de 95%, 46 a 79)

Entre 28 pacientes que puderam ser avaliados quanto ao status de DRM, 25 (89%) apresentaram status DRM-negativo em um limiar de sensibilidade de 10⁻⁵. Um total de 22 pacientes (79%) apresentou status DRM-negativo em um limiar de sensibilidade de 10⁻⁶. Um total de 20 pacientes (71%) apresentou status DRM-negativo com resposta completa confirmada ou melhor.

Status DRM-negativo sustentado por pelo menos 12 meses após a primeira avaliação DRM-negativa foi observado em 13 de 18 pacientes (72%) na população avaliável quanto à eficácia que tiveram acompanhamento suficiente.

O acompanhamento mediano para sobrevida livre de progressão entre os pacientes da população avaliável quanto à eficácia foi de 33,9 meses. Isso foi calculado de acordo com o método de Kaplan-Meier reverso. Entre os pacientes que tiveram status DRM-negativo sustentado por pelo menos 12 meses, nenhum paciente apresentou progressão ou morte até 33 meses após a infusão de anito-cel.

A sobrevida livre de progressão entre pacientes em subgrupos definidos de acordo com a presença ou ausência de características de alto risco também foi avaliada. Essas características incluíram doença extramedular e nível de β₂-microglobulina de pelo menos 5,5 mg por litro.

Como o Anito-cel se Comporta no Organismo

Os produtos de infusão de anito-cel apresentaram alta viabilidade celular. A positividade mediana para CAR foi de 72%. Houve baixa variabilidade interpaciente na expressão de CAR por célula, com uma mediana de 2,2 cópias do vetor por célula. O rendimento foi alto.

Após uma única infusão, o anito-cel sofreu expansão robusta em todos os pacientes. Um pico máximo de expansão mediano de 139.000 cópias por micrograma de DNA genômico (variação, 10.100 a 686.000) foi observado em uma mediana de 13 dias (variação, 8 a 59). Isso corresponde a uma mediana de 22.000 cópias por micrograma no sangue periférico (variação, 2 a 10.868).

A área sob a curva mediana entre o dia da infusão e o dia 28 foi de 1.240.000 cópias por micrograma de DNA genômico×dias (variação, 80.500 a 8.980.000). Os níveis do transgene CAR diminuíram para os níveis basais no mês 3. O CAR foi detectável no mês 24 em um paciente.

A expansão periférica máxima mediana foi de 175.000 cópias por micrograma de DNA genômico (variação, 10.068 a 686.000) entre os pacientes que receberam dexametasona para o manejo da síndrome de liberação de citocinas. Foi de 95.918 cópias por micrograma de DNA genômico (variação, 17.550 a 351.000) entre aqueles que não receberam.

A contagem absoluta de linfócitos de pico mediana foi de 1.390 células por microlitro (variação, 270 a 13.180) entre os pacientes tratados com dexametasona. Foi de 1.010 células por microlitro (variação, 350 a 3.280) entre aqueles não tratados com dexametasona. A contagem absoluta de linfócitos de pico excedeu 10.000 células por microlitro em dois pacientes (5%).

Nenhum paciente apresentou efeitos neurotóxicos não classificados como ICANS ou colite imunomediada. Este resultado sugere que uma contagem absoluta de linfócitos elevada isoladamente é insuficiente para induzir esses efeitos tóxicos.

O tratamento com anito-cel levou a uma depuração tumoral robusta. Isso foi indicado por um nível reduzido de BCMA solúvel a partir do dia 7. O nível atingiu um nadir em uma mediana de 88 dias (variação, 53 a 670) e depois se recuperou em direção aos níveis normais na maioria dos pacientes.

O nível mediano de BCMA solúvel na triagem foi de 330 ng por mililitro (variação, 39 a 4331) entre os pacientes que receberam dexametasona para o manejo da síndrome de liberação de citocinas. Foi de 114 ng por mililitro (variação, 29 a 503) entre aqueles que não receberam.

Os níveis de citocinas pró-inflamatórias e quimiocinas aumentaram rapidamente após a infusão de anito-cel. Atingiram o pico no dia 5 para interferon-γ (variação, 2 a 32 pg por mililitro), no dia 3 para interleucina-2 (variação, 2 a 29 pg por mililitro) e no dia 8 para interleucina-6 (variação, 3 a 29 pg por mililitro). Todos esses picos precederam o pico de expansão do anito-cel. A maioria dos níveis de citocinas retornou aos níveis pré-infusão até o dia 28.

Entre os pacientes com recidiva após a infusão de anito-cel, análises post hoc indicaram que as células CAR-T eram indetectáveis com base no número de cópias do vetor. Isso ocorreu apesar de níveis mensuráveis de BCMA solúvel em todos os pacientes, exceto um, no momento da progressão da doença.

Comparação Laboratorial: ddBCMA vs. Ligantes Dual-VHH

Os pesquisadores compararam o ligante ddBCMA usado no anito-cel com o ligante dual-VHH usado no cilta-cel em estudos laboratoriais. O ligante ddBCMA teve uma taxa de dissociação mais rápida do que o ligante dual-VHH.

Embora a citotoxicidade tenha sido semelhante com as duas terapias, as células CAR-T ddBCMA levaram a uma menor liberação de citocinas. As células CAR-T ddBCMA também não resultaram em ativação sem antígeno. Elas não causaram efeitos citotóxicos fora do alvo.

Esses achados laboratoriais podem ajudar a explicar o perfil de segurança clínica observado com o anito-cel. A taxa de dissociação mais rápida e a liberação reduzida de citocinas podem contribuir para as baixas taxas de síndrome de liberação de citocinas grave e ICANS observadas no estudo.

Implicações Clínicas: O Que Isso Significa para os Pacientes

A terapia com anito-cel levou a uma alta incidência de resposta entre pacientes com mieloma múltiplo recidivado ou refratário intensamente pré-tratado. Todos os 38 pacientes (100%) tiveram resposta, e 79% tiveram resposta completa.

O perfil de segurança foi notável pela rara ocorrência de síndrome de liberação de citocinas e ICANS de grau 3 ou superior. Entre os pacientes que receberam a dose recomendada de fase 2 de 100×10⁶ células CAR+ T, 94% tiveram síndrome de liberação de citocinas de grau 1 ou 2. Nenhum paciente nessa dose teve síndrome de liberação de citocinas de grau 3 ou superior.

Um total de 16% dos pacientes na dose recomendada tiveram ICANS de grau 1 ou 2, e 1 paciente (3%) teve um evento de grau 3. Não ocorreram efeitos neurotóxicos não classificados como ICANS ou tardios. Especificamente, não houve casos de parkinsonismo, paralisias de nervos cranianos, síndrome de Guillain-Barré ou colite.

Esses achados são importantes porque efeitos neurotóxicos raros, mas irreversíveis, foram relatados com outras terapias com células CAR-T direcionadas ao BCMA. A ausência desses efeitos com o anito-cel neste estudo sugere que o design do ligante ddBCMA pode oferecer uma vantagem de segurança.

A mediana de sobrevida livre de progressão foi de 30,2 meses, e a sobrevida livre de progressão em 24 meses foi de 57%. A sobrevida global em 36 meses foi de 65%. Entre os pacientes que tiveram um status MRD-negativo sustentado por pelo menos 12 meses, nenhum paciente teve progressão ou morte até 33 meses após a infusão de anito-cel.

A coorte de expansão de dose prosseguiu com o nível de dose 1 (100×10⁶ células CAR+ T). Esta dose foi posteriormente selecionada para o teste de fase 2 no estudo iMMagine-1.

Limitações: O Que o Estudo Não Pôde Provar

Este foi um estudo de fase 1. Os estudos de fase 1 são projetados principalmente para avaliar a segurança e encontrar a dose recomendada para testes adicionais. Eles não são projetados para provar que um tratamento é melhor do que outro tratamento.

O estudo não foi projetado para teste de hipóteses. Por causa disso, os intervalos de confiança são descritivos e não foram ajustados para multiplicidade. Isso significa que os resultados devem ser interpretados com cautela.

O tamanho da coorte de expansão refletiu considerações clínicas e operacionais em vez de poder estatístico formal. Um tamanho de coorte de aproximadamente 26 pacientes foi considerado adequado para caracterizar a segurança e estimar a atividade preliminar na dose recomendada. Este é um número relativamente pequeno de pacientes.

A mediana de seguimento foi de 38,1 meses. É necessário um seguimento mais longo para avaliar a durabilidade das respostas e a segurança a longo prazo.

Dois pacientes não foram submetidos à infusão devido a infecção e a hipóxia induzida por insuficiência cardíaca. Isso significa que os resultados de segurança e eficácia se aplicam apenas aos pacientes que puderam receber a infusão.

Síndrome mielodisplásica primária secundária foi relatada em 3 de 38 pacientes (8%). Esses eventos ocorreram no contexto de progressão da doença e após exposição à quimioterapia citotóxica. Os investigadores avaliaram os eventos como não relacionados ao anito-cel. No entanto, a possibilidade de uma relação não pode ser completamente descartada.

Recomendações e Próximos Passos

O anito-cel é uma terapia em investigação. Ainda não foi aprovado para uso geral. Pacientes interessados neste tratamento devem discutir as opções de ensaios clínicos com sua equipe de saúde.

A dose recomendada para a fase 2 foi estabelecida em 100×10⁶ células T CAR+. Essa dose foi selecionada porque os perfis de segurança e eficácia foram semelhantes aos observados com a dose mais alta, e o sucesso de fabricação foi de 100%.

O nível de dose 1 foi subsequentemente selecionado para o teste de fase 2 no ensaio iMMagine-1. Este ensaio fornecerá mais informações sobre a segurança e eficácia do anito-cel em um grupo maior de pacientes.

Pacientes que consideram a terapia com células CAR-T devem estar cientes dos potenciais efeitos colaterais. Estes incluem síndrome de liberação de citocinas e ICANS. Neste estudo, esses efeitos colaterais foram em sua maioria de baixo grau e controláveis com tocilizumabe e dexametasona.

Os pacientes também devem estar cientes de que hipogamaglobulinemia (níveis baixos de anticorpos protetores) ocorreu em 32% dos pacientes durante o período de tratamento. Infecção de qualquer grau ocorreu em 55% dos pacientes, com 16% apresentando infecção de grau 3 ou superior. O monitoramento de infecções é importante após a terapia com células CAR-T.

Os autores do estudo concluíram que a terapia com anito-cel levou a uma alta incidência de resposta entre pacientes com mieloma múltiplo recidivado ou refratário intensamente pré-tratados. Síndrome de liberação de citocinas e ICANS de grau 3 ou superior foram raros.

Perguntas Frequentes

O que é o anito-cel e como ele funciona?

O anito-cel é uma terapia em investigação com células CAR-T feita a partir dos próprios linfócitos T do paciente, que são modificados para atingir o BCMA nas células do mieloma. Seu ligante, ddBCMA, é projetado para se ligar e se soltar rapidamente e não se aglomerar, visando matar as células tumorais enquanto produz menos citocinas inflamatórias.

O anito-cel é aprovado e como os pacientes podem acessá-lo?

O anito-cel é uma terapia em investigação e ainda não foi aprovado para uso geral. Pacientes interessados neste tratamento devem discutir as opções de ensaios clínicos com sua equipe de saúde. A dose recomendada para a fase 2 foi de 100×10⁶ células T CAR+, e essa dose está sendo testada no ensaio iMMagine-1.

Quando um paciente com mieloma múltiplo recidivado ou refratário deve buscar uma segunda opinião sobre a terapia com células CAR-T?

O anito-cel é uma terapia em investigação com células CAR-T direcionadas ao BCMA, ainda não aprovada para uso geral, e os dados da fase 1 vêm de 38 pacientes intensamente pré-tratados, todos os quais tiveram uma resposta e 79% uma resposta completa, com mediana de sobrevida livre de progressão de 30,2 meses. Como o ensaio não foi projetado para provar que um tratamento é melhor que outro, e é necessário um acompanhamento mais longo, uma segunda opinião pode ajudar a esclarecer se um ensaio clínico, uma terapia aprovada com células CAR-T direcionadas ao BCMA ou outra opção se adequa à sua situação. A Diagnostic Detectives Network fornece segundas opiniões independentes de especialistas.

Informações da Fonte

Original article title: Phase 1 Study of Anito-cel, a d-Domain BCMA CAR T Cell for Refractory or Recurrent Myeloma

Authors: M.J. Frigault, B. Dhakal, A.J. Jakubowiak, N. Raje, K. Banerjee, C.J. Mu, K.C. Hart, S. Shachar, L.P. Andrews, L.S. Cheung, F.M. Griffin, A.R. Witter, M. Hyde, C. Pham, N. Gandra, T. Shakya, B. Rajan, C. Cortesio, S.T. Haile, H. Nowyhed, P. Nair-Gupta, P. Mitra, R.J. Chan, A. Kostic, C.R. Heery, J. Rosenblatt, and M.R. Bishop

Publication: New England Journal of Medicine, 2026; volume 395, pages 1180-92

DOI: 10.1056/NEJMoa2603527

ClinicalTrials.gov number: NCT04155749

Funding: Arcellx and Kite, a Gilead company

Este artigo voltado para pacientes é baseado em pesquisa revisada por pares.