Terapia con cellule CAR-T Anito-cel per il mieloma multiplo recidivato o refrattario: una guida per il paziente allo studio di fase 1

Indice

• Punti chiave
• Contesto: perché questa ricerca è importante
• Che cos'è Anito-cel e come funziona?
• Come è stato condotto lo studio
• Chi erano i pazienti in questo studio?
• Risultati chiave sulla sicurezza
• Risultati chiave sull'efficacia: quanto ha funzionato il trattamento?
• Come si comporta Anito-cel nell'organismo
• Confronto di laboratorio: ddBCMA vs. leganti Dual-VHH
• Implicazioni cliniche: cosa significa per i pazienti
• Limiti: cosa lo studio non ha potuto dimostrare
• Raccomandazioni e prossimi passi
• Domande frequenti
• Informazioni sulla fonte

Punti chiave

• In uno studio di fase 1, 38 pazienti con mieloma multiplo recidivato o refrattario pesantemente pretrattato hanno ricevuto anito-cel, una terapia cellulare CAR-T anti-BCMA sperimentale.
• Tutti i 38 pazienti (100%) hanno avuto una risposta, il 79% ha ottenuto una risposta completa e la sopravvivenza libera da progressione mediana è stata di 30,2 mesi.
• Gli effetti collaterali neurologici gravi e la sindrome da rilascio di citochine grave sono stati rari; non si sono verificati casi di parkinsonismo, sindrome di Guillain-Barré o colite.
• Anito-cel è sperimentale e non approvato; la dose raccomandata per la fase 2 era di 100×10⁶ cellule CAR-T positive, attualmente in fase di sperimentazione nello studio iMMagine-1.
• Questo studio di fase 1 non è stato progettato per dimostrare che un trattamento sia migliore di un altro, ed è necessario un follow-up più lungo per valutare la durata e la sicurezza a lungo termine.

Contesto: perché questa ricerca è importante

Il mieloma multiplo è un tumore delle plasmacellule, che sono cellule immunitarie che risiedono nel midollo osseo. Quando la malattia si ripresenta dopo il trattamento (recidivata) o smette di rispondere al trattamento (refrattaria), i pazienti necessitano di nuove opzioni.

Le terapie con cellule CAR-T dirette contro l'antigene di maturazione delle cellule B (BCMA) hanno migliorato gli esiti per i pazienti con mieloma multiplo recidivato o refrattario. BCMA è una proteina presente sulla superficie delle cellule del mieloma. La terapia con cellule CAR-T è un trattamento in cui i linfociti T immunitari del paziente vengono prelevati, modificati geneticamente per riconoscere un bersaglio specifico e quindi reinfusi nel paziente.

Alcuni pazienti rimangono liberi da malattia oltre 5 anni dopo il trattamento con ciltacabtagene autoleucel (cilta-cel), una terapia con cellule CAR-T anti-BCMA attualmente approvata. Questo dato suggerisce che una potenziale guarigione potrebbe essere possibile per alcuni pazienti.

Tuttavia, con cilta-cel sono stati segnalati effetti neurotossici rari ma irreversibili di neurotossicità non ICANS. Questi includono il parkinsonismo (un disturbo del movimento con tremore e rigidità) e la sindrome di Guillain-Barré (una condizione in cui il sistema immunitario attacca i nervi, causando debolezza). È stata segnalata anche enterocolite associata a cellule effettrici immunitarie (infiammazione dell'intestino causata da cellule immunitarie).

Le caratteristiche fisiopatologiche di questi effetti tossici rimangono poco comprese. Lo stesso vale per le differenze meccanicistiche che spiegano perché questi effetti tossici siano relativamente assenti con altre terapie con cellule CAR-T anti-BCMA.

Le cellule CAR-T CD19 attualmente approvate per il linfoma condividono tutte lo stesso legante a singola catena variabile basato su FMC63. Al contrario, cilta-cel, idecabtagene vicleucel (ide-cel) e anitocabtagene autoleucel (anito-cel) utilizzano ciascuno leganti BCMA diversi. Un legante è la parte del CAR che riconosce e si attacca alla proteina bersaglio.

Gli attributi unici del legante influenzano l'intensità del segnale e la funzione a valle dei linfociti T. Questi attributi includono la cinetica di associazione-dissociazione delle interazioni antigene-recettore, ovvero la velocità con cui il legante si attacca e si stacca dal suo bersaglio. Queste differenze possono contribuire ai diversi profili clinici osservati tra i prodotti.

Anito-cel (precedentemente chiamato CART-ddBCMA) è una terapia con cellule CAR-T anti-BCMA autologa e sperimentale. "Autologo" significa che le cellule provengono dal corpo del paziente stesso. Anito-cel utilizza un piccolo legante a dominio d (ddBCMA) di 8 kDa, generato de novo. Questo legante è progettato per ripiegarsi rapidamente e per legarsi con una rapida velocità di dissociazione. Una rapida velocità di dissociazione significa che, una volta che il legante si è attaccato a BCMA, se ne stacca rapidamente.

Il legante ddBCMA è inoltre progettato per limitare l'aggregazione antigene-indipendente che è stata osservata con i leganti CAR convenzionali basati su anticorpi. L'aggregazione antigene-indipendente significa che i leganti si aggregano tra loro anche quando la proteina bersaglio non è presente.

Velocità di dissociazione sufficientemente rapide possono promuovere una migliore segnalazione. La segnalazione è abbastanza forte da uccidere le cellule tumorali, ma riduce al minimo il rilascio di citochine e la morte cellulare indotta dall'attivazione. Ciò avviene perché la rapida dissociazione e il rilegame dell'antigene avvengono senza un legame prolungato.

L'interazione prolungata tra le cellule CAR-T e le cellule che esprimono l'antigene può portare a uno stato di esaurimento funzionale dei linfociti T. Questo esaurimento riduce l'uccisione seriale, ovvero la distruzione di più cellule tumorali da parte di una singola cellula CAR-T. Porta inoltre a una produzione di citochine ad alta intensità.

Questo articolo riporta i risultati di sicurezza ed efficacia del primo studio di fase 1 sull'uomo che valuta anito-cel in pazienti con mieloma multiplo recidivato o refrattario. I ricercatori hanno inoltre valutato le caratteristiche in vitro del legante di anito-cel. "In vitro" significa in esperimenti di laboratorio al di fuori del corpo. L'obiettivo era esplorare le proprietà che possono contribuire al profilo di sicurezza clinica osservato finora.

Che cos'è Anito-cel e come funziona?

Anito-cel è un tipo di terapia con cellule CAR-T. Il trattamento inizia con il prelievo dei linfociti T del paziente. Queste cellule vengono poi modificate geneticamente in laboratorio in modo da esprimere un recettore chimerico per l'antigene (CAR) sulla loro superficie.

Il CAR utilizzato in anito-cel è diretto contro BCMA, una proteina presente sulle cellule del mieloma. La porzione legante di questo CAR è chiamata ddBCMA. È un piccolo frammento proteico, di soli 8 kDa, generato de novo, ovvero progettato da zero piuttosto che derivato da un anticorpo.

Il legante ddBCMA ha due caratteristiche di progettazione chiave:

• Dissociazione rapida: Una volta che il legante si attacca a BCMA, si rilascia rapidamente. Questo consente alla cellula CAR-T di proseguire e attaccare altre cellule tumorali.
• Aggregazione limitata: Il legante è progettato per non aggregarsi quando il suo bersaglio è assente. I leganti CAR convenzionali basati su anticorpi possono aggregarsi senza antigene, il che può causare un'attivazione indesiderata.

Queste caratteristiche di progettazione hanno lo scopo di consentire alle cellule CAR-T di uccidere efficacemente le cellule tumorali producendo meno citochine infiammatorie. Le citochine sono segnali chimici che le cellule immunitarie rilasciano. Troppe citochine possono causare gravi effetti collaterali.

Come è stato condotto lo studio

Si è trattato di uno studio di fase 1, che è la prima fase di sperimentazione di un nuovo trattamento nell'uomo. Lo studio ha valutato anito-cel in adulti eleggibili con mieloma multiplo recidivato o refrattario.

Per essere eleggibili, i pazienti dovevano aver ricevuto almeno tre linee di terapia precedenti. Tali trattamenti precedenti dovevano includere un agente immunomodulante, un inibitore del proteasoma e un anticorpo monoclonale anti-CD38. In alternativa, i pazienti potevano essere eleggibili se presentavano una malattia refrattaria a tre classi di farmaci, ovvero se la loro malattia era refrattaria a tutte e tre le classi di farmaci.

Lo studio comprendeva due componenti: l'escalation della dose e l'espansione della dose. L'escalation della dose significa testare dosi crescenti per trovare quella giusta. L'espansione della dose significa trattare più pazienti alla dose scelta per saperne di più sulla sicurezza e sull'attività.

I pazienti hanno ricevuto anito-cel a uno dei due livelli di dose:

• Livello di dose 1: 100×10⁶ cellule T CAR+
• Livello di dose 2: 300×10⁶ cellule T CAR+

Le cellule sono state somministrate il giorno 0. Campioni di sangue periferico sono stati ottenuti allo screening, al giorno 0 e in vari momenti dopo l'infusione per analisi correlative.

È stato utilizzato un disegno standard 3+3 per identificare la dose raccomandata di fase 2. Ciò significa che sono stati arruolati 6 pazienti in ciascuna coorte di livello di dose. La dimensione della coorte di espansione rifletteva considerazioni cliniche e operative piuttosto che una potenza statistica formale. Una dimensione della coorte di circa 26 pazienti è stata ritenuta adeguata per caratterizzare la sicurezza e stimare l'attività preliminare alla dose raccomandata.

Lo studio è stato finanziato da Arcellx e Kite, una società Gilead. Entrambe le società hanno contribuito all'acquisizione, all'analisi e all'interpretazione dei dati. Hanno inoltre redatto e revisionato criticamente il manoscritto e approvato la decisione di sottoporlo alla pubblicazione.

Gli endpoint primari erano gli eventi avversi durante il periodo di trattamento e la definizione della dose raccomandata di fase 2. Un evento avverso veniva conteggiato come parte del periodo di trattamento se iniziava il giorno o dopo la prima infusione di anito-cel e continuava fino a 90 giorni. Anche qualsiasi evento avverso verificatosi in qualsiasi momento e che lo sperimentatore valutava come correlato ad anito-cel veniva conteggiato.

Gli endpoint secondari erano la migliore risposta globale e la risposta globale valutate dallo sperimentatore, valutate secondo i criteri di consenso dell'International Myeloma Working Group (IMWG), e la farmacocinetica. La farmacocinetica si riferisce a come il trattamento si muove e si comporta nell'organismo.

Gli endpoint esplorativi sono stati riassunti in modo descrittivo. Questi includevano la durata della risposta, il tempo alla risposta, il tempo alla progressione, la sopravvivenza libera da progressione, la sopravvivenza globale, lo stato di malattia residua minima (MRD) e gli esiti di produzione. Lo stato di MRD si riferisce alla possibilità di rilevare ancora minuscole quantità di cellule tumorali. Sono state incluse anche analisi correlative di farmacocinetica e farmacodinamica.

Le analisi dei sottogruppi sono state eseguite nella popolazione valutabile per l'efficacia. Questa popolazione includeva tutti i pazienti che avevano ricevuto qualsiasi dose (completa o parziale) di anito-cel e che avevano una valutazione della malattia al basale e almeno una valutazione della malattia post-basale. La risposta e la sopravvivenza libera da progressione sono state valutate anche in base alla presenza o all'assenza di caratteristiche ad alto rischio identificate. Queste caratteristiche includevano malattia extramidollare, un livello di β₂-microglobulina di almeno 5,5 mg per litro, citogenetica ad alto rischio, citogenetica ad alto rischio inclusiva del guadagno 1q, plasmacellule del midollo osseo di almeno il 60% e un'età di 65 anni o più.

Per la valutazione preclinica, i ricercatori hanno confrontato le proprietà di legame biofisico delle versioni proteiche solubili del legante ddBCMA utilizzato in anito-cel. I ricercatori hanno anche confrontato il dominio variabile doppio a catena pesante di un anticorpo a sola catena pesante (dual-VHH) legante BCMA utilizzato in cilta-cel. Hanno utilizzato l'interferometria a biostrato e la cromatografia a esclusione dimensionale per questo confronto.

L'attività funzionale delle CAR in vitro è stata valutata con cellule CAR-T ddBCMA o dual-VHH di grado di ricerca. Queste cellule sono state generate nelle stesse condizioni di produzione e con la stessa architettura CAR. Questo approccio ha permesso ai ricercatori di valutare gli effetti del legante indipendentemente dai domini transmembrana e intracellulari. Le cellule CAR-T sono state coltivate da sole o con cellule tumorali che esprimono BCMA. I ricercatori hanno quindi valutato il legame, l'attività citotossica, la proliferazione delle cellule CAR-T e il rilascio di citochine.

Per l'analisi statistica, i dati sono presentati come mediane con intervalli per le variabili continue e come numeri con percentuali per le variabili categoriche. Le stime della durata della risposta, della sopravvivenza libera da progressione e della sopravvivenza globale sono state calcolate con il metodo di Kaplan-Meier e sono riportate con i relativi intervalli di confidenza al 95%. Poiché lo studio non era progettato per la verifica di ipotesi, gli intervalli di confidenza sono descrittivi e non sono stati aggiustati per la molteplicità.

Chi erano i pazienti di questo studio?

Dal 6 gennaio 2020 al 25 luglio 2022, sono stati arruolati in totale 40 pazienti con produzione riuscita di anito-cel. Due pazienti non sono stati sottoposti all'infusione. Un paziente presentava un'infezione e un paziente presentava ipossia indotta da scompenso cardiaco (bassi livelli di ossigeno causati da scompenso cardiaco). Entrambi i pazienti disponevano di un prodotto cellulare disponibile.

Il livello di dose 1 è stato selezionato per la coorte di espansione della dose. Questa decisione è stata presa perché i profili di sicurezza ed efficacia erano simili a quelli osservati con il livello di dose 2 e il successo di produzione era del 100%.

Le caratteristiche dei pazienti erano simili nelle due coorti di dose. I pazienti erano rappresentativi di pazienti con mieloma multiplo recidivato o refrattario pesantemente pretrattato.

Caratteristiche chiave al basale dei 38 pazienti che hanno ricevuto anito-cel:

• Età mediana: 66 anni (intervallo, da 44 a 76)
• Età pari o superiore a 65 anni: 20 pazienti (53%)
• Maschi: 23 pazienti (61%)
• Femmine: 15 pazienti (39%)
• Etnia bianca: 32 pazienti (84%)
• Etnia nera: 4 pazienti (11%)
• Etnia asiatica: 1 paziente (3%)
• Altra etnia: 1 paziente (3%)
• Punteggio ECOG performance-status pari a 0: 12 pazienti (32%)
• Punteggio ECOG performance-status pari a 1: 26 pazienti (68%)

Il punteggio performance-status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) è valutato su una scala da 0 a 5. Punteggi più alti indicano una maggiore disabilità.

Le caratteristiche prognostiche ad alto rischio al basale includevano:

• Malattia extramidollare: 12 pazienti (32%). La malattia extramidollare è stata definita come la presenza di un plasmocitoma non osseo alla visita di screening o al basale.
• Plasmacellule nel midollo osseo pari ad almeno il 60%: 12 pazienti (32%)
• Livello di β₂-microglobulina pari ad almeno 5,5 mg per litro: 7 pazienti (18%)
• Anomalia citogenetica ad alto rischio: 11 pazienti (29%). Questa è stata definita come la presenza di del 17p, t(14;16) o t(4;14).
• Anomalia citogenetica ad alto rischio inclusiva del guadagno di 1q: 26 pazienti (68%)

Altre caratteristiche basali importanti:

• Numero mediano di linee di terapia precedenti: 4 (intervallo, da 3 a 14)
• Malattia refrattaria a tre classi di farmaci: 38 pazienti (100%). Questa è stata definita come malattia refrattaria a un agente immunomodulante, a un inibitore del proteasoma e a un anticorpo monoclonale anti-CD38.
• Malattia refrattaria a cinque farmaci: 26 pazienti (68%). Questa è stata definita come malattia refrattaria ad almeno due farmaci immunomodulanti distinti, due inibitori del proteasoma distinti e una terapia anti-CD38.
• Precedente trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche: 28 pazienti (74%)
• Precedente terapia diretta contro BCMA: 1 paziente (3%). Questa è stata definita come un coniugato anticorpo-farmaco diretto contro BCMA.
• Tempo mediano dalla diagnosi: 6,5 anni (intervallo, da 1,5 a 14,9)
• Terapia ponte: 28 pazienti (74%)

La terapia ponte è stata limitata ad agenti precedentemente ricevuti e non sono state consentite terapie con anticorpi monoclonali bispecifici. Dei 28 pazienti che hanno ricevuto la terapia ponte, 21 (75%) hanno avuto un aumento o nessun cambiamento del carico tumorale. Questo è stato valutato sulla base della variazione percentuale della componente monoclonale sierica, della componente monoclonale urinaria o del livello delle catene leggere libere coinvolte come conseguenza della terapia ponte. Quattro pazienti (14%) hanno avuto una diminuzione del carico tumorale e 3 pazienti (11%) non hanno potuto essere valutati.

Risultati chiave di sicurezza

Tra i 38 pazienti che hanno ricevuto anito-cel, con un follow-up mediano di 38,1 mesi, tutti i 38 (100%) hanno avuto almeno un evento avverso durante il periodo di trattamento. Questo era l'endpoint primario. Un totale di 37 pazienti (97%) ha avuto un evento avverso di grado 3 o superiore. Le citopenie sono state le più comuni. Le citopenie sono bassi conteggi di cellule del sangue. Non si sono verificati eventi di grado 5. Un evento di grado 5 è un evento fatale.

Dei 32 pazienti valutati nella coorte del livello di dose 1, 31 (97%) hanno avuto un evento avverso di grado 3 o superiore.

Gli eventi avversi più comuni di qualsiasi grado sono stati:

• Neutropenia (basso numero di neutrofili): 33 pazienti (87%)
• Trombocitopenia (bassa conta piastrinica): 26 pazienti (68%)
• Anemia (basso numero di globuli rossi): 24 pazienti (63%)
• Ipofosfatemia (bassi livelli di fosfato): 18 pazienti (47%)
• Affaticamento: 17 pazienti (45%)
• Linfopenia (basso numero di linfociti): 15 pazienti (39%)
• Ipopotassiemia (bassi livelli di potassio): 13 pazienti (34%)
• Ipogammaglobulinemia (bassi livelli di anticorpi protettivi): 12 pazienti (32%)
• Stitichezza: 10 pazienti (26%)
• Diarrea: 10 pazienti (26%)
• Riduzione dell'appetito: 9 pazienti (24%)
• Capogiri: 9 pazienti (24%)
• Mal di testa: 9 pazienti (24%)
• Ipocalcemia (bassi livelli di calcio): 8 pazienti (21%)
• Leucopenia (basso numero di globuli bianchi): 8 pazienti (21%)
• Nausea: 8 pazienti (21%)

Gli eventi avversi di particolare interesse includevano sindrome da rilascio di citochine, ICANS e infezione di grado 3 o superiore.

La sindrome da rilascio di citochine si è verificata in 36 pazienti (95%). Questo includeva 30 dei 32 pazienti (94%) che hanno ricevuto anito-cel al livello di dose 1. Nessun paziente che ha ricevuto anito-cel al livello di dose 1 ha avuto sindrome da rilascio di citochine di grado 3. Un paziente (17%) che ha ricevuto anito-cel al livello di dose 2 ha avuto sindrome da rilascio di citochine di grado 3. Il tempo mediano all'insorgenza della sindrome da rilascio di citochine è stato di 2 giorni (intervallo, da 1 a 12). La durata mediana è stata di 5 giorni (intervallo, da 1 a 9).

La ICANS si è verificata in 7 pazienti (18%) in totale. Questo includeva 6 dei 32 pazienti (19%) che hanno ricevuto anito-cel al livello di dose 1. Cinque pazienti (16%) hanno avuto ICANS di grado 1 o 2, e 1 paziente (3%) ha avuto ICANS di grado 3. Il tempo mediano all'insorgenza della ICANS è stato di 5 giorni (intervallo, da 3 a 7). La durata mediana è stata di 4 giorni (intervallo, da 1 a 17).

Un totale di 32 dei 38 pazienti (84%) ha ricevuto tocilizumab, e 25 (66%) hanno ricevuto desametasone per la sindrome da rilascio di citochine, la ICANS, o entrambe. Tocilizumab e desametasone sono farmaci utilizzati per gestire questi effetti collaterali.

L'ipogammaglobulinemia era presente in 6 pazienti (16%) come storia medica in corso al momento dell'arruolamento nello studio. Dodici pazienti (32%) hanno avuto ipogammaglobulinemia durante il periodo di trattamento dopo aver ricevuto anito-cel.

L'infezione di qualsiasi grado si è verificata in 21 pazienti (55%). Sei pazienti (16%) hanno avuto infezione di grado 3 o superiore. Non si sono verificate infezioni di grado 5.

Non si sono verificati altri eventi avversi di particolare interesse. Nello specifico, non ci sono stati casi di parkinsonismo, paralisi dei nervi cranici, sindrome di Guillain-Barré o colite. Non si sono verificati secondi tumori primari a cellule T.

La sindrome mielodisplastica primaria secondaria è stata riportata in 3 dei 38 pazienti (8%) come evento avverso. La sindrome mielodisplastica è un disturbo in cui il midollo osseo non produce abbastanza cellule del sangue sane. Questi eventi si sono verificati nel contesto della progressione della malattia e dopo l'esposizione alla chemioterapia citotossica. Gli sperimentatori hanno valutato gli eventi come non correlati ad anito-cel.

Risultati chiave di efficacia: quanto bene ha funzionato il trattamento?

Tra i 38 pazienti della popolazione valutabile per l'efficacia, tutti e 38 (100%; intervallo di confidenza [IC] al 95%, da 91 a 100) hanno avuto una risposta. Questo era l'end point secondario. Un totale di 30 pazienti (79%; IC al 95%, da 63 a 90) ha avuto una risposta completa. Un totale di 35 pazienti (92%; IC al 95%, da 79 a 98) ha avuto una risposta parziale molto buona o migliore.

Nelle analisi degli end point esplorativi:

• Durata mediana della risposta: 29,1 mesi (IC al 95%, da 15,8 a 35,1)
• Risposta in corso: 13 pazienti (34%)
• Sopravvivenza libera da progressione mediana: 30,2 mesi (IC al 95%, da 16,6 a 36,2)
• Sopravvivenza libera da progressione a 24 mesi: 57% (IC al 95%, da 39 a 71)
• Sopravvivenza globale mediana: Non raggiunta (IC al 95%, da 33,3 mesi a non valutabile)
• Sopravvivenza globale a 36 mesi: 65% (IC al 95%, da 46 a 79)

Tra i 28 pazienti valutabili per lo stato di MRD, 25 (89%) avevano uno stato MRD-negativo a una soglia di sensibilità di 10⁻⁵. Un totale di 22 pazienti (79%) aveva uno stato MRD-negativo a una soglia di sensibilità di 10⁻⁶. Un totale di 20 pazienti (71%) aveva uno stato MRD-negativo con una risposta completa confermata o migliore.

Uno stato MRD-negativo sostenuto per almeno 12 mesi dopo la prima valutazione MRD-negativa è stato osservato in 13 dei 18 pazienti (72%) nella popolazione valutabile per l'efficacia che avevano un follow-up sufficiente.

Il follow-up mediano per la sopravvivenza libera da progressione tra i pazienti nella popolazione valutabile per l'efficacia era di 33,9 mesi. Questo è stato calcolato secondo il metodo di Kaplan-Meier inverso. Tra i pazienti che avevano uno stato MRD-negativo sostenuto per almeno 12 mesi, nessun paziente ha avuto progressione o decesso entro 33 mesi dall'infusione di anito-cel.

È stata inoltre valutata la sopravvivenza libera da progressione tra i pazienti in sottogruppi definiti in base alla presenza o all'assenza di caratteristiche ad alto rischio. Queste caratteristiche includevano la malattia extramidollare e un livello di β₂-microglobulina di almeno 5,5 mg per litro.

Come si comporta Anito-cel nell'organismo

I prodotti di infusione di anito-cel hanno mostrato un'elevata vitalità cellulare. La positività mediana per CAR era del 72%. C'era una bassa variabilità interpaziente nell'espressione di CAR per cellula, con una mediana di 2,2 copie vettoriali per cellula. La resa era elevata.

Dopo una singola infusione, anito-cel ha subito una robusta espansione in tutti i pazienti. Un picco massimo mediano di espansione di 139.000 copie per microgrammo di DNA genomico (intervallo, da 10.100 a 686.000) è stato osservato a una mediana di 13 giorni (intervallo, da 8 a 59). Ciò corrisponde a una mediana di 22.000 copie per microgrammo nel sangue periferico (intervallo, da 2 a 10.868).

L'area sotto la curva mediana tra il giorno dell'infusione e il giorno 28 era di 1.240.000 copie per microgrammo di DNA genomico×giorni (intervallo, da 80.500 a 8.980.000). I livelli del transgene CAR sono diminuiti ai livelli basali entro il mese 3. Il CAR era rilevabile al mese 24 in un paziente.

L'espansione periferica massima mediana era di 175.000 copie per microgrammo di DNA genomico (intervallo, da 10.068 a 686.000) tra i pazienti che hanno ricevuto desametasone per la gestione della sindrome da rilascio di citochine. Era di 95.918 copie per microgrammo di DNA genomico (intervallo, da 17.550 a 351.000) tra coloro che non lo hanno ricevuto.

Il picco mediano della conta linfocitaria assoluta era di 1390 cellule per microlitro (intervallo, da 270 a 13.180) tra i pazienti trattati con desametasone. Era di 1010 cellule per microlitro (intervallo, da 350 a 3280) tra coloro non trattati con desametasone. Il picco della conta linfocitaria assoluta ha superato le 10.000 cellule per microlitro in due pazienti (5%).

Nessun paziente ha avuto effetti neurotossici non ICANS o colite immuno-mediata. Questo risultato suggerisce che una conta linfocitaria assoluta elevata da sola non è sufficiente a indurre questi effetti tossici.

Il trattamento con anito-cel ha portato a una robusta clearance tumorale. Ciò è stato indicato da un livello ridotto di BCMA solubile a partire dal giorno 7. Il livello ha raggiunto un nadir a una mediana di 88 giorni (intervallo, da 53 a 670) e poi è rimbalzato verso livelli normali nella maggior parte dei pazienti.

Il livello mediano di BCMA solubile allo screening era di 330 ng per millilitro (intervallo, da 39 a 4331) tra i pazienti che hanno ricevuto desametasone per la gestione della sindrome da rilascio di citochine. Era di 114 ng per millilitro (intervallo, da 29 a 503) tra coloro che non lo hanno ricevuto.

I livelli di citochine e chemochine proinfiammatorie sono aumentati rapidamente dopo l'infusione di anito-cel. Hanno raggiunto il picco al giorno 5 per l'interferone-γ (intervallo, da 2 a 32 pg per millilitro), al giorno 3 per l'interleuchina-2 (intervallo, da 2 a 29 pg per millilitro) e al giorno 8 per l'interleuchina-6 (intervallo, da 3 a 29 pg per millilitro). Tutti questi picchi hanno preceduto il picco di espansione di anito-cel. La maggior parte dei livelli di citochine è tornata ai livelli pre-infusione entro il giorno 28.

Tra i pazienti con una recidiva dopo l'infusione di anito-cel, le analisi post hoc hanno indicato che le cellule CAR-T non erano rilevabili sulla base del numero di copie del vettore. Ciò nonostante livelli misurabili di BCMA solubile in tutti i pazienti tranne uno al momento della progressione della malattia.

Confronto di laboratorio: ddBCMA vs. leganti dual-VHH

I ricercatori hanno confrontato il legante ddBCMA utilizzato in anito-cel con il legante dual-VHH utilizzato in cilta-cel in studi di laboratorio. Il legante ddBCMA aveva una velocità di dissociazione più rapida rispetto al legante dual-VHH.

Sebbene la citotossicità fosse simile con le due terapie, le cellule CAR-T ddBCMA hanno portato a un minor rilascio di citochine. Le cellule CAR-T ddBCMA inoltre non hanno determinato attivazione in assenza di antigene. Non hanno causato effetti citotossici fuori bersaglio.

Questi risultati di laboratorio possono aiutare a spiegare il profilo di sicurezza clinica osservato con anito-cel. La velocità di dissociazione più rapida e il ridotto rilascio di citochine possono contribuire ai bassi tassi di sindrome da rilascio di citochine grave e ICANS osservati nello studio.

Implicazioni cliniche: cosa significa per i pazienti

La terapia con anito-cel ha portato a un'elevata incidenza di risposta tra i pazienti con mieloma multiplo recidivato o refrattario pesantemente pretrattato. Tutti i 38 pazienti (100%) hanno avuto una risposta e il 79% ha avuto una risposta completa.

Il profilo di sicurezza è stato caratterizzato da rari casi di sindrome da rilascio di citochine di grado 3 o superiore e ICANS. Tra i pazienti che hanno ricevuto la dose raccomandata di fase 2 di 100×10⁶ cellule CAR+ T, il 94% ha avuto sindrome da rilascio di citochine di grado 1 o 2. Nessun paziente a questa dose ha avuto sindrome da rilascio di citochine di grado 3 o superiore.

Un totale del 16% dei pazienti alla dose raccomandata ha avuto ICANS di grado 1 o 2 e 1 paziente (3%) ha avuto un evento di grado 3. Non si sono verificati effetti neurotossici non ICANS o ritardati. Nello specifico, non ci sono stati casi di parkinsonismo, paralisi dei nervi cranici, sindrome di Guillain-Barré o colite.

Questi risultati sono importanti perché effetti neurotossici rari ma irreversibili sono stati segnalati con altre terapie cellulari CAR-T anti-BCMA. L'assenza di questi effetti con anito-cel in questo studio suggerisce che il design del legante ddBCMA possa offrire un vantaggio in termini di sicurezza.

La sopravvivenza libera da progressione mediana è stata di 30,2 mesi e la sopravvivenza libera da progressione a 24 mesi è stata del 57%. La sopravvivenza globale a 36 mesi è stata del 65%. Tra i pazienti che hanno avuto uno stato MRD-negativo sostenuto per almeno 12 mesi, nessun paziente ha avuto progressione o decesso fino a 33 mesi dopo l'infusione di anito-cel.

La coorte di espansione della dose è proseguita con il livello di dose 1 (100×10⁶ cellule CAR+ T). Questa dose è stata successivamente selezionata per il test di fase 2 nello studio iMMagine-1.

Limiti: cosa lo studio non ha potuto dimostrare

Questo era uno studio di fase 1. Gli studi di fase 1 sono progettati principalmente per valutare la sicurezza e per trovare la dose raccomandata per ulteriori test. Non sono progettati per dimostrare che un trattamento è migliore di un altro trattamento.

Lo studio non è stato progettato per la verifica di ipotesi. Per questo motivo, gli intervalli di confidenza sono descrittivi e non sono stati aggiustati per la molteplicità. Ciò significa che i risultati devono essere interpretati con cautela.

La dimensione della coorte di espansione rifletteva considerazioni cliniche e operative piuttosto che una potenza statistica formale. Una dimensione della coorte di circa 26 pazienti è stata ritenuta adeguata per caratterizzare la sicurezza e stimare l'attività preliminare alla dose raccomandata. Si tratta di un numero relativamente piccolo di pazienti.

Il follow-up mediano è stato di 38,1 mesi. È necessario un follow-up più lungo per valutare la durata delle risposte e la sicurezza a lungo termine.

Due pazienti non sono stati sottoposti a infusione a causa di infezione e di ipossia indotta da scompenso cardiaco. Ciò significa che i risultati di sicurezza ed efficacia si applicano solo ai pazienti che sono stati in grado di ricevere l'infusione.

Una sindrome mielodisplastica primaria secondaria è stata segnalata in 3 dei 38 pazienti (8%). Questi eventi si sono verificati nel contesto della progressione della malattia e dopo l'esposizione a chemioterapia citotossica. Gli sperimentatori hanno valutato gli eventi come non correlati ad anito-cel. Tuttavia, la possibilità di una correlazione non può essere completamente esclusa.

Raccomandazioni e Prossimi Passi

Anito-cel è una terapia sperimentale. Non è ancora approvata per l'uso generale. I pazienti interessati a questo trattamento dovrebbero discutere le opzioni di sperimentazione clinica con il proprio team sanitario.

La dose raccomandata per la fase 2 è stata stabilita in 100×10⁶ cellule CAR-T positive. Questa dose è stata selezionata perché i profili di sicurezza ed efficacia erano simili a quelli osservati con la dose più alta e il successo di produzione è stato del 100%.

Il livello di dose 1 è stato successivamente selezionato per il test di fase 2 nello studio iMMagine-1. Questo studio fornirà maggiori informazioni sulla sicurezza e l'efficacia di anito-cel in un gruppo più ampio di pazienti.

I pazienti che prendono in considerazione la terapia con cellule CAR-T devono essere consapevoli dei potenziali effetti collaterali. Questi includono la sindrome da rilascio di citochine e la neurotossicità non ICANS. In questo studio, questi effetti collaterali erano per lo più di basso grado e gestibili con tocilizumab e desametasone.

I pazienti devono anche essere consapevoli che l'ipogammaglobulinemia (bassi livelli di anticorpi protettivi) si è verificata nel 32% dei pazienti durante il periodo di trattamento. Infezioni di qualsiasi grado si sono verificate nel 55% dei pazienti, con il 16% che ha avuto infezioni di grado 3 o superiore. Il monitoraggio delle infezioni è importante dopo la terapia con cellule CAR-T.

Gli autori dello studio hanno concluso che la terapia con anito-cel ha portato a un'alta incidenza di risposta tra i pazienti con mieloma multiplo recidivato o refrattario pesantemente pretrattato. La sindrome da rilascio di citochine e la neurotossicità non ICANS di grado 3 o superiore sono state rare.

Domande Frequenti

Che cos'è anito-cel e come funziona?

Anito-cel è una terapia sperimentale con cellule CAR-T prodotta a partire dai linfociti T del paziente, che vengono modificati per colpire l'antigene di maturazione delle cellule B sulle cellule del mieloma. Il suo legante, ddBCMA, è progettato per attaccarsi e rilasciarsi rapidamente e non aggregarsi, con l'obiettivo di uccidere le cellule tumorali producendo meno citochine infiammatorie.

Anito-cel è approvato e come possono accedervi i pazienti?

Anito-cel è sperimentale e non ancora approvato per l'uso generale. I pazienti interessati a questo trattamento dovrebbero discutere le opzioni di sperimentazione clinica con il proprio team sanitario. La dose raccomandata per la fase 2 era di 100×10⁶ cellule CAR-T positive e questa dose è in fase di test nello studio iMMagine-1.

Quando un paziente con mieloma multiplo recidivato o refrattario dovrebbe richiedere un secondo parere sulla terapia con cellule CAR-T?

Anito-cel è una terapia sperimentale con cellule CAR-T anti-BCMA, non ancora approvata per l'uso generale, e i dati di fase 1 provengono da 38 pazienti pesantemente pretrattati, tutti con una risposta e il 79% con una risposta completa, con una sopravvivenza libera da progressione mediana di 30,2 mesi. Poiché lo studio non è stato progettato per dimostrare che un trattamento è migliore di un altro e sono necessari follow-up più lunghi, un secondo parere può aiutare a chiarire se una sperimentazione clinica, una terapia approvata con cellule CAR-T anti-BCMA o un'altra opzione sia adatta alla Sua situazione. Diagnostic Detectives Network fornisce secondi pareri esperti indipendenti.

Informazioni sulla Fonte

Original article title: Phase 1 Study of Anito-cel, a d-Domain BCMA CAR T Cell for Refractory or Recurrent Myeloma

Authors: M.J. Frigault, B. Dhakal, A.J. Jakubowiak, N. Raje, K. Banerjee, C.J. Mu, K.C. Hart, S. Shachar, L.P. Andrews, L.S. Cheung, F.M. Griffin, A.R. Witter, M. Hyde, C. Pham, N. Gandra, T. Shakya, B. Rajan, C. Cortesio, S.T. Haile, H. Nowyhed, P. Nair-Gupta, P. Mitra, R.J. Chan, A. Kostic, C.R. Heery, J. Rosenblatt, and M.R. Bishop

Publication: New England Journal of Medicine, 2026; volume 395, pages 1180-92

DOI: 10.1056/NEJMoa2603527

ClinicalTrials.gov number: NCT04155749

Funding: Arcellx and Kite, a Gilead company

Questo articolo divulgativo per i pazienti si basa su ricerche sottoposte a revisione paritaria.