Due nuovi biomarcatori che potrebbero trasformare la diagnosi della sclerosi multipla: l'indice delle catene leggere libere kappa e il segno della vena centrale

Indice dei contenuti

• Punti chiave
• Perché i criteri diagnostici della SM stanno cambiando
• La proposta del 2024: diagnosticare la SM prima che compaiano i sintomi
• La biologia alla base dell'indice kFLC: cosa rivela il liquido spinale
• Quanto è accurato l'indice kFLC per diagnosticare la SM?
• L'indice kFLC come sfera di cristallo: predire la futura attività di malattia
• Indice kFLC vs. bande oligoclonali: la stessa storia, due test
• Aspetti pratici di laboratorio: come funziona il test kFLC
• Il segno della vena centrale: un nuovo biomarcatore alla risonanza magnetica
• Cosa significano questi cambiamenti per i pazienti
• Limiti: cosa la ricerca non ha ancora potuto dimostrare
• Raccomandazioni per i pazienti
• Domande frequenti
• Informazioni sulla fonte

Punti chiave

• I criteri di McDonald proposti nel 2024 introducono la diagnosi preclinica di SM utilizzando lesioni tipiche alla risonanza magnetica in almeno 2 delle 5 sedi più un biomarcatore.
• L'indice kFLC ha una sensibilità dell'88% e una specificità dell'89% per la SM, simile alle bande oligoclonali, e può predire la futura attività di malattia.
• Il segno della vena centrale alla risonanza magnetica specializzata, con almeno 6 lesioni, è uno dei tre biomarcatori diagnostici accettabili nella proposta.
• Nella sindrome radiologicamente isolata, il 34% ha avuto un primo evento di sclerosi multipla a 5 anni e il 51,2% a 10 anni; due studi hanno mostrato che la terapia precoce ha ridotto i primi eventi di 4-5 volte.
• I criteri del 2024 sono stati presentati all'ECTRIMS 2024 ma non ancora pubblicati formalmente; le evidenze nella sindrome radiologicamente isolata sono limitate a uno studio su 36 persone.

Perché i criteri diagnostici della sclerosi multipla stanno cambiando

La sclerosi multipla (SM) è una malattia cronica del sistema nervoso centrale (il cervello e il midollo spinale), in cui il sistema immunitario attacca il rivestimento protettivo attorno alle fibre nervose. La diagnosi si è basata per anni sui criteri di McDonald, rivisti più di recente nel 2017. Questi criteri combinano sintomi clinici, reperti alla risonanza magnetica ed esami di laboratorio per diagnosticare precocemente la sclerosi multipla, spesso dopo un primo evento neurologico.

I criteri del 2017 hanno avuto però tre conseguenze non intenzionali. In primo luogo, hanno aumentato il rischio di diagnosi errate perché la loro specificità era inferiore rispetto alla versione del 2010. In secondo luogo, il termine "sindrome clinicamente isolata" (CIS), usato per i pazienti che avevano avuto un attacco ma non soddisfacevano ancora i criteri per la sclerosi multipla, è praticamente scomparso dall'uso. In terzo luogo, un marcatore biologico più datato chiamato indice IgG elevato è stato rimosso dall'esame del liquido cerebrospinale come strumento diagnostico utile.

Allo stesso tempo, la comprensione di una condizione chiamata sindrome radiologicamente isolata (RIS) è cresciuta notevolmente. La sindrome radiologicamente isolata è stata descritta per la prima volta nel 2009. Si riferisce a persone che non presentano alcun sintomo di sclerosi multipla ma le cui risonanze magnetiche cerebrali, eseguite per motivi non correlati (come cefalee o traumi), mostrano lesioni della sostanza bianca che assomigliano alla sclerosi multipla. Per anni, gli esperti hanno esitato a chiamare la sindrome radiologicamente isolata "sclerosi multipla preclinica" perché le evidenze erano insufficienti.

Quelle evidenze sono ora arrivate. Il RIS Consortium (RISC), un gruppo di ricerca internazionale, ha seguito prospetticamente persone con sindrome radiologicamente isolata e ha rilevato che il 34% ha manifestato un primo evento clinico suggestivo di sclerosi multipla dopo 5 anni di follow-up, e il 51,2% lo ha fatto dopo 10 anni. La giovane età, le lesioni del midollo spinale e le lesioni che captano gadolinio (aree di infiammazione attiva visibili alla risonanza magnetica) al momento della diagnosi di sindrome radiologicamente isolata predicevano la conversione a sclerosi multipla entro i primi 2 anni.

Due studi internazionali randomizzati, controllati con placebo hanno fornito ulteriori prove. Nelle persone con sindrome radiologicamente isolata, teriflunomide (Aubagio) e dimetilfumarato (Tecfidera), entrambe terapie modificanti la malattia già utilizzate per la sclerosi multipla recidivante-remittente, hanno ridotto l'insorgenza di un primo evento clinico alla settimana 96 di un fattore da 4 a 5 rispetto al placebo.

Il RISC ha inoltre mostrato che anche le persone con meno lesioni alla risonanza magnetica rispetto a quanto richiesto dai criteri del 2009 per la sindrome radiologicamente isolata non erano al sicuro: il 29% degli individui asintomatici con un basso numero di lesioni dall'aspetto demielinizzante è passato a sclerosi multipla sintomatica entro 5 anni. Tale percentuale saliva al 38% quando presentavano anche una lesione alla risonanza magnetica del midollo spinale più bande oligoclonali (BOC), proteine immunitarie specifiche presenti nel liquido spinale. Nel 2023, i criteri diagnostici per la sindrome radiologicamente isolata sono stati rivisti per identificare le persone a rischio di sclerosi multipla sintomatica entro 5 anni, con un'accuratezza del 60%.

Alla luce di queste evidenze, la maggior parte degli esperti concorda ora sul fatto che la maggior parte delle persone con sindrome radiologicamente isolata ha in realtà una sclerosi multipla preclinica, ovvero la malattia è presente e attiva, ma non ancora sintomatica. Nel 2024, un panel internazionale di esperti provenienti da 16 Paesi, co-sponsorizzato dal Comitato Europeo per il Trattamento e la Ricerca nella Sclerosi Multipla (ECTRIMS) e dalla National MS Society, si è riunito per aggiornare i criteri di McDonald. Il loro obiettivo includeva un passo importante: rendere possibile la diagnosi di sclerosi multipla in fase preclinica.

La proposta del 2024: diagnosticare la sclerosi multipla prima che inizino i sintomi

La revisione proposta per il 2024 introduce diversi cambiamenti chiave. Il nervo ottico è stato aggiunto come quinta topografia (sede) per soddisfare la "disseminazione nello spazio" (DIS), ovvero il requisito che le lesioni della sclerosi multipla compaiano in più aree separate del sistema nervoso. In precedenza, contavano solo quattro sedi nel cervello e nel midollo spinale.

Secondo la proposta, una diagnosi di sclerosi multipla preclinica potrebbe essere formulata in una persona senza sintomi di sclerosi multipla se soddisfa entrambe le seguenti condizioni:

1. Presenta lesioni tipiche della sostanza bianca di tipo demielinizzante alla risonanza magnetica pesata in T2 in almeno 2 delle 5 sedi di disseminazione nello spazio (ora incluso il nervo ottico).
2. Presenta almeno un biomarcatore diagnostico specifico alla risonanza magnetica o biologico.

Tre biomarcatori possono soddisfare questo secondo requisito:

• Disseminazione temporale (DIT): almeno una lesione che capta gadolinio (infiammazione attiva) o una nuova lesione pesata in T2 a una risonanza magnetica di follow-up.
• Sintesi intratecale di immunoglobuline: evidenza che il sistema immunitario sta producendo anticorpi all'interno del liquido spinale, rilevata tramite bande oligoclonali (BOC) o tramite un indice positivo delle catene leggere libere kappa (kFLC).
• Almeno sei lesioni che mostrano il segno della vena centrale (CVS): una caratteristica specifica alla risonanza magnetica descritta di seguito.

È importante notare che la proposta aggiunge un ulteriore livello di cautela per alcuni pazienti. Nelle persone con comorbidità — come fattori di rischio vascolare, una patologia vascolare o cefalalgica nota — o nelle persone di età superiore ai 50 anni, il panel raccomanda che sia richiesto un biomarcatore aggiuntivo da questo elenco: sintesi intratecale di immunoglobuline, almeno 6 lesioni positive al segno della vena centrale, o almeno una lesione del midollo spinale compatibile con demielinizzazione. Il biomarcatore aggiuntivo utilizzato deve essere diverso da quello già impiegato per soddisfare il requisito del biomarcatore diagnostico. Questa precauzione aiuta a evitare diagnosi errate di condizioni che possono simulare la sclerosi multipla alla risonanza magnetica, come la malattia dei piccoli vasi dovuta a ipertensione arteriosa o diabete.

Questa definizione proposta di sclerosi multipla preclinica differisce leggermente dai criteri del 2023 per la sindrome radiologicamente isolata. I criteri del 2024 richiedono lesioni in 2 delle 5 sedi di disseminazione nello spazio (rispetto al soddisfacimento dei più vecchi criteri del 2005 per la sindrome radiologicamente isolata) e richiedono un biomarcatore diagnostico (rispetto a due su tre per la sindrome radiologicamente isolata). Entrambi gli approcci convergono sulla stessa idea, ma la versione del 2024 è progettata specificamente per formulare una diagnosi formale di sclerosi multipla.

Un avvertimento cruciale: al momento di questa revisione, i criteri di McDonald del 2024 erano stati presentati al congresso ECTRIMS di Copenaghen (17–20 settembre 2024) ma non erano ancora stati formalmente pubblicati. Questo articolo si basa sulla presentazione di Montalban e colleghi.

La biologia alla base dell'indice delle catene leggere libere kappa: cosa rivela il liquido spinale

Per comprendere l'indice delle catene leggere libere kappa, è utile partire da ciò che accade nel liquido spinale delle persone con sclerosi multipla. La maggior parte delle persone con sclerosi multipla che si sottopongono a una puntura lombare presenta evidenza di infiammazione nel liquido cerebrospinale. Questa infiammazione è guidata in gran parte da cellule immunitarie chiamate plasmacellule follicolari meningee e linfociti B attivati.

Nella pratica clinica, i medici cercano un segno specifico di questo processo: la produzione di immunoglobuline da parte dei linfociti B limitata al liquido cerebrospinale, chiamata anche sintesi intratecale di immunoglobuline. Ciò significa che il sistema immunitario all'interno del cervello e del midollo spinale produce anticorpi (immunoglobuline) in quantità maggiori di quanto ci si aspetterebbe dal solo sangue.

Due metodi standard rilevano questa sintesi. Il primo calcola un indice IgG confrontando le concentrazioni di IgG nel liquido cerebrospinale e nel siero (sangue). Il secondo ricerca le bande oligoclonali utilizzando una tecnica chiamata focalizzazione isoelettrica. Il test delle bande oligoclonali è considerato il gold standard.

La positività alle bande oligoclonali supporta una diagnosi di sclerosi multipla, con una sensibilità complessiva compresa tra 80 e 100% e una specificità compresa tra 54 e 94%, a seconda della popolazione di controllo utilizzata per il confronto. L'ampio intervallo deriva dalle differenze nei metodi di laboratorio e dal fatto che l'interpretazione dei risultati delle bande oligoclonali può variare tra i lettori. Tecniche come la focalizzazione isoelettrica su gel di poliacrilammide con colorazione argentica raggiungono una sensibilità più elevata ma non sono utilizzate in tutti i laboratori.

Le bande oligoclonali predicono anche la malattia futura. Nei pazienti con sindrome clinicamente isolata, la positività alle bande oligoclonali è associata a una maggiore attività alla risonanza magnetica e clinica durante il follow-up, aggiungendo informazioni importanti alla risonanza magnetica basale. Questa evidenza ha portato all'aggiunta delle bande oligoclonali come biomarcatore diagnostico nei criteri di McDonald del 2017. Nelle persone con sindrome radiologicamente isolata, le bande oligoclonali si riscontrano in quasi il 70% dei casi e sono collegate a un rischio più elevato di attacchi clinici e di conversione a sclerosi multipla sintomatica.

Ma la storia non finisce con le IgG. Le cellule immunitarie sane (plasmacellule) producono anticorpi costituiti da due catene pesanti e due catene leggere. Le plasmacellule in realtà producono un eccesso di catene leggere rispetto alle catene pesanti, secernendo l'eccesso come catene leggere libere. Dagli anni '90, i ricercatori sanno che la sclerosi multipla comporta una sovrapproduzione oligoclonale del tipo kappa di catena leggera libera — ma non del tipo lambda.

L'indice delle catene leggere libere kappa è un valore calcolato che confronta i livelli di catene leggere libere kappa e di albumina nel liquido cerebrospinale e nel siero. La formula è:

Indice delle catene leggere libere = QFLC / QA = (catene leggere libere nel liquido cerebrospinale ÷ catene leggere libere nel siero) ÷ (albumina nel liquido cerebrospinale ÷ albumina nel siero)

L'albumina funge da molecola di riferimento per tenere conto di quante proteine normalmente passano dal sangue al liquido spinale. Un indice elevato significa che le catene leggere kappa vengono prodotte all'interno del sistema nervoso centrale — un segno distintivo dell'infiammazione correlata alla sclerosi multipla.

Alcuni ricercatori preferiscono un metodo grafico chiamato diagramma di Reiber, che utilizza una funzione iperbolica per tenere conto della relazione non lineare tra il quoziente delle catene leggere libere e il quoziente dell'albumina. Alcuni studi riportano risultati molto buoni con questo approccio, inclusa una sensibilità più elevata rispetto all'indice ma una specificità inferiore — e può risultare positivo in condizioni infiammatorie e non infiammatorie diverse dalla sclerosi multipla. Tuttavia, ampi studi che confrontano direttamente le due tecniche hanno riscontrato un'accuratezza diagnostica simile. Poiché i criteri di McDonald del 2024 includono specificamente l'indice delle catene leggere libere kappa (non il diagramma di Reiber) come biomarcatore di sintesi intratecale, questa revisione si concentra sull'indice.

Quanto è accurato l'indice delle catene leggere libere kappa per la diagnosi di sclerosi multipla?

Molti studi di coorte multicentrici hanno confrontato i valori dell'indice delle catene leggere libere kappa tra persone con sclerosi multipla e gruppi di controllo. Nel complesso, l'indice delle catene leggere libere kappa offre prestazioni notevoli. Quando un indice delle catene leggere libere kappa positivo è definito utilizzando soglie specifiche per centro, la sua sensibilità complessiva per la diagnosi di sclerosi multipla è dell'88% e la sua specificità complessiva è dell'89% — straordinariamente simile al test delle bande oligoclonali. In particolare, l'indice delle catene leggere libere kappa ha una sensibilità leggermente superiore rispetto alle bande oligoclonali, probabilmente perché le catene leggere kappa riflettono la sovrapproduzione di IgM e di altri tipi di anticorpi, non solo di IgG.

La seguente tabella riassume 17 studi principali sulla capacità dell'indice delle catene leggere libere kappa di distinguere le persone con sclerosi multipla dai partecipanti di controllo. I valori di "accuratezza" rappresentano la proporzione di persone correttamente classificate dal test (ad esempio, 0,94 significa che 94 persone su 100 sono state classificate correttamente). Gli studi contrassegnati da un simbolo hanno raggruppato i pazienti con sclerosi multipla e sindrome clinicamente isolata in un unico gruppo.

*Studi che hanno inserito i pazienti con sclerosi multipla e sindrome clinicamente isolata nello stesso gruppo.

L'indice delle catene leggere libere kappa è stato valutato anche nella sclerosi multipla primariamente progressiva e nella sclerosi multipla a esordio pediatrico, con risultati simili a quelli della sclerosi multipla recidivante. I valori soglia di positività riportati negli studi variavano da 2,4 a 10,6, e il valore soglia tendeva a essere più alto quando i pazienti con altre malattie neurologiche infiammatorie fungevano da gruppo di controllo. Una recente metanalisi ha suggerito che una soglia ottimizzata per la pratica clinica potrebbe essere 6,1.

Perché così tanti valori soglia diversi? In parte perché le popolazioni studiate differivano, e in parte perché i ricercatori hanno gestito in modo diverso i valori "non rilevabili" nel liquido cerebrospinale. Un punto tecnico cruciale è che macchine diverse hanno limiti di rilevamento diversi — per esempio, 0,28 mg/L per l'analizzatore Optilite rispetto a 0,09 mg/L per alcuni analizzatori Siemens. I valori al di sotto di questi limiti dovrebbero essere considerati negativi.

La buona notizia per la pratica clinica: un recente studio multicentrico ha riscontrato una concordanza del 98% confrontando le soglie dell'indice delle catene leggere libere kappa specifiche per ciascun centro (che variavano da 4,6 a 7,5) con la soglia proposta di 6,1. In parole semplici, la maggior parte dei valori soglia riportati funziona bene. Soglie più alte offrono una migliore specificità (meno falsi positivi), mentre soglie più basse offrono una migliore sensibilità (meno falsi negativi). La maggior parte delle persone con sclerosi multipla presenta comunque valori dell'indice delle catene leggere libere kappa molto elevati, rendendo la scelta esatta della soglia meno critica per loro.

L'indice kFLC come sfera di cristallo: predire l'attività futura della malattia

Oltre alla diagnosi, l'indice kFLC ha valore prognostico: aiuta a prevedere cosa accadrà in seguito. Negli studi, le persone con sindrome clinicamente isolata che in seguito hanno avuto una recidiva clinica presentavano valori mediani dell'indice kFLC alla diagnosi più elevati rispetto a coloro che sono rimasti stabili.

Tre studi chiave — Arrambide et al. (214 pazienti), Gaetani et al. (23 pazienti) e Levraut et al. (146 pazienti) — sono giunti tutti alla stessa conclusione: le persone con sindrome clinicamente isolata e un indice kFLC positivo hanno maggiori probabilità di sviluppare un secondo attacco clinico durante il follow-up. Il rischio aumentato è stato stimato come due volte più alto rispetto ai pazienti con sindrome clinicamente isolata e indice kFLC negativo.

L'indice kFLC può essere utilizzato anche come scala continua. Uno studio ha suggerito che un valore dell'indice kFLC superiore a 100 corrisponde a un rischio due volte maggiore di un secondo attacco ogni anno. Un altro (Levraut et al.) ha rilevato che il rischio era più alto del 40% all'anno per ogni aumento di 100 dell'indice. In uno studio separato su 86 pazienti con sindrome clinicamente isolata, un indice kFLC elevato ha predetto una seconda recidiva meglio delle catene leggere dei neurofilamenti (NfL) elevate, un marcatore di danno nervoso ampiamente studiato.

Nelle persone con una diagnosi già confermata di sclerosi multipla, un indice kFLC elevato al basale è associato a una malattia più attiva. Ciò significa punteggi di disabilità più elevati sulla Scala espansa dello stato di disabilità (EDSS), più lesioni che captano gadolinio alla risonanza magnetica, un rischio maggiore di raggiungere una disabilità clinica durante il follow-up, un peggioramento confermato della disabilità indipendente dall'attività di recidiva e un tempo più breve prima che i medici debbano passare a una terapia modificante la malattia ad alta efficacia.

Le evidenze nella sindrome radiologicamente isolata sono più limitate ma sorprendenti. Nell'unico studio dedicato (Levraut et al., 36 persone con sindrome radiologicamente isolata), l'indice kFLC mediano era 19 e il 61% presentava un indice positivo. Coloro con un indice positivo avevano un rischio 3,5 volte maggiore di attività alla risonanza magnetica durante il follow-up, a sostegno dell'idea che la positività delle catene leggere libere kappa identifichi una vera sclerosi multipla preclinica. Lo stesso studio ha rilevato un rischio 3,6 volte maggiore di disseminazione temporale (nuove lesioni alla risonanza magnetica) nei pazienti con sindrome radiologicamente isolata e indice kFLC positivo rispetto a quelli con indice negativo.

Tale studio aveva una potenza statistica limitata per rilevare gli attacchi clinici (solo 36 pazienti con sindrome radiologicamente isolata, con un follow-up mediano di 2 anni). Tuttavia, uno studio internazionale in corso (numero di sperimentazione NCT06395662) sta ora lavorando per stratificare il rischio di conversione clinica nelle persone con sindrome radiologicamente isolata utilizzando vari biomarcatori sierici e del liquido cerebrospinale, incluso l'indice kFLC. I suoi risultati dovrebbero fornire risposte più solide.

Indice kFLC vs. bande oligoclonali: la stessa storia, due test

Poiché l'indice kFLC e le bande oligoclonali rilevano lo stesso processo sottostante — la sintesi intratecale di immunoglobuline — non sorprende che siano altamente correlati. Gli studi riportano una concordanza tra i due biomarcatori dell'85%-90%. Anche il livello dell'indice kFLC è correlato al numero di bande oligoclonali presenti.

Quando i due test non concordano, la discrepanza di solito favorisce un indice kFLC positivo con un risultato delle bande oligoclonali negativo. Ciò riflette la maggiore sensibilità dell'indice kFLC. Ma l'indice kFLC non è perfetto. Può risultare positivo con test delle bande oligoclonali negativo in alcune altre condizioni, tra cui:

• Infezioni del sistema nervoso centrale
• Disturbo dello spettro della neuromielite ottica (NMOSD) positivo per IgG anti-AQP4, una diversa malattia autoimmune che attacca anch'essa il sistema nervoso centrale
• Persone che vivono con l'HIV e presentano sintomi neurologici

L'indice kFLC può anche aggiungere valore quando i risultati delle bande oligoclonali sono ambigui, in particolare il "pattern V" alla focalizzazione isoelettrica, che è difficile da interpretare.

Quindi quale test dovrebbe essere eseguito per primo? L'indice kFLC è economico, più rapido e più sensibile delle bande oligoclonali. Molti autori suggeriscono pertanto di utilizzarlo come strumento di screening, riservando il test delle bande oligoclonali ai casi con elevato sospetto di infiammazione del sistema nervoso centrale ma indice kFLC negativo. Questo approccio in due fasi deve escludere definitivamente la sintesi intratecale e tali algoritmi sono segnalati come molto accurati.

D'altra parte, l'uso del solo indice kFLC potrebbe portare a diagnosi errate, date le condizioni sopra elencate. La Società Tedesca del Liquido Cerebrospinale ha recentemente suggerito una soluzione pragmatica: poiché la puntura lombare è invasiva e di solito viene eseguita una sola volta durante l'iter diagnostico, i laboratori dovrebbero prendere in considerazione l'esecuzione di entrambi i biomarcatori contemporaneamente. La scelta finale — un test o entrambi — dipende dalla familiarità di ciascun laboratorio, soppesando costi, tempi della procedura e invasività della puntura lombare.

Aspetti pratici di laboratorio: come funziona il test delle catene leggere libere kappa

Il calcolo dell'indice kFLC richiede la misurazione delle catene leggere libere kappa e dell'albumina sia nel siero sia nel liquido cerebrospinale. Le tecniche di misurazione raccomandate si basano su turbidimetria e nefelometria, metodi automatizzati che misurano quanta luce viene diffusa o bloccata quando gli anticorpi si legano alle catene leggere kappa. Entrambi sono automatizzati, economici e forniscono risultati riproducibili.

Due piattaforme principali dominano la ricerca sulla sclerosi multipla. La piattaforma Optilite (di The Binding Site) utilizza la turbidimetria con il test Freelight. Le piattaforme Siemens, come BN Prospec, utilizzano la nefelometria con il test N-latex. Gli studi che hanno utilizzato entrambe le piattaforme hanno ottenuto un'accuratezza diagnostica simile, come mostrato nella tabella sopra.

Diversi fattori possono interferire con i risultati e dovrebbero essere considerati nell'interpretazione. Poiché la formula dell'indice divide le catene leggere libere kappa nel liquido cerebrospinale per quelle nel siero, le condizioni che aumentano le concentrazioni ematiche di catene leggere libere kappa possono abbassare artificialmente l'indice, causando potenzialmente risultati falsi negativi. L'insufficienza renale è un esempio chiave, poiché le catene leggere libere vengono normalmente eliminate dai reni. L'esposizione a terapie modificanti la malattia ad alta efficacia prima della puntura lombare è un altro fattore che deve essere soppesato nell'interpretazione dell'indice kFLC, poiché il trattamento può sopprimere proprio l'infiammazione che il test rileva.

Il segno della vena centrale: un nuovo biomarcatore alla risonanza magnetica

Il secondo nuovo biomarcatore nei criteri proposti è il segno della vena centrale (CVS), un reperto radiologico visibile nelle scansioni di risonanza magnetica specializzate. Nella sclerosi multipla, le lesioni demielinizzanti che si formano nel cervello si sviluppano tipicamente attorno a piccole vene. Quando una vena attraversa il centro di una lesione, questo è il "segno della vena centrale".

Questa caratteristica aiuta a distinguere le lesioni della sclerosi multipla da quelle causate da altre condizioni, come la malattia dei piccoli vasi correlata all'invecchiamento, all'ipertensione arteriosa o al diabete, che spesso appaiono simili alla risonanza magnetica standard ma non si formano attorno alle vene.

Per una valutazione accurata del CVS, gli esperti raccomandano di utilizzare sequenze FLAIR da 1 mm unite a sequenze pesate in T2*, oppure l'imaging pesato in suscettibilità (SWI). La valutazione deve essere eseguita su lesioni tipiche suggestive di sclerosi multipla, ovvero quelle ovoidali (a forma di uovo), non confluenti (che non si fondono tra loro) e con diametro superiore a 3 mm.

Sono state sviluppate due regole per definire una scansione di risonanza magnetica "CVS-positiva":

• La regola Select-6: almeno 6 lesioni che mostrano il segno della vena centrale.
• La regola della soglia del 40%: almeno il 40% delle lesioni visibili che mostrano il segno della vena centrale (utilizzata nei pazienti con un basso carico lesionale complessivo, nei quali la regola Select-6 non può essere applicata).

Entrambe le regole raggiungono un'elevata sensibilità e specificità per la diagnosi di sclerosi multipla. Nei criteri proposti del 2024, la presenza di almeno sei lesioni CVS-positive serve come uno dei tre biomarcatori diagnostici accettabili che, combinati con la disseminazione nello spazio, supportano una diagnosi preclinica di sclerosi multipla.

Cosa significano questi cambiamenti per i pazienti

Se adottati, i criteri di McDonald del 2024 cambieranno la conversazione nello studio del medico. Una persona la cui risonanza magnetica cerebrale mostra lesioni simili alla sclerosi multipla ma che si sente perfettamente bene potrebbe uscire da quella visita con una diagnosi formale di sclerosi multipla piuttosto che con un'etichetta vaga come sindrome radiologicamente isolata e un approccio di "attesa e osservazione".

Questo ha conseguenze reali, e benefici reali. Alle persone senza sintomi che soddisfano i nuovi criteri potrebbero essere offerte terapie modificanti la malattia. Negli studi sulla sindrome radiologicamente isolata menzionati sopra, teriflunomide e dimetilfumarato hanno ridotto i primi eventi clinici di un fattore da 4 a 5 a 96 settimane. Il trattamento precoce della sclerosi multipla è associato a una minore disabilità a lungo termine. I criteri proposti sono progettati per prevenire entrambi i problemi delle regole del 2017: troppo poche persone trattate precocemente e troppe persone diagnosticate erroneamente.

Per i pazienti sottoposti a test diagnostici, le implicazioni pratiche includono:

• La puntura lombare rimane preziosa. L'indice delle catene leggere libere kappa può ora essere misurato dallo stesso campione di liquido cerebrospinale utilizzato per il test delle bande oligoclonali, e i due test insieme forniscono potenti informazioni diagnostiche.
• Il test delle bande oligoclonali richiede una tecnica specializzata (focalizzazione isoelettrica) e un'interpretazione esperta. L'indice delle catene leggere libere kappa è automatizzato, più rapido e meno soggettivo, il che può significare risposte più rapide per i pazienti.
• I protocolli di risonanza magnetica potrebbero richiedere un aggiornamento. Il rilevamento del segno della vena centrale richiede sequenze specifiche (FLAIR unite a T2* o SWI) che non fanno parte di ogni scansione di risonanza magnetica di routine.
• Un indice delle catene leggere libere kappa positivo in una persona con sindrome radiologicamente isolata non è un valore di laboratorio astratto. Corrisponde a un rischio 3,5 volte maggiore di attività alla risonanza magnetica e a un rischio 3,6 volte maggiore di nuove lesioni, informazioni che possono guidare le decisioni sul monitoraggio e sul trattamento.

Limitazioni: cosa la ricerca non ha ancora potuto dimostrare

Gli autori sono attenti a notare diverse limitazioni. La più importante è che i criteri di McDonald del 2024 non erano stati formalmente pubblicati quando è stata scritta questa revisione; l'articolo si basa sulla presentazione tenuta al congresso ECTRIMS nel settembre 2024. I criteri finali pubblicati potrebbero differire nei dettagli.

La base di evidenze per l'indice delle catene leggere libere kappa nella sindrome radiologicamente isolata è molto più limitata rispetto alla sclerosi multipla sintomatica. Solo uno studio dedicato ha valutato l'indice delle catene leggere libere kappa in persone con sindrome radiologicamente isolata, e ha incluso solo 36 partecipanti con un follow-up mediano di 2 anni. Lo studio non ha potuto determinare se un indice delle catene leggere libere kappa positivo predica attacchi clinici reali (non solo cambiamenti alla risonanza magnetica) nella sindrome radiologicamente isolata. Sono necessari studi più ampi e più lunghi.

Non esiste inoltre un valore soglia dell'indice delle catene leggere libere kappa universalmente concordato. Le soglie riportate variano da 2,4 a 10,6, a seconda della popolazione studiata, dell'analizzatore utilizzato e di come sono stati gestiti i valori non rilevabili. Macchine diverse hanno limiti di rilevamento diversi, il che complica il confronto dei risultati tra laboratori.

La diagnosi errata rimane possibile. Un indice kFLC positivo si verifica in condizioni diverse dalla sclerosi multipla, tra cui infezioni del sistema nervoso centrale, disturbo dello spettro della neuromielite ottica AQP4+ e HIV con sintomi neurologici. Il requisito aggiuntivo di biomarcatori previsto dai criteri proposti per i pazienti di età superiore ai 50 anni o con comorbidità vascolari è una salvaguardia, ma la sua performance nelle popolazioni del mondo reale necessita ancora di validazione.

Questo articolo è una revisione narrativa degli autori, non una revisione sistematica o una metanalisi di tutta la letteratura disponibile.

Raccomandazioni per i pazienti

Per i pazienti e le famiglie che affrontano questi cambiamenti, emergono diversi punti pratici:

1. Chieda informazioni su entrambi i biomarcatori. Se sta per sottoporsi a una puntura lombare per valutare una possibile sclerosi multipla, chieda se l'indice kFLC verrà misurato insieme alle bande oligoclonali. La Società Tedesca del Liquido Cerebrospinale suggerisce di eseguire entrambi, poiché la puntura lombare è di solito una procedura unica.
2. Comprenda i numeri. Su 100 persone affette da sclerosi multipla, circa 88 avranno un indice kFLC positivo (sensibilità), e su 100 persone senza sclerosi multipla, circa 89 avranno un risultato negativo (specificità). Nessun test è perfetto: un risultato positivo è un tassello del puzzle diagnostico, non il quadro completo.
3. L'interpretazione dipende dal contesto. Un indice kFLC positivo ha un significato diverso in una persona giovane con sintomi tipici di sclerosi multipla rispetto a un sessantenne con fattori di rischio vascolari. I criteri proposti affrontano questo aspetto richiedendo una conferma aggiuntiva nei pazienti più anziani e in quelli con comorbidità.
4. Se ha una sindrome radiologicamente isolata, non la ignori. I dati mostrano che circa 1 persona su 3 con sindrome radiologicamente isolata avrà un primo attacco di sclerosi multipla entro 5 anni, e circa la metà entro 10 anni. Biomarcatori come l'indice kFLC e le bande oligoclonali possono affinare il suo rischio personale. Discuta le opzioni di monitoraggio e trattamento con il suo neurologo.
5. Chieda informazioni sul protocollo di risonanza magnetica. Se si sta valutando la valutazione del segno della vena centrale, la risonanza magnetica deve includere le sequenze appropriate. Non tutti i centri di imaging le eseguono di routine.

Questi progressi diagnostici non cambiano il fatto che la sclerosi multipla è una malattia altamente individuale. Una diagnosi, anche preclinica, dovrebbe sempre portare a una discussione personalizzata con un neurologo sui rischi, i benefici e i tempi del trattamento.

Domande frequenti

Che cos'è l'indice delle catene leggere libere kappa (kFLC) e come viene misurato?

L'indice kFLC è un valore calcolato che confronta i livelli di catene leggere libere kappa e di albumina nel liquido cerebrospinale e nel siero. Rileva l'attività del sistema immunitario all'interno del sistema nervoso centrale. La misurazione utilizza metodi automatizzati di turbidimetria o nefelometria, che sono economici e riproducibili. L'indice può essere misurato dallo stesso campione di liquido spinale utilizzato per il test delle bande oligoclonali.

Quanto è accurato l'indice kFLC per la diagnosi di sclerosi multipla?

Quando un indice kFLC positivo viene definito utilizzando soglie specifiche del sito, la sua sensibilità complessiva per la diagnosi di sclerosi multipla è dell'88% e la sua specificità complessiva è dell'89%, secondo i dati aggregati di molteplici studi. Questo è simile al test delle bande oligoclonali. Un risultato positivo significa che circa 88 persone su 100 testate avranno realmente la sclerosi multipla, ma è un tassello del puzzle diagnostico.

L'indice kFLC può predire la futura attività di malattia della sclerosi multipla?

Sì. Nelle persone con sindrome clinicamente isolata, un indice kFLC positivo è associato a un rischio doppio di un secondo attacco clinico rispetto a un indice negativo. Nelle persone già diagnosticate con sclerosi multipla, un indice kFLC basale elevato è collegato a una malattia più attiva, inclusi punteggi di disabilità più elevati e più lesioni che captano gadolinio alla risonanza magnetica.

Che cos'è il segno della vena centrale e come viene utilizzato nella diagnosi di sclerosi multipla?

Il segno della vena centrale è un reperto alla risonanza magnetica in cui una piccola vena attraversa il centro di una lesione demielinizzante. Aiuta a distinguere le lesioni della sclerosi multipla da quelle causate da altre condizioni come la malattia dei piccoli vasi. Nei criteri proposti del 2024, almeno sei lesioni che mostrano il segno della vena centrale possono fungere da uno dei tre biomarcatori diagnostici accettabili.

Cosa significa se ho la sindrome radiologicamente isolata (RIS)?

La sindrome radiologicamente isolata significa che non presenta sintomi di sclerosi multipla, ma la sua risonanza magnetica mostra lesioni della sostanza bianca che assomigliano alla sclerosi multipla. La ricerca mostra che il 34% delle persone con sindrome radiologicamente isolata sperimenta un primo evento clinico suggestivo di sclerosi multipla dopo 5 anni e il 51,2% dopo 10 anni. Biomarcatori come l'indice delle catene leggere libere kappa e le bande oligoclonali possono perfezionare il suo rischio personale, quindi discuta il monitoraggio con il suo neurologo.

Quali sono i limiti dell'indice delle catene leggere libere kappa e dei criteri proposti del 2024?

I criteri di McDonald del 2024 non erano stati formalmente pubblicati quando è stata scritta la revisione. Le evidenze per l'indice delle catene leggere libere kappa nella sindrome radiologicamente isolata sono scarse, provenienti da uno studio di 36 partecipanti con un follow-up mediano di 2 anni. Non esiste un valore soglia universalmente concordato e un indice delle catene leggere libere kappa positivo può verificarsi in altre condizioni come le infezioni del sistema nervoso centrale o il disturbo dello spettro della neuromielite ottica AQP4+.

Dovrei richiedere sia il test dell'indice delle catene leggere libere kappa sia quello delle bande oligoclonali?

La Società Tedesca del Liquido Cerebrospinale suggerisce di eseguire entrambi i biomarcatori contemporaneamente, poiché la puntura lombare è invasiva e di solito viene eseguita una sola volta. L'indice delle catene leggere libere kappa è automatizzato, più rapido e meno soggettivo rispetto al test delle bande oligoclonali, che richiede una focalizzazione isoelettrica specializzata e un'interpretazione esperta. Chieda al suo neurologo se entrambi saranno misurati dal suo campione di liquido spinale.

Se la mia risonanza magnetica mostra lesioni simili alla sclerosi multipla ma non ho sintomi, quando dovrei richiedere un secondo parere su una diagnosi di sclerosi multipla preclinica?

Una diagnosi di sclerosi multipla preclinica si basa su lesioni alla risonanza magnetica in almeno 2 di 5 sedi più un biomarcatore: disseminazione temporale, sintesi intratecale di immunoglobuline (bande oligoclonali o un indice delle catene leggere libere kappa positivo) o almeno 6 lesioni con segno della vena centrale. Poiché i criteri del 2024 sono stati presentati ma non ancora formalmente pubblicati, e un indice delle catene leggere libere kappa positivo si verifica anche nelle infezioni del sistema nervoso centrale, nel disturbo dello spettro della neuromielite ottica AQP4-positivo e nell'HIV con sintomi neurologici, una revisione indipendente delle sue sequenze di risonanza magnetica e dei risultati del liquido spinale è ragionevole prima di impegnarsi in una diagnosi e in una terapia a lungo termine. Diagnostic Detectives Network fornisce secondi pareri esperti indipendenti.

Informazioni sulla fonte

Original article title: The Kappa Free Light Chains Index and Central Vein Sign: Two New Biomarkers for Multiple Sclerosis Diagnosis.

Authors: Levraut M, Landes-Chateau C, Mondot L, Cohen M, Lebrun-Frenay C.

Journal: Neurology and Therapy (Neurol Ther), 2025, Volume 14, pages 711–731. Published online April 6, 2025.

DOI: https://doi.org/10.1007/s40120-025-00737-7

Nota importante: Questo manoscritto si concentra sui criteri di McDonald del 2024 presentati da Montalban X. e colleghi al congresso ECTRIMS tenutosi dal 17 al 20 settembre 2024 a Copenaghen, Danimarca. I criteri di McDonald del 2024 non erano ancora stati pubblicati al momento di questa revisione.

Questo articolo divulgativo per i pazienti si basa su ricerche sottoposte a revisione paritaria. È inteso a scopo educativo e non sostituisce il parere medico professionale. Discuta sempre le decisioni diagnostiche e terapeutiche con il suo neurologo o operatore sanitario.