Deux nouveaux biomarqueurs qui pourraient transformer le diagnostic de la sclérose en plaques : l'indice des chaînes légères libres kappa et le signe du veinule central

Table des matières

• Points clés
• Pourquoi les critères de diagnostic de la SP changent
• La proposition de 2024 : diagnostiquer la SP avant le début des symptômes
• La biologie derrière l'indice kFLC : ce que révèle le liquide céphalo-rachidien
• À quel point l'indice kFLC est-il précis pour diagnostiquer la SP ?
• L'indice kFLC comme boule de cristal : prédire l'activité future de la maladie
• Indice kFLC vs. bandes oligoclonales : la même histoire, deux tests
• Aspects pratiques en laboratoire : comment fonctionne le test kFLC
• Le signe du veinule central : un nouveau biomarqueur IRM
• Ce que ces changements signifient pour les patients
• Limites : ce que la recherche n'a pas encore pu prouver
• Recommandations pour les patients
• Questions fréquemment posées
• Informations sur la source

Points clés

• Les critères de McDonald proposés en 2024 introduisent le diagnostic préclinique de la SP à l'aide de lésions IRM typiques dans au moins 2 des 5 sites, plus un biomarqueur.
• L'indice kFLC a une sensibilité de 88 % et une spécificité de 89 % pour la SP, similaire à celle des bandes oligoclonales, et peut prédire l'activité future de la maladie.
• Le signe du veine centrale sur IRM spécialisée, avec au moins 6 lésions, est l'un des trois biomarqueurs diagnostiques acceptables dans la proposition.
• Dans le groupe RIS, 34 % ont présenté un premier événement lié à la SEP à 5 ans et 51,2 % à 10 ans ; deux essais ont montré qu'un traitement précoce réduisait les premiers événements de 4 à 5 fois.
• Les critères de 2024 ont été présentés lors de l'ECTRIMS 2024 mais ne sont pas encore officiellement publiés ; les données disponibles dans RIS se limitent à une étude portant sur 36 personnes.

Pourquoi les critères diagnostiques de la sclérose en plaques changent

La sclérose en plaques (SEP) est une maladie chronique du système nerveux central (le cerveau et la moelle épinière), dans laquelle le système immunitaire attaque la gaine protectrice entourant les fibres nerveuses. Le diagnostic reposait depuis des années sur les critères de McDonald, révisés pour la dernière fois en 2017. Ces critères combinent symptômes cliniques, résultats d'IRM et tests de laboratoire pour diagnostiquer la SEP précocement — souvent après un premier événement neurologique.

Les critères de 2017 ont toutefois eu trois conséquences involontaires. Premièrement, ils ont augmenté le risque de diagnostic erroné car leur spécificité était inférieure à celle de la version de 2010. Deuxièmement, le terme « syndrome cliniquement isolé » (SCI) — utilisé pour les patients ayant subi une seule attaque mais ne répondant pas encore aux critères de la SEP — a pratiquement disparu de l'usage. Troisièmement, un ancien marqueur biologique appelé l'index IgG élevé a été retiré des analyses du liquide céphalo-rachidien en tant qu'outil diagnostique utile.

Parallèlement, la compréhension d'une condition appelée syndrome radiologiquement isolé (RIS) a considérablement progressé. Le RIS a été décrit pour la première fois en 2009. Il concerne les personnes qui ne présentent aucun symptôme de SEP, mais dont les IRM cérébrales, réalisées pour des raisons sans rapport (telles que des maux de tête ou un traumatisme), montrent des lésions de la substance blanche qui ressemblent à la SEP. Pendant des années, les experts ont hésité à qualifier le RIS de « SEP préclinique » car les preuves étaient insuffisantes.

Ces preuves sont désormais disponibles. Le Consortium SRI (RISC), un groupe de recherche international, a suivi des personnes atteintes de SRI de manière prospective et a constaté que 34 % ont présenté un premier événement clinique suggérant une SEP après 5 ans de suivi, et 51,2 % après 10 ans. Un âge jeune, des lésions de la moelle épinière et des lésions rehaussées par le gadolinium (zones d'inflammation active visibles à l'IRM) au moment du diagnostic de SRI prédisaient une conversion vers la SEP dans les deux premières années.

Deux essais internationaux randomisés, contrôlés par placebo, ont apporté des preuves supplémentaires. Chez les personnes présentant un RIS, le teriflunomide (Aubagio) et le fumarate de diméthyle (Tecfidera) — tous deux des traitements de fond déjà utilisés pour la sclérose en plaques récurrente-rémittente — ont réduit l'occurrence d'un premier événement clinique à la semaine 96 d'un facteur de 4 à 5 par rapport au placebo.

Le RISC a également montré que même les personnes ayant moins de lésions à l'IRM que ce qu'exigeaient les critères SRI de 2009 n'étaient pas à l'abri : 29 % des individus asymptomatiques présentant un faible nombre de lésions démyélinisantes sont passés à une SEP symptomatique dans les 5 ans. Ce chiffre s'élevait à 38 % lorsqu'ils présentaient également une lésion de la moelle épinière à l'IRM ainsi que des bandes oligoclonales (BOC) — protéines immunitaires spécifiques présentes dans le liquide céphalo-rachidien. En 2023, les critères diagnostiques du SRI ont été révisés pour identifier les personnes à risque de développer une SEP symptomatique dans les 5 ans, avec une précision de 60 %.

Compte tenu de ces éléments, la plupart des experts s'accordent désormais à dire que la majorité des personnes atteintes de RIS présentent en réalité une SEP préclinique — c'est-à-dire que la maladie est présente et active, mais pas encore symptomatique. En 2024, un panel international d'experts provenant de 16 pays, co-parrainé par le European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ECTRIMS) et la National MS Society, s'est réuni pour mettre à jour les critères de McDonald. L'un de leurs objectifs comprenait une étape majeure : rendre possible le diagnostic de la SEP à un stade préclinique.

La proposition de 2024 : diagnostiquer la SEP avant l'apparition des symptômes

La révision proposée pour 2024 introduit plusieurs changements clés. Le nerf optique a été ajouté comme cinquième topographie (emplacement) pour satisfaire la condition de « dissémination dans l'espace » (DIE) — l'exigence selon laquelle les lésions de la SEP doivent apparaître dans plusieurs zones distinctes du système nerveux. Auparavant, seules quatre localisations dans le cerveau et la moelle épinière étaient prises en compte.

Selon la proposition, un diagnostic de SEP préclinique pourrait être posé chez une personne ne présentant aucun symptôme de SEP si elle remplit simultanément les deux conditions suivantes :

1. Ils présentent des lésions typiques de la substance blanche à démyélinisation en IRM pondérée T2 dans au moins 2 des 5 sites DIS (incluant désormais le nerf optique).
2. Elle présente au moins un biomarqueur diagnostique spécifique à l'IRM ou biologique.

Trois biomarqueurs peuvent satisfaire cette deuxième condition :

• Dissémination dans le temps (DIT) : au moins une lésion rehaussée par le gadolinium (inflammation active) ou une nouvelle lésion pondérée T2 lors d'une IRM de suivi.
• Synthèse intrathécale d'immunoglobulines : preuve que le système immunitaire produit des anticorps à l'intérieur du liquide céphalo-rachidien, détectée soit par des bandes oligoclonales (BOC), soit par un index kappa free light chain (kFLC) positif.
• Au moins six lésions montrant le signe du veine centrale (SVC) : une caractéristique IRM spécifique décrite ci-dessous.

Il est important de noter que cette proposition ajoute une couche supplémentaire de prudence pour certains patients. Chez les personnes présentant des comorbidités — telles que des facteurs de risque vasculaires, un trouble vasculaire ou céphalique connu — ou chez les personnes âgées de plus de 50 ans, le groupe d'experts recommande qu'un biomarqueur supplémentaire soit requis parmi cette liste : synthèse intrathécale d'immunoglobulines, au moins 6 lésions positives à la cytofluorométrie en flux (CVS), ou au moins une lésion de la moelle épinière compatible avec une démyélinisation. Le biomarqueur supplémentaire utilisé doit être différent de celui déjà utilisé pour satisfaire le critère du biomarqueur diagnostique. Cette mesure de sécurité aide à éviter un diagnostic erroné de pathologies pouvant imiter la sclérose en plaques (SEP) sur l'IRM, telles que la microangiopathie due à l'hypertension artérielle ou au diabète.

Cette définition proposée de la SEP préclinique diffère légèrement des critères RIS de 2023. Les critères de 2024 exigent des lésions dans 2 des 5 localisations DIS (contre le respect des anciens critères RIS de 2005) et nécessitent un biomarqueur diagnostique (contre deux sur trois pour les critères RIS). Les deux approches convergent vers la même idée, mais la version de 2024 est conçue spécifiquement pour poser un diagnostic formel de sclérose en plaques.

Une mise en garde cruciale : au moment de cette revue, les critères McDonald de 2024 avaient été présentés lors de la réunion de l'ECTRIMS à Copenhague (du 17 au 20 septembre 2024) mais n'avaient pas encore été officiellement publiés. Cet article est basé sur la présentation par Montalban et ses collègues.

La biologie sous-jacente à l'indice kFLC : ce que révèle le liquide céphalo-rachidien

Pour comprendre l'indice kFLC, il est utile de commencer par ce qui se passe dans le liquide céphalo-rachidien des personnes atteintes de sclérose en plaques. La plupart des personnes atteintes de sclérose en plaques qui subissent une ponction lombaire (ponction rachidienne) présentent des preuves d'inflammation dans leur liquide céphalo-rachidien (LCR). Cette inflammation est principalement entraînée par des cellules immunitaires appelées plasmocytes folliculaires méningés et lymphocytes B activés.

En pratique clinique, les médecins recherchent un signe spécifique de ce processus : la production d'immunoglobulines par les lymphocytes B restreinte au LCR, également appelée synthèse intrathécale d'IgG. Cela signifie que le système immunitaire situé à l'intérieur du cerveau et de la moelle épinière produit des anticorps (immunoglobulines) en quantités plus importantes que ce qui serait attendu uniquement par le sang.

Deux méthodes standard détectent cette synthèse. La première calcule un indice IgG en comparant les concentrations d'IgG dans le LCR et le sérum (sang). La seconde recherche des bandes oligoclonales (BOC) à l'aide d'une technique appelée électrophorèse en gradient de pH. Le test des BOC est considéré comme la référence.

La positivité des BOC soutient un diagnostic de sclérose en plaques, avec une sensibilité globale allant de 80 à 100 % et une spécificité allant de 54 à 94 %, selon la population témoin utilisée pour la comparaison. Cette large plage découle des différences dans les méthodes de laboratoire et du fait que l'interprétation des résultats des BOC peut varier entre les lecteurs. Des techniques telles que l'électrophorèse en gradient de pH sur gels de polyacrylamide avec coloration à l'argent atteignent une sensibilité plus élevée mais ne sont pas utilisées dans tous les laboratoires.

Les BOC prédisent également l'évolution future de la maladie. Chez les patients atteints d'un syndrome cliniquement isolé (SCI), la positivité des BOC est associée à une activité IRM et clinique plus importante pendant le suivi, apportant des informations importantes par rapport à l'IRM de base. Ces preuves ont conduit à l'ajout des BOC en tant que biomarqueur diagnostique dans les critères McDonald de 2017. Chez les personnes atteintes de RIS (imagerie silencieuse), les BOC sont présentes dans presque 70 % des cas, et elles sont liées à un risque plus élevé d'attaques cliniques et de conversion vers une sclérose en plaques symptomatique.

Mais l'histoire ne s'arrête pas aux IgG. Les cellules immunitaires saines (plasmocytes) produisent des anticorps composés de deux chaînes lourdes et de deux chaînes légères. Les plasmocytes surexpriment en réalité les chaînes légères par rapport aux chaînes lourdes, sécrétant l'excès sous forme de chaînes légères libres (FLC). Depuis les années 1990, les chercheurs savent que la sclérose en plaques implique une production oligoclonale excessive du type kappa de chaînes légères libres — et non du type lambda.

L'indice kFLC est une valeur calculée qui compare les niveaux de chaînes légères libres kappa et d'albumine dans le LCR et le sérum. La formule est la suivante :

Indice FLC = QFLC / QA = (FLC dans le LCR ÷ FLC dans le sérum) ÷ (Albumine dans le LCR ÷ Albumine dans le sérum)

L'albumine sert de molécule de référence pour tenir compte de la quantité de protéines traversant normalement du sang vers le liquide céphalo-rachidien. Un indice élevé signifie que les chaînes légères kappa sont produites à l'intérieur du système nerveux central — une caractéristique de l'inflammation liée à la sclérose en plaques.

Certains chercheurs préfèrent une méthode graphique appelée diagramme de Reiber, qui utilise une fonction hyperbolique pour tenir compte de la relation non linéaire entre le quotient FLC et le quotient albumine. Certaines études rapportent de très bons résultats avec cette approche, y compris une sensibilité plus élevée que celle de l'indice mais une spécificité plus faible — et il peut devenir positif dans des conditions inflammatoires et non inflammatoires non liées à la sclérose en plaques. Cependant, de grandes études comparant directement les deux techniques ont trouvé une précision diagnostique similaire. Étant donné que les critères McDonald de 2024 incluent spécifiquement l'indice kFLC (et non le diagramme de Reiber) comme biomarqueur de synthèse intrathécale, cette revue se concentre sur l'indice.

Quelle est la précision de l'indice kFLC pour le diagnostic de sclérose en plaques ?

De nombreuses études de cohorte multicentriques ont comparé les valeurs de l'indice kFLC entre les personnes atteintes de sclérose en plaques et des groupes témoins. Dans l'ensemble, l'indice kFLC offre des performances impressionnantes. Lorsqu'un indice kFLC positif est défini à l'aide de seuils spécifiques au site, sa sensibilité globale pour le diagnostic de sclérose en plaques est de 88 % et sa spécificité globale est de 89 % — remarquablement similaire aux tests de BOC. Il est à noter que l'indice kFLC a une sensibilité légèrement supérieure à celle des BOC, probablement parce que les chaînes légères kappa reflètent la surexpression d'IgM et d'autres types d'anticorps, pas seulement d'IgG.

Le tableau suivant résume 17 études majeures sur la capacité de l'indice kFLC à distinguer les personnes atteintes de sclérose en plaques des participants témoins. Les valeurs de « précision » représentent la proportion de personnes correctement classées par le test (par exemple, 0,94 signifie que 94 personnes sur 100 ont été correctement classées). Les études marquées d'un symbole ont regroupé les patients atteints de sclérose en plaques et de syndrome cliniquement isolé en un seul groupe.

*Études ayant regroupé les patients atteints de SEP et de SCI dans un même groupe.

L'indice kFLC a également été évalué dans la sclérose en plaques primaire progressive et dans la sclérose en plaques à début pédiatrique, avec des résultats similaires à ceux observés dans la forme récurrente-rémittente. Les seuils de positivité rapportés varient d'une étude à l'autre, allant de 2,4 à 10,6, et ce seuil a tendance à être plus élevé lorsque le groupe témoin est constitué de patients atteints d'autres maladies neurologiques inflammatoires. Une méta-analyse récente suggère qu'un seuil optimisé pour la pratique clinique pourrait être de 6,1.

Pourquoi tant de seuils différents ? En partie parce que les populations étudiées différaient, et en partie parce que les chercheurs ont traité différemment les valeurs de liquide céphalo-rachidien « indétectables ». Un point technique crucial est que les différents appareils ont des limites de détection différentes — par exemple, 0,28 mg/L pour l'analyseur Optilite contre 0,09 mg/L pour certains analyseurs Siemens. Les valeurs inférieures à ces limites doivent être considérées comme négatives.

La bonne nouvelle pour la pratique clinique : une récente étude multicentrique a trouvé une concordance de 98 % lors de la comparaison des seuils d'indice kFLC spécifiques à chaque site (allant de 4,6 à 7,5) avec le seuil proposé de 6,1. En termes simples, la plupart des seuils rapportés fonctionnent bien. Des seuils plus élevés offrent une meilleure spécificité (moins de faux positifs), tandis que des seuils plus bas offrent une meilleure sensibilité (moins de faux négatifs). La plupart des personnes atteintes de sclérose en plaques ont de toute façon des valeurs d'indice kFLC très élevées, ce qui rend le choix exact du seuil moins critique pour elles.

L'indice kFLC comme boule de cristal : prédire l'activité future de la maladie

Au-delà du diagnostic, l'indice kFLC a une valeur pronostique — il aide à prédire ce qui va se passer ensuite. À travers les études, les personnes atteintes d'un syndrome cliniquement isolé (SCI) qui ont par la suite connu une rechute clinique avaient des valeurs médianes plus élevées de l'indice kFLC au moment du diagnostic que celles qui sont restées stables.

Trois études clés — Arrambide et al. (214 patients), Gaetani et al. (23 patients) et Levraut et al. (146 patients) — sont toutes arrivées à la même conclusion : les personnes atteintes d'un SCI avec un indice kFLC positif ont plus de risques de développer une deuxième attaque clinique pendant le suivi. Le risque accru a été estimé comme étant deux fois plus élevé par rapport aux patients atteints d'un SCI avec un indice kFLC négatif.

L'indice kFLC peut même être utilisé comme une échelle continue. Une étude a suggéré qu'une valeur de l'indice kFLC supérieure à 100 correspond à un risque deux fois plus élevé d'une deuxième attaque chaque année. Une autre (Levraut et al.) a trouvé que le risque était de 40 % plus élevé par an pour chaque augmentation de 100 de l'indice. Dans une étude distincte portant sur 86 patients atteints d'un SCI, un indice kFLC élevé a prédit une deuxième rechute mieux que l'élévation des chaînes légères de neurofilament (NfL), un marqueur largement étudié des lésions nerveuses.

Chez les personnes déjà diagnostiquées avec une sclérose en plaques, un indice kFLC élevé au début est associé à une maladie plus active. Cela signifie des scores d'invalidité plus élevés sur l'échelle élargie du statut d'invalidité (EDSS), plus de lésions rehaussées par le gadolinium à l'IRM, un risque accru d'atteindre un handicap clinique pendant le suivi, une aggravation confirmée du handicap indépendante de l'activité des rechutes, et un délai plus court avant que les médecins n'aient besoin de passer à des traitements de fond à haute efficacité.

Les preuves dans la SEP radiologiquement isolée (SRI) sont plus limitées mais frappantes. Dans la seule étude dédiée (Levraut et al., 36 personnes atteintes de SRI), la valeur médiane de l'indice kFLC était de 19, et 61 % avaient un indice positif. Celles avec un indice positif avaient un risque accru de 3,5 fois d'avoir une activité à l'IRM pendant le suivi — ce qui soutient l'idée que la positivité du kFLC identifie une vraie sclérose en plaques préclinique. La même étude a trouvé un risque accru de 3,6 fois de dissémination dans le temps (nouvelles lésions à l'IRM) chez les patients atteints de SRI avec un indice kFLC positif par rapport à ceux avec un indice négatif.

Cette étude avait une puissance statistique limitée pour détecter les attaques cliniques (seulement 36 patients atteints de SRI, avec un suivi médian de 2 ans). Cependant, une étude internationale en cours (numéro d'essai NCT06395662) travaille maintenant à stratifier le risque de conversion clinique chez les personnes atteintes de SRI en utilisant divers biomarqueurs sériques et du liquide céphalo-rachidien, y compris l'indice kFLC. Ses résultats devraient fournir des réponses plus fermes.

Indice kFLC vs bandes oligoclonales : la même histoire, deux tests

Parce que l'indice kFLC et les OCB détectent le même processus sous-jacent — la synthèse intrathécale d'immunoglobulines — il n'est pas surprenant qu'ils soient fortement corrélés. Les études rapportent un accord entre les deux biomarqueurs de 85 % à 90 %. Même le niveau de l'indice kFLC est corrélé au nombre de bandes OCB présentes.

Lorsque les deux tests ne concordent pas, la discordance favorise généralement un indice kFLC positif avec un résultat OCB négatif. Cela reflète la sensibilité plus élevée de l'indice kFLC. Mais l'indice kFLC n'est pas parfait. Il peut devenir positif avec des tests OCB négatifs dans certaines autres conditions, notamment :

• Infections du système nerveux central
• Trouble du spectre de la neuromyélite optique (NMOSD) positif pour les IgG anti-AQP4, une autre maladie auto-immune qui attaque également le système nerveux central
• Personnes vivant avec le VIH qui ont des symptômes neurologiques

L'indice kFLC peut également apporter une valeur ajoutée lorsque les résultats des OCB sont ambigus — spécifiquement, le motif de focalisation isoélectrique « motif V », qui est difficile à interpréter.

Alors quel test devrait venir en premier ? L'indice kFLC est rentable, plus rapide et plus sensible que les OCB. De nombreux auteurs suggèrent donc de l'utiliser comme outil de dépistage, en réservant le test des OCB aux cas avec une forte suspicion d'inflammation du système nerveux central mais un indice kFLC négatif. Cette approche en deux étapes doit exclure définitivement la synthèse intrathécale, et de tels algorithmes sont rapportés comme étant très précis.

D'un autre côté, l'utilisation de l'indice kFLC seul pourrait conduire à un diagnostic erroné, compte tenu des conditions listées ci-dessus. La Société allemande du LCR a récemment suggéré une solution pragmatique : puisque une ponction lombaire est invasive et généralement réalisée une seule fois pendant le travail diagnostique, les laboratoires devraient envisager de réaliser les deux biomarqueurs en même temps. Le choix final — un test ou les deux — dépend de ce avec quoi chaque laboratoire est familier, en pondérant le coût, le temps de la procédure et l'invasivité de la ponction lombaire.

Aspects pratiques du laboratoire : comment fonctionne le test kFLC

Le calcul de l'indice kFLC nécessite de mesurer les chaînes légères libres kappa et l'albumine dans le sérum et le liquide céphalo-rachidien. Les techniques de mesure recommandées sont basées sur la turbidimétrie et la néphélométrie — des méthodes automatisées qui mesurent combien de lumière est diffusée ou bloquée lorsque les anticorps se lient aux chaînes légères kappa. Les deux sont automatisées, rentables et fournissent des résultats reproductibles.

Deux plateformes principales dominent la recherche sur la sclérose en plaques. L'Optilite (de The Binding Site) utilise la turbidimétrie avec le dosage Freelight. Les plateformes Siemens, telles que le BN Prospec, utilisent la néphélométrie avec le dosage N-latex. Les études utilisant l'une ou l'autre plateforme ont obtenu une précision diagnostique similaire, comme le montre le tableau ci-dessus.

Plusieurs facteurs peuvent interférer avec les résultats et doivent être pris en compte lors de leur interprétation. Parce que la formule de l'indice divise le kFLC du LCR par le kFLC sérique, les conditions qui augmentent les concentrations sanguines de kFLC peuvent artificiellement abaisser l'indice, potentiellement causant des résultats faussement négatifs. L'insuffisance rénale est un exemple clé, car les chaînes légères libres sont normalement éliminées par les reins. L'exposition à des traitements de fond très efficaces avant la ponction lombaire est un autre facteur qui doit être pesé lors de l'interprétation de l'indice kFLC, car le traitement peut supprimer l'inflammation même que le test détecte.

Le signe de la veine centrale : un nouveau biomarqueur IRM

Le deuxième nouveau biomarqueur des critères proposés est le signe de la veine centrale (SVC) — une constatation radiologique visible sur des scanners IRM spécialisés. Dans la sclérose en plaques, les lésions démyélinisantes qui se forment dans le cerveau se développent caractéristiquement autour de petites veines. Lorsqu'une veine traverse le centre d'une lésion, on parle du « signe de la veine centrale ».

Cette caractéristique permet de distinguer les lésions de la sclérose en plaques de celles causées par d'autres affections, telles que la maladie des petites vaisseaux liée au vieillissement, à l'hypertension artérielle ou au diabète — qui ont souvent un aspect similaire sur une IRM standard mais ne se forment pas autour des veines.

Pour une évaluation précise du SVC, les experts recommandent d'utiliser des séquences FLAIR et T2* pondérées en 1 mm fusionnées, ou l'imagerie par tenseur de susceptibilité (SWI). L'évaluation doit être réalisée sur des lésions typiquement évocatrices de sclérose en plaques — celles qui sont ovoïdes (en forme d'œuf), non confluentes (ne se fusionnant pas les unes aux autres) et dont le diamètre est supérieur à 3 mm.

Deux règles ont été développées pour définir une IRM « positive au SVC » :

• La règle Select-6 : au moins 6 lésions montrant le signe de la veine centrale.
• La règle du seuil de 40 % : au moins 40 % des lésions visibles montrant le signe de la veine centrale (utilisée chez les patients ayant une charge lésionnelle globale faible, où la règle Select-6 ne peut pas être appliquée).

Les deux règles atteignent une sensibilité et une spécificité élevées pour le diagnostic de sclérose en plaques. Dans les critères proposés de 2024, la présence d'au moins six lésions positives au SVC sert comme l'un des trois biomarqueurs diagnostiques acceptables qui — combinés à la dissémination dans l'espace — soutiennent un diagnostic préclinique de sclérose en plaques.

Ce que ces changements signifient pour les patients

S'ils sont adoptés, les critères McDonald de 2024 changeront la conversation au cabinet du médecin. Une personne dont l'IRM cérébrale montre des lésions semblables à celles de la sclérose en plaques mais qui se sent parfaitement bien pourrait quitter cette visite avec un diagnostic formel de sclérose en plaques plutôt qu'une étiquette vague comme le RIS et une approche « attendre et voir ».

Cela a des conséquences réelles — et des avantages réels. Les personnes asymptomatiques qui répondent aux nouveaux critères pourraient se voir proposer des traitements de fond. Dans les essais sur le RIS mentionnés ci-dessus, la teriflunomide et le fumarate de diméthyle ont réduit les premiers événements cliniques d'un facteur de 4 à 5 à 96 semaines. Le traitement précoce de la sclérose en plaques est associé à un moins grand handicap à long terme. Les critères proposés sont conçus pour prévenir les deux problèmes des règles de 2017 : trop peu de personnes traitées précocement et trop de personnes mal diagnostiquées.

Pour les patients subissant des examens diagnostiques, les implications pratiques incluent :

• Une ponction lombaire reste utile. L'indice kFLC peut désormais être mesuré à partir du même échantillon de liquide céphalo-rachidien utilisé pour le test des bandes oligoclonales, et les deux tests ensemble fournissent des informations diagnostiques puissantes.
• Le test des bandes oligoclonales nécessite une technique spécialisée (isoélectrofocalisation) et une interprétation experte. L'indice kFLC est automatisé, plus rapide et moins subjectif — ce qui pourrait signifier des réponses plus rapides pour les patients.
• Les protocoles d'IRM peuvent devoir être mis à jour. La détection du signe de la veine centrale nécessite des séquences spécifiques (FLAIR fusionné avec T2* ou SWI) qui ne font pas partie de chaque examen IRM de routine.
• Un indice kFLC positif chez une personne atteinte de RIS n'est pas une valeur de laboratoire abstraite. Il correspond à un risque 3,5 fois plus élevé d'activité sur l'IRM et à un risque 3,6 fois plus élevé de nouvelles lésions — des informations qui peuvent guider les décisions concernant la surveillance et le traitement.

Limitations : ce que la recherche n'a pas encore pu prouver

Les auteurs sont attentifs à noter plusieurs limites. Plus important encore, les critères McDonald de 2024 n'avaient pas été officiellement publiés lorsque cet article a été rédigé ; l'article s'appuie sur la présentation donnée lors de la réunion de l'ECTRIMS en septembre 2024. Les critères définitifs publiés pourraient différer dans les détails.

La base de preuves pour l'indice kFLC dans le RIS est beaucoup plus mince que dans la sclérose en plaques symptomatique. Une seule étude dédiée a évalué l'indice kFLC chez des personnes atteintes de RIS, et elle n'incluait que 36 participants avec un suivi médian de 2 ans. L'étude n'a pas pu déterminer si un indice kFLC positif prédit des attaques cliniques réelles (et non seulement des changements sur l'IRM) dans le RIS. Des études plus grandes et plus longues sont nécessaires.

Il n'existe également pas de seuil d'indice kFLC universellement convenu. Les seuils signalés varient de 2,4 à 10,6, selon la population d'étude, l'analyseur utilisé et la manière dont les valeurs indétectables ont été traitées. Différentes machines ont des limites de détection différentes, ce qui complique la comparaison des résultats entre les laboratoires.

Un diagnostic erroné reste possible. Un index kFLC positif survient dans des conditions autres que la sclérose en plaques, notamment les infections du système nerveux central, le trouble du spectre de la neuromyélite optique AQP4+, et le VIH avec des symptômes neurologiques. L'exigence supplémentaire d'un biomarqueur par les critères proposés pour les patients de plus de 50 ans ou présentant des comorbidités vasculaires constitue une mesure de précaution, mais ses performances dans les populations réelles doivent encore être validées.

Cet article est un compte rendu narratif rédigé par les auteurs, et non une revue systématique ou une méta-analyse de toute la littérature disponible.

Recommandations pour les patients

Pour les patients et leurs familles qui naviguent dans ces changements, plusieurs points pratiques se distinguent :

1. Informez-vous sur les deux biomarqueurs. Si vous subissez une ponction lombaire pour évaluer une éventuelle sclérose en plaques, demandez si l'index kFLC sera mesuré conjointement avec les bandes oligoclonales. La Société allemande de liquide céphalorachidien recommande d'effectuer les deux tests, car la ponction lombaire est généralement une procédure unique.
2. Comprenez les chiffres. Sur 100 personnes atteintes de sclérose en plaques, environ 88 auront un index kFLC positif (sensibilité), et sur 100 personnes sans sclérose en plaques, environ 89 auront un résultat négatif (spécificité). Aucun test n'est parfait : un résultat positif n'est qu'une pièce du puzzle diagnostique, pas l'image complète.
3. L'interprétation dépend du contexte. Un index kFLC positif n'a pas la même signification chez une jeune personne présentant des symptômes typiques de sclérose en plaques que chez une personne de 60 ans ayant des facteurs de risque vasculaires. Les critères proposés répondent à cette problématique en exigeant une confirmation supplémentaire pour les patients âgés et ceux présentant des comorbidités.
4. Si vous avez un syndrome isolé radiologique (RIS), ne l'ignorez pas. Les données montrent qu'environ une personne sur trois atteinte de RIS aura sa première poussée de sclérose en plaques dans les 5 ans, et environ la moitié dans les 10 ans. Des biomarqueurs comme l'index kFLC et les bandes oligoclonales peuvent affiner votre risque personnel. Discutez des options de surveillance et de traitement avec votre neurologue.
5. Informez-vous sur le protocole d'IRM. Si l'évaluation du signe du veinule central est envisagée, l'IRM doit inclure les séquences appropriées. Tous les centres d'imagerie ne les réalisent pas systématiquement.

Ces avancées diagnostiques ne changent pas le fait que la sclérose en plaques est une maladie très individuelle. Un diagnostic — même préclinique — doit toujours donner lieu à un échange personnalisé avec un neurologue concernant les risques, les avantages et le moment opportun pour le traitement.

Questions fréquemment posées

Qu'est-ce que l'index des chaînes légères libres kappa (kFLC) et comment est-il mesuré ?

L'index kFLC est une valeur calculée comparant les niveaux de chaînes légères libres kappa et d'albumine dans le liquide céphalorachidien et le sérum. Il détecte l'activité du système immunitaire à l'intérieur du système nerveux central. La mesure utilise des méthodes automatisées de turbidimétrie ou de néphélométrie, qui sont rentables et reproductibles. L'index peut être mesuré à partir du même échantillon de liquide céphalorachidien utilisé pour le test des bandes oligoclonales.

Quelle est la précision de l'index kFLC pour le diagnostic de sclérose en plaques ?

Lorsqu'un index kFLC positif est défini à l'aide de seuils spécifiques au site, sa sensibilité globale pour diagnostiquer la sclérose en plaques est de 88 % et sa spécificité globale est de 89 %, selon des données regroupées provenant de multiples études. Cela est similaire aux tests de bandes oligoclonales. Un résultat positif signifie qu'environ 88 personnes sur 100 testées ont réellement une sclérose en plaques, mais il ne s'agit que d'une pièce du puzzle diagnostique.

L'index kFLC peut-il prédire l'activité future de la maladie ?

Oui. Chez les personnes atteintes d'un syndrome cliniquement isolé, un index kFLC positif est associé à un risque deux fois plus élevé de seconde poussée clinique par rapport à un index négatif. Chez les personnes déjà diagnostiquées avec une sclérose en plaques, un index kFLC basal élevé est lié à une maladie plus active, y compris des scores d'invalidité plus élevés et davantage de lésions rehaussées par le gadolinium à l'IRM.

Qu'est-ce que le signe du veinule central et comment est-il utilisé dans le diagnostic de la sclérose en plaques ?

Le signe du veinule central est un résultat d'IRM où une petite veine traverse le centre d'une lésion démyélinisante. Il aide à distinguer les lésions de la sclérose en plaques de celles causées par d'autres conditions, comme la maladie des petites vaisseaux. Dans les critères proposés de 2024, au moins six lésions présentant le signe du veinule central peuvent servir comme l'un des trois biomarqueurs diagnostiques acceptables.

Que signifie avoir un syndrome isolé radiologique (RIS) ?

RIS signifie que vous ne présentez aucun symptôme de sclérose en plaques, mais que votre IRM montre des lésions de la substance blanche qui ressemblent à celles de la sclérose en plaques. Des études montrent que 34 % des personnes atteintes de RIS font un premier événement clinique évocateur de sclérose en plaques après 5 ans, et 51,2 % après 10 ans. Des biomarqueurs tels que l'indice kFLC et les bandes oligoclonales peuvent affiner votre risque personnel ; discutez donc du suivi avec votre neurologue.

Quelles sont les limites de l'indice kFLC et des critères proposés en 2024 ?

Les critères McDonald de 2024 n'étaient pas encore officiellement publiés lors de la rédaction de cette revue. Les preuves concernant l'indice kFLC dans le contexte du RIS sont limitées et proviennent d'une seule étude portant sur 36 participants avec un suivi médian de 2 ans. Il n'existe pas de seuil universellement convenu, et un indice kFLC positif peut également se produire dans d'autres affections telles que les infections du système nerveux central ou le trouble du spectre de la neuromyélite optique AQP4+.

Devrais-je demander à la fois le dosage de l'indice kFLC et celui des bandes oligoclonales ?

La Société allemande de liquidoraphie suggère de réaliser les deux biomarqueurs simultanément, car une ponction lombaire est invasive et n'est généralement pratiquée qu'une seule fois. L'indice kFLC est automatisé, plus rapide et moins subjectif que le dosage des bandes oligoclonales, qui nécessite une électrophorèse en gradient de pH spécialisée et une interprétation par un expert. Demandez à votre neurologue si les deux seront mesurés à partir de votre échantillon de liquide céphalo-rachidien.

Si mon IRM montre des lésions évoquant la sclérose en plaques mais que je ne présente aucun symptôme, quand devrais-je demander un deuxième avis concernant un diagnostic de sclérose en plaques préclinique ?

Un diagnostic de sclérose en plaques préclinique repose sur des lésions visibles à l'IRM dans au moins 2 des 5 localisations, ainsi que sur la présence d'un biomarqueur : dissémination dans le temps, synthèse intrathécale d'immunoglobulines (bandes oligoclonales ou indice positif de chaînes légères libres kappa), ou au moins 6 lésions avec un signe de veine centrale. Étant donné que les critères de 2024 ont été présentés mais ne sont pas encore officiellement publiés, et qu'un indice positif de chaînes légères libres kappa peut également se rencontrer dans des infections du système nerveux central, le trouble du spectre de la neuromyélite optique AQP4-positive et le VIH avec symptômes neurologiques, il est raisonnable de faire examiner indépendamment vos séquences IRM et vos résultats de liquidoraphie avant de confirmer un diagnostic et d'engager une thérapie à long terme. Diagnostic Detectives Network propose des deuxièmes avis experts indépendants.

Informations sur la source

Original article title: The Kappa Free Light Chains Index and Central Vein Sign: Two New Biomarkers for Multiple Sclerosis Diagnosis.

Authors: Levraut M, Landes-Chateau C, Mondot L, Cohen M, Lebrun-Frenay C.

Journal: Neurology and Therapy (Neurol Ther), 2025, Volume 14, pages 711–731. Published online April 6, 2025.

DOI: https://doi.org/10.1007/s40120-025-00737-7

Important note: This manuscript focuses on the 2024 McDonald criteria presented by Montalban X. and colleagues at the ECTRIMS meeting held September 17–20, 2024, in Copenhagen, Denmark. The 2024 McDonald criteria had not yet been published at the time of this review.

Cet article destiné aux patients est basé sur des recherches évaluées par les pairs. Il est destiné à des fins éducatives et ne remplace pas les conseils médicaux professionnels. Discutez toujours des décisions diagnostiques et thérapeutiques avec votre neurologue ou votre professionnel de santé.