Dos nuevos biomarcadores que podrían transformar el diagnóstico de la esclerosis múltiple: el índice de cadenas ligeras libres kappa y el signo de la vena central

Índice

• Puntos clave
• Por qué están cambiando los criterios diagnósticos de la EM
• La propuesta de 2024: diagnosticar la EM antes de que comiencen los síntomas
• La biología detrás del índice kFLC: lo que revela el líquido cefalorraquídeo
• ¿Qué tan preciso es el índice kFLC para diagnosticar la EM?
• El índice kFLC como bola de cristal: predecir la actividad futura de la enfermedad
• Índice kFLC frente a bandas oligoclonales: la misma historia, dos pruebas
• Aspectos prácticos de laboratorio: cómo funciona la prueba de kFLC
• El signo de la vena central: un nuevo biomarcador de resonancia magnética
• Qué significan estos cambios para los pacientes
• Limitaciones: lo que la investigación aún no pudo demostrar
• Recomendaciones para los pacientes
• Preguntas frecuentes
• Información de la fuente

Puntos clave

• Los criterios de McDonald propuestos en 2024 introducen el diagnóstico preclínico de la EM mediante lesiones típicas en resonancia magnética en al menos 2 de 5 localizaciones más un biomarcador.
• El índice kFLC tiene una sensibilidad del 88 % y una especificidad del 89 % para la EM, similar a las bandas oligoclonales, y puede predecir la actividad futura de la enfermedad.
• El signo de la vena central en una resonancia magnética especializada, con al menos 6 lesiones, es uno de los tres biomarcadores diagnósticos aceptables en la propuesta.
• En el síndrome radiológicamente aislado, el 34 % presentó un primer evento de esclerosis múltiple a los 5 años y el 51,2 % a los 10 años; dos ensayos mostraron que el tratamiento temprano redujo los primeros eventos entre 4 y 5 veces.
• Los criterios de 2024 se presentaron en ECTRIMS 2024, pero aún no se han publicado formalmente; la evidencia en el síndrome radiológicamente aislado se limita a un estudio de 36 personas.

Por qué están cambiando los criterios diagnósticos de la esclerosis múltiple

La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad crónica del sistema nervioso central (el cerebro y la médula espinal), en la que el sistema inmunitario ataca la capa protectora que rodea las fibras nerviosas. Durante años, el diagnóstico se ha basado en los criterios de McDonald, cuya revisión más reciente data de 2017. Esos criterios combinan síntomas clínicos, hallazgos de resonancia magnética y pruebas de laboratorio para diagnosticar la esclerosis múltiple de forma temprana, a menudo después de un primer evento neurológico.

Sin embargo, los criterios de 2017 tuvieron tres consecuencias no deseadas. En primer lugar, aumentaron el riesgo de un diagnóstico erróneo porque su especificidad era menor que la de la versión de 2010. En segundo lugar, el término «síndrome clínicamente aislado» (SCA), utilizado para pacientes que habían tenido un ataque pero que aún no cumplían los criterios de esclerosis múltiple, prácticamente desapareció del uso. En tercer lugar, un marcador biológico más antiguo llamado índice de IgG elevado se eliminó de las pruebas del líquido cefalorraquídeo como herramienta diagnóstica útil.

Al mismo tiempo, la comprensión de una afección llamada síndrome radiológicamente aislado (SRA) ha crecido de forma notable. El SRA se describió por primera vez en 2009. Se refiere a personas que no presentan ningún síntoma de esclerosis múltiple, pero cuyas resonancias magnéticas cerebrales, realizadas por motivos no relacionados (como dolores de cabeza o traumatismos), muestran lesiones en la sustancia blanca que parecen de esclerosis múltiple. Durante años, los expertos dudaron en llamar al SRA «esclerosis múltiple preclínica» porque la evidencia era insuficiente.

Esa evidencia ya ha llegado. El Consorcio del SRA (RISC), un grupo de investigación internacional, siguió de forma prospectiva a personas con SRA y encontró que el 34 % experimentó un primer evento clínico sugestivo de esclerosis múltiple después de 5 años de seguimiento, y el 51,2 % lo hizo después de 10 años. La edad joven, las lesiones de la médula espinal y las lesiones que realzan con gadolinio (áreas de inflamación activa observadas en la resonancia magnética) en el momento del diagnóstico del SRA predijeron la conversión a esclerosis múltiple dentro de los primeros 2 años.

Dos ensayos internacionales aleatorizados y controlados con placebo aportaron más pruebas. En personas con SRA, la teriflunomida (Aubagio) y el dimetilfumarato (Tecfidera), ambas terapias modificadoras de la enfermedad ya utilizadas para la esclerosis múltiple remitente-recurrente, redujeron la aparición de un primer evento clínico en la semana 96 por un factor de 4 a 5 en comparación con el placebo.

El RISC también mostró que incluso las personas con menos lesiones en la resonancia magnética de las que exigían los criterios de SRA de 2009 no estaban a salvo: el 29 % de las personas asintomáticas con un número bajo de lesiones de aspecto desmielinizante pasaron a una esclerosis múltiple sintomática en un plazo de 5 años. Esa cifra aumentó al 38 % cuando también presentaban una lesión en la resonancia magnética de la médula espinal más bandas oligoclonales (BOC), proteínas inmunitarias específicas que se encuentran en el líquido cefalorraquídeo. En 2023, los criterios diagnósticos del SRA se revisaron para identificar a las personas con riesgo de esclerosis múltiple sintomática en un plazo de 5 años, con una precisión del 60 %.

Dada esta evidencia, la mayoría de los expertos coinciden ahora en que la mayoría de las personas con SRA tienen en realidad esclerosis múltiple preclínica, es decir, la enfermedad está presente y activa, solo que aún no es sintomática. En 2024, un panel internacional de expertos de 16 países, copatrocinado por el Comité Europeo para el Tratamiento y la Investigación en Esclerosis Múltiple (ECTRIMS) y la National MS Society, se reunió para actualizar los criterios de McDonald. Su objetivo incluía un paso importante: hacer posible el diagnóstico de la esclerosis múltiple en una fase preclínica.

La propuesta de 2024: diagnosticar la esclerosis múltiple antes de que comiencen los síntomas

La revisión propuesta de 2024 introduce varios cambios clave. El nervio óptico se ha añadido como una quinta topografía (ubicación) para cumplir la «diseminación espacial» (DIS), el requisito de que las lesiones de esclerosis múltiple aparezcan en múltiples áreas separadas del sistema nervioso. Anteriormente, solo contaban cuatro ubicaciones en el cerebro y la médula espinal.

Según la propuesta, el diagnóstico de esclerosis múltiple preclínica podría establecerse en una persona sin síntomas de esclerosis múltiple si cumple las dos condiciones siguientes:

1. Presenta lesiones típicas de desmielinización en la sustancia blanca en la resonancia magnética potenciada en T2 en al menos 2 de las 5 ubicaciones de diseminación espacial (que ahora incluyen el nervio óptico).
2. Presenta al menos un biomarcador diagnóstico específico de resonancia magnética o biológico.

Tres biomarcadores pueden cumplir ese segundo requisito:

• Diseminación en el tiempo (DIT): al menos una lesión que realza con gadolinio (inflamación activa) o una nueva lesión potenciada en T2 en una resonancia magnética de seguimiento.
• Síntesis intratecal de inmunoglobulinas: evidencia de que el sistema inmunitario está produciendo anticuerpos dentro del líquido cefalorraquídeo, detectada ya sea por bandas oligoclonales (BOC) o por un índice de cadenas ligeras libres kappa (kFLC) positivo.
• Al menos seis lesiones que muestran el signo de la vena central (SVC): una característica específica de resonancia magnética que se describe a continuación.

Es importante destacar que la propuesta añade una capa adicional de precaución para ciertos pacientes. En personas con comorbilidades — como factores de riesgo vascular, un trastorno vascular o de cefalea conocido — o en personas mayores de 50 años, el panel recomienda que se requiera un biomarcador adicional de esta lista: síntesis intratecal de inmunoglobulinas, al menos 6 lesiones positivas para el signo de la vena central, o al menos una lesión de la médula espinal compatible con desmielinización. El biomarcador adicional utilizado debe ser diferente del que ya se usó para cumplir el requisito de biomarcador diagnóstico. Esta salvaguarda ayuda a evitar el diagnóstico erróneo de afecciones que pueden simular esclerosis múltiple en la resonancia magnética, como la enfermedad de pequeños vasos por hipertensión arterial o diabetes.

Esta definición propuesta de esclerosis múltiple preclínica difiere ligeramente de los criterios de síndrome radiológicamente aislado de 2023. Los criterios de 2024 requieren lesiones en 2 de 5 localizaciones de diseminación espacial (en lugar de cumplir los criterios más antiguos de síndrome radiológicamente aislado de 2005) y requieren un biomarcador diagnóstico (en lugar de dos de tres para el síndrome radiológicamente aislado). Ambos enfoques convergen en la misma idea, pero la versión de 2024 está diseñada específicamente para realizar un diagnóstico formal de esclerosis múltiple.

Una advertencia crucial: en el momento de esta revisión, los criterios de McDonald de 2024 se habían presentado en la reunión de ECTRIMS en Copenhague (17–20 de septiembre de 2024), pero aún no se habían publicado formalmente. Este artículo se basa en la presentación de Montalban y colaboradores.

La biología detrás del índice de cadenas ligeras libres kappa: lo que revela el líquido cefalorraquídeo

Para comprender el índice de cadenas ligeras libres kappa, es útil comenzar con lo que ocurre en el líquido cefalorraquídeo de las personas con esclerosis múltiple. La mayoría de las personas con esclerosis múltiple a las que se les realiza una punción lumbar tienen evidencia de inflamación en su líquido cefalorraquídeo. Esta inflamación está impulsada en gran medida por células inmunitarias llamadas plasmocitos foliculares meníngeos y linfocitos B activados.

En la práctica clínica, los médicos buscan un signo específico de este proceso: la producción de inmunoglobulinas por linfocitos B restringida al líquido cefalorraquídeo, también llamada síntesis intratecal de inmunoglobulinas. Esto significa que el sistema inmunitario dentro del cerebro y la médula espinal está produciendo anticuerpos (inmunoglobulinas) en cantidades mayores de las que se esperarían solo a partir de la sangre.

Dos métodos estándar detectan esta síntesis. El primero calcula un índice de IgG comparando las concentraciones de IgG en el líquido cefalorraquídeo y en el suero (sangre). El segundo busca bandas oligoclonales mediante una técnica llamada isoelectroenfoque. La prueba de bandas oligoclonales se considera el estándar de referencia.

La positividad de las bandas oligoclonales apoya un diagnóstico de esclerosis múltiple, con una sensibilidad global que oscila entre el 80 y el 100% y una especificidad que oscila entre el 54 y el 94%, dependiendo del grupo de control utilizado para la comparación. El amplio rango se debe a las diferencias en los métodos de laboratorio y al hecho de que la interpretación de los resultados de las bandas oligoclonales puede variar entre lectores. Técnicas como el isoelectroenfoque en geles de poliacrilamida con tinción de plata logran una mayor sensibilidad, pero no se utilizan en todos los laboratorios.

Las bandas oligoclonales también predicen la enfermedad futura. En pacientes con síndrome clínicamente aislado, la positividad de las bandas oligoclonales se asocia con más actividad clínica y en la resonancia magnética durante el seguimiento, lo que añade información importante a la resonancia magnética basal. Esta evidencia llevó a que las bandas oligoclonales se añadieran como biomarcador diagnóstico en los criterios de McDonald de 2017. En personas con síndrome radiológicamente aislado, las bandas oligoclonales se encuentran en casi el 70% de los casos, y se asocian con un mayor riesgo de brotes clínicos y de conversión a esclerosis múltiple sintomática.

Pero la historia no termina con la IgG. Las células inmunitarias sanas (plasmocitos) producen anticuerpos compuestos por dos cadenas pesadas y dos cadenas ligeras. En realidad, los plasmocitos sobreproducen cadenas ligeras en relación con las cadenas pesadas, secretando el exceso como cadenas ligeras libres. Desde la década de 1990, los investigadores saben que la esclerosis múltiple implica una sobreproducción oligoclonal del tipo kappa de cadena ligera libre — pero no del tipo lambda.

El índice de cadenas ligeras libres kappa es un valor calculado que compara los niveles de cadenas ligeras libres kappa y de albúmina en el líquido cefalorraquídeo y en el suero. La fórmula es:

Índice de cadenas ligeras libres = QCLL / QA = (CLL en líquido cefalorraquídeo ÷ CLL en suero) ÷ (Albúmina en líquido cefalorraquídeo ÷ Albúmina en suero)

La albúmina sirve como molécula de referencia para tener en cuenta la cantidad de proteína que normalmente pasa de la sangre al líquido cefalorraquídeo. Un índice elevado significa que las cadenas ligeras kappa se están produciendo dentro del sistema nervioso central — un sello distintivo de la inflamación relacionada con la esclerosis múltiple.

Algunos investigadores prefieren un método gráfico llamado diagrama de Reiber, que utiliza una función hiperbólica para tener en cuenta la relación no lineal entre el cociente de cadenas ligeras libres y el cociente de albúmina. Algunos estudios informan resultados muy buenos con este enfoque, incluida una mayor sensibilidad que el índice pero una menor especificidad — y puede dar positivo en afecciones inflamatorias y no inflamatorias distintas de la esclerosis múltiple. Sin embargo, grandes estudios que compararon directamente las dos técnicas encontraron una precisión diagnóstica similar. Dado que los criterios de McDonald de 2024 incluyen específicamente el índice de cadenas ligeras libres kappa (no el diagrama de Reiber) como biomarcador de síntesis intratecal, esta revisión se centra en el índice.

¿Qué tan preciso es el índice de cadenas ligeras libres kappa para diagnosticar la esclerosis múltiple?

Muchos estudios de cohortes multicéntricos han comparado los valores del índice de cadenas ligeras libres kappa entre personas con esclerosis múltiple y grupos de control. En general, el índice de cadenas ligeras libres kappa tiene un rendimiento impresionante. Cuando un índice de cadenas ligeras libres kappa positivo se define utilizando umbrales específicos de cada centro, su sensibilidad global para diagnosticar la esclerosis múltiple es del 88% y su especificidad global es del 89% — notablemente similar a la prueba de bandas oligoclonales. Cabe destacar que el índice de cadenas ligeras libres kappa tiene una sensibilidad ligeramente mayor que las bandas oligoclonales, probablemente porque las cadenas ligeras kappa reflejan la sobreproducción de IgM y otros tipos de anticuerpos, no solo de IgG.

La siguiente tabla resume 17 estudios principales sobre la capacidad del índice de cadenas ligeras libres kappa para separar a las personas con esclerosis múltiple de los participantes de control. Los valores de "precisión" representan la proporción de personas clasificadas correctamente por la prueba (por ejemplo, 0.94 significa que 94 de cada 100 personas fueron clasificadas correctamente). Los estudios marcados con un símbolo agruparon a pacientes con esclerosis múltiple y síndrome clínicamente aislado en un solo grupo.

*Estudios que incluyeron pacientes con esclerosis múltiple y con síndrome clínicamente aislado en el mismo grupo.

El índice de cadenas ligeras libres kappa también se ha evaluado en la esclerosis múltiple primaria progresiva y en la esclerosis múltiple de inicio pediátrico, con resultados similares a los de la esclerosis múltiple remitente-recurrente. Los puntos de corte de positividad notificados en los distintos estudios oscilaron entre 2,4 y 10,6, y el punto de corte tendió a ser más alto cuando el grupo de control estaba formado por pacientes con otras enfermedades neurológicas inflamatorias. Un metaanálisis reciente sugirió que un umbral optimizado para la práctica clínica podría ser 6,1.

¿Por qué tantos puntos de corte diferentes? En parte porque las poblaciones de estudio diferían y en parte porque los investigadores manejaron de forma distinta los valores "indetectables" del líquido cefalorraquídeo. Un punto técnico crucial es que diferentes equipos tienen diferentes límites de detección; por ejemplo, 0,28 mg/L para el analizador Optilite frente a 0,09 mg/L para ciertos analizadores Siemens. Los valores por debajo de estos límites deben considerarse negativos.

La buena noticia para la práctica clínica: un estudio multicéntrico reciente encontró una concordancia del 98 % al comparar los umbrales del índice de cadenas ligeras libres kappa específicos de cada centro (que oscilaban entre 4,6 y 7,5) con el umbral propuesto de 6,1. En términos sencillos, la mayoría de los puntos de corte notificados funcionan bien. Los puntos de corte más altos ofrecen una mejor especificidad (menos falsos positivos), mientras que los puntos de corte más bajos ofrecen una mejor sensibilidad (menos falsos negativos). De todos modos, la mayoría de las personas con esclerosis múltiple tienen valores del índice de cadenas ligeras libres kappa muy altos, lo que hace que la elección exacta del umbral sea menos crítica para ellas.

El índice kFLC como bola de cristal: predicción de la actividad futura de la enfermedad

Más allá del diagnóstico, el índice kFLC tiene valor pronóstico: ayuda a predecir lo que sucederá a continuación. En los estudios, las personas con síndrome clínicamente aislado que posteriormente experimentaron una recaída clínica tenían valores de mediana del índice kFLC más altos en el momento del diagnóstico que aquellas que permanecieron estables.

Tres estudios clave — Arrambide et al. (214 pacientes), Gaetani et al. (23 pacientes) y Levraut et al. (146 pacientes) — llegaron a la misma conclusión: las personas con síndrome clínicamente aislado y un índice kFLC positivo tienen más probabilidades de desarrollar un segundo ataque clínico durante el seguimiento. El aumento del riesgo se estimó como el doble en comparación con los pacientes con síndrome clínicamente aislado y un índice kFLC negativo.

El índice kFLC puede incluso utilizarse como una escala continua. Un estudio sugirió que un valor del índice kFLC superior a 100 corresponde a un riesgo dos veces mayor de un segundo ataque cada año. Otro (Levraut et al.) encontró que el riesgo era un 40 % mayor por año por cada aumento de 100 en el índice. En un estudio separado de 86 pacientes con síndrome clínicamente aislado, un índice kFLC elevado predijo una segunda recaída mejor que las cadenas ligeras de neurofilamentos (NfL) elevadas, un marcador de daño nervioso ampliamente estudiado.

En personas ya diagnosticadas con esclerosis múltiple, un índice kFLC alto al inicio se asocia con una enfermedad más activa. Eso significa puntuaciones de discapacidad más altas en la Escala Expandida del Estado de Discapacidad (EDSS), más lesiones que realzan con gadolinio en la resonancia magnética, un mayor riesgo de alcanzar discapacidad clínica durante el seguimiento, empeoramiento confirmado de la discapacidad independiente de la actividad de recaídas y un tiempo más corto hasta que los médicos necesitaron escalar a una terapia modificadora de la enfermedad de alta eficacia.

La evidencia en el síndrome radiológicamente aislado es más limitada pero llamativa. En el único estudio dedicado (Levraut et al., 36 personas con síndrome radiológicamente aislado), la mediana del índice kFLC fue de 19 y el 61 % tuvo un índice positivo. Aquellos con un índice positivo tuvieron un riesgo 3,5 veces mayor de actividad en la resonancia magnética durante el seguimiento, lo que respalda la idea de que la positividad del kFLC identifica la esclerosis múltiple preclínica verdadera. El mismo estudio encontró un riesgo 3,6 veces mayor de diseminación en el tiempo (nuevas lesiones en la resonancia magnética) en pacientes con síndrome radiológicamente aislado y un índice kFLC positivo en comparación con aquellos con uno negativo.

Ese estudio tuvo un poder estadístico limitado para detectar ataques clínicos (solo 36 pacientes con síndrome radiológicamente aislado, con una mediana de seguimiento de 2 años). Sin embargo, un estudio internacional en curso (número de ensayo NCT06395662) está trabajando ahora para estratificar el riesgo de conversión clínica en personas con síndrome radiológicamente aislado utilizando varios biomarcadores en suero y líquido cefalorraquídeo, incluido el índice kFLC. Sus resultados deberían proporcionar respuestas más firmes.

Índice kFLC frente a bandas oligoclonales: la misma historia, dos pruebas

Dado que el índice kFLC y las bandas oligoclonales detectan el mismo proceso subyacente — la síntesis intratecal de inmunoglobulinas — no es sorprendente que estén altamente correlacionados. Los estudios informan una concordancia entre los dos biomarcadores del 85 % al 90 %. Incluso el nivel del índice kFLC se correlaciona con el número de bandas oligoclonales presentes.

Cuando las dos pruebas no coinciden, la discrepancia suele favorecer un índice kFLC positivo con un resultado de bandas oligoclonales negativo. Eso refleja la mayor sensibilidad del índice kFLC. Pero el índice kFLC no es perfecto. Puede dar positivo con bandas oligoclonales negativas en ciertas otras afecciones, incluidas:

• Infecciones del sistema nervioso central
• Trastorno del espectro de la neuromielitis óptica (NMOSD) positivo para IgG anti-AQP4, una enfermedad autoinmune diferente que también ataca el sistema nervioso central
• Personas que viven con VIH y tienen síntomas neurológicos

El índice kFLC también puede aportar valor cuando los resultados de las bandas oligoclonales son ambiguos, específicamente el patrón de isoelectroenfoque "patrón V", que es difícil de interpretar.

Entonces, ¿qué prueba debería realizarse primero? El índice kFLC es rentable, más rápido y más sensible que las bandas oligoclonales. Por lo tanto, muchos autores sugieren utilizarlo como herramienta de cribado, reservando la prueba de bandas oligoclonales para casos con alta sospecha de inflamación del sistema nervioso central pero un índice kFLC negativo. Este enfoque de dos pasos debe descartar definitivamente la síntesis intratecal, y se informa que dichos algoritmos son muy precisos.

Por otro lado, utilizar solo el índice kFLC podría conducir a un diagnóstico erróneo, dadas las afecciones enumeradas anteriormente. La Sociedad Alemana de Líquido Cefalorraquídeo sugirió recientemente una solución pragmática: dado que la punción lumbar es invasiva y generalmente se realiza solo una vez durante el estudio diagnóstico, los laboratorios deberían considerar la posibilidad de realizar ambos biomarcadores al mismo tiempo. La elección final — una prueba o ambas — depende de con qué esté familiarizado cada laboratorio, sopesando el coste, el tiempo del procedimiento y la invasividad de la punción lumbar.

Aspectos prácticos de laboratorio: cómo funciona la prueba de kFLC

El cálculo del índice kFLC requiere medir las cadenas ligeras libres kappa y la albúmina tanto en suero como en líquido cefalorraquídeo. Las técnicas de medición recomendadas se basan en la turbidimetría y la nefelometría, métodos automatizados que miden cuánta luz se dispersa o se bloquea cuando los anticuerpos se unen a las cadenas ligeras kappa. Ambos son automatizados, rentables y proporcionan resultados reproducibles.

Dos plataformas principales dominan la investigación en esclerosis múltiple. El Optilite (de The Binding Site) utiliza turbidimetría con el ensayo Freelight. Las plataformas de Siemens, como el BN Prospec, utilizan nefelometría con el ensayo N-latex. Los estudios que utilizaron cualquiera de las plataformas lograron una precisión diagnóstica similar, como se observa en la tabla anterior.

Varios factores pueden interferir con los resultados y deben considerarse al interpretarlos. Dado que la fórmula del índice divide el kFLC del líquido cefalorraquídeo por el kFLC del suero, las afecciones que elevan las concentraciones de kFLC en sangre pueden reducir artificialmente el índice, lo que podría causar resultados falsos negativos. La insuficiencia renal es un ejemplo clave, ya que las cadenas ligeras libres normalmente se eliminan por los riñones. La exposición a terapias modificadoras de la enfermedad altamente eficaces antes de la punción lumbar es otro factor que debe sopesarse al interpretar el índice kFLC, ya que el tratamiento puede suprimir la misma inflamación que detecta la prueba.

El signo de la vena central: un nuevo biomarcador de resonancia magnética

El segundo biomarcador nuevo en los criterios propuestos es el signo de la vena central (SVC), un hallazgo radiológico visible en resonancias magnéticas especializadas. En la esclerosis múltiple, las lesiones desmielinizantes que se forman en el cerebro se desarrollan característicamente alrededor de venas pequeñas. Cuando una vena atraviesa el centro de una lesión, eso es el "signo de la vena central".

Esta característica ayuda a distinguir las lesiones de esclerosis múltiple de las causadas por otras afecciones, como la enfermedad de pequeños vasos relacionada con el envejecimiento, la hipertensión arterial o la diabetes, que a menudo se ven similares en una resonancia magnética estándar pero no se forman alrededor de las venas.

Para una evaluación precisa del SVC, los expertos recomiendan usar secuencias fusionadas FLAIR de 1 mm y ponderadas en T2*, o imágenes ponderadas por susceptibilidad (SWI). La evaluación debe realizarse en lesiones típicas sugestivas de esclerosis múltiple: aquellas que son ovoides (con forma de huevo), no confluentes (que no se fusionan entre sí) y de más de 3 mm de diámetro.

Se han desarrollado dos reglas para definir una resonancia magnética "SVC positiva":

• La regla Select-6: al menos 6 lesiones que muestren el signo de la vena central.
• La regla del umbral del 40%: al menos el 40% de las lesiones visibles que muestren el signo de la vena central (se usa en pacientes con una carga lesional total baja, donde la regla Select-6 no se puede aplicar).

Ambas reglas alcanzan una alta sensibilidad y especificidad para el diagnóstico de esclerosis múltiple. En los criterios propuestos de 2024, la presencia de al menos seis lesiones SVC positivas sirve como uno de los tres biomarcadores diagnósticos aceptables que, combinados con la diseminación espacial, respaldan un diagnóstico de esclerosis múltiple en fase preclínica.

Qué significan estos cambios para los pacientes

Si se adoptan, los criterios de McDonald de 2024 cambiarán la conversación en el consultorio médico. Una persona cuya resonancia magnética cerebral muestre lesiones similares a las de la esclerosis múltiple pero que se sienta perfectamente bien podría salir de esa consulta con un diagnóstico formal de esclerosis múltiple en lugar de una etiqueta vaga como síndrome radiológicamente aislado y un enfoque de "esperar y observar".

Eso tiene consecuencias reales, y beneficios reales. A las personas sin síntomas que cumplan los nuevos criterios se les podrían ofrecer terapias modificadoras de la enfermedad. En los ensayos de síndrome radiológicamente aislado mencionados anteriormente, la teriflunomida y el dimetilfumarato redujeron los primeros eventos clínicos por un factor de 4 a 5 a las 96 semanas. El tratamiento temprano de la esclerosis múltiple se asocia con menos discapacidad a largo plazo. Los criterios propuestos están diseñados para prevenir ambos problemas de las reglas de 2017: muy pocas personas tratadas tempranamente y demasiadas personas mal diagnosticadas.

Para los pacientes que se someten a pruebas diagnósticas, las implicaciones prácticas incluyen:

• La punción lumbar sigue siendo valiosa. El índice de cadenas ligeras libres kappa ahora se puede medir de la misma muestra de líquido cefalorraquídeo utilizada para las pruebas de bandas oligoclonales, y las dos pruebas juntas proporcionan información diagnóstica poderosa.
• La prueba de bandas oligoclonales requiere una técnica especializada (isoelectroenfoque) e interpretación experta. El índice de cadenas ligeras libres kappa es automatizado, más rápido y menos subjetivo, lo que puede significar respuestas más rápidas para los pacientes.
• Es posible que los protocolos de resonancia magnética deban actualizarse. La detección del signo de la vena central requiere secuencias específicas (FLAIR fusionada con T2* o SWI) que no forman parte de todas las resonancias magnéticas de rutina.
• Un índice de cadenas ligeras libres kappa positivo en una persona con síndrome radiológicamente aislado no es un valor de laboratorio abstracto. Corresponde a un riesgo 3.5 veces mayor de actividad en la resonancia magnética y un riesgo 3.6 veces mayor de lesiones nuevas, información que puede guiar las decisiones sobre el seguimiento y el tratamiento.

Limitaciones: lo que la investigación aún no pudo demostrar

Los autores señalan cuidadosamente varias limitaciones. Lo más importante es que los criterios de McDonald de 2024 no se habían publicado formalmente cuando se escribió esta revisión; el artículo se basa en la presentación realizada en la reunión de ECTRIMS en septiembre de 2024. Los criterios finales publicados podrían diferir en detalles.

La base de evidencia para el índice de cadenas ligeras libres kappa en el síndrome radiológicamente aislado es mucho más limitada que en la esclerosis múltiple sintomática. Solo un estudio dedicado ha evaluado el índice de cadenas ligeras libres kappa en personas con síndrome radiológicamente aislado, e incluyó solo a 36 participantes con una mediana de seguimiento de 2 años. El estudio no pudo determinar si un índice de cadenas ligeras libres kappa positivo predice ataques clínicos reales (no solo cambios en la resonancia magnética) en el síndrome radiológicamente aislado. Se necesitan estudios más grandes y prolongados.

Tampoco existe un punto de corte del índice de cadenas ligeras libres kappa universalmente acordado. Los umbrales reportados varían de 2.4 a 10.6, dependiendo de la población del estudio, el analizador utilizado y cómo se manejaron los valores indetectables. Diferentes máquinas tienen diferentes límites de detección, lo que complica la comparación de resultados entre laboratorios.

El diagnóstico erróneo sigue siendo posible. Un índice de cadenas ligeras libres kappa positivo ocurre en afecciones distintas de la esclerosis múltiple, incluidas infecciones del sistema nervioso central, trastorno del espectro de la neuromielitis óptica con AQP4 positivo y VIH con síntomas neurológicos. El requisito adicional de biomarcador de los criterios propuestos para pacientes mayores de 50 años o con comorbilidades vasculares es una salvaguarda, pero su desempeño en poblaciones del mundo real aún necesita validación.

Este artículo es una revisión narrativa de los autores, no una revisión sistemática ni un metaanálisis de toda la literatura disponible.

Recomendaciones para los pacientes

Para los pacientes y las familias que atraviesan estos cambios, se destacan varios puntos prácticos:

1. Pregunte por ambos biomarcadores. Si le van a realizar una punción lumbar para evaluar una posible esclerosis múltiple, pregunte si el índice de cadenas ligeras libres kappa se medirá junto con las bandas oligoclonales. La Sociedad Alemana de LCR sugiere realizar ambos, ya que la punción lumbar suele ser un procedimiento único.
2. Comprenda los números. De 100 personas que tienen esclerosis múltiple, alrededor de 88 tendrán un índice de cadenas ligeras libres kappa positivo (sensibilidad), y de 100 personas sin esclerosis múltiple, alrededor de 89 tendrán un resultado negativo (especificidad). Ninguna prueba es perfecta: un resultado positivo es una pieza del rompecabezas diagnóstico, no el cuadro completo.
3. La interpretación depende del contexto. Un índice de cadenas ligeras libres kappa positivo significa algo diferente en una persona joven con síntomas típicos de esclerosis múltiple que en una persona de 60 años con factores de riesgo vascular. Los criterios propuestos abordan esto al exigir una confirmación adicional en pacientes mayores y en aquellos con comorbilidades.
4. Si tiene síndrome radiológicamente aislado, no lo ignore. Los datos muestran que aproximadamente 1 de cada 3 personas con síndrome radiológicamente aislado tendrá un primer ataque de esclerosis múltiple en un plazo de 5 años, y aproximadamente la mitad en un plazo de 10 años. Biomarcadores como el índice de cadenas ligeras libres kappa y las bandas oligoclonales pueden refinar su riesgo personal. Hable con su neurólogo sobre las opciones de seguimiento y tratamiento.
5. Pregunte por el protocolo de resonancia magnética. Si se está considerando la evaluación del signo de la vena central, la resonancia magnética debe incluir las secuencias apropiadas. No todos los centros de imagen las realizan de forma rutinaria.

Estos avances diagnósticos no cambian el hecho de que la esclerosis múltiple es una enfermedad altamente individual. Un diagnóstico —incluso uno preclínico— siempre debe conducir a una conversación personalizada con un neurólogo sobre los riesgos, los beneficios y el momento del tratamiento.

Preguntas frecuentes

¿Qué es el índice de cadenas ligeras libres kappa y cómo se mide?

El índice de cadenas ligeras libres kappa es un valor calculado que compara los niveles de cadenas ligeras libres kappa y albúmina en el líquido cefalorraquídeo y en el suero. Detecta la actividad del sistema inmunitario dentro del sistema nervioso central. La medición utiliza métodos automatizados de turbidimetría o nefelometría, que son rentables y reproducibles. El índice puede medirse a partir de la misma muestra de líquido cefalorraquídeo utilizada para la prueba de bandas oligoclonales.

¿Qué tan preciso es el índice de cadenas ligeras libres kappa para diagnosticar la esclerosis múltiple?

Cuando un índice de cadenas ligeras libres kappa positivo se define mediante umbrales específicos del centro, su sensibilidad general para diagnosticar la esclerosis múltiple es del 88 % y su especificidad general es del 89 %, según datos combinados de múltiples estudios. Esto es similar a la prueba de bandas oligoclonales. Un resultado positivo significa que alrededor de 88 de cada 100 personas evaluadas tendrán realmente esclerosis múltiple, pero es una pieza del rompecabezas diagnóstico.

¿Puede el índice de cadenas ligeras libres kappa predecir la actividad futura de la enfermedad en la esclerosis múltiple?

Sí. En personas con síndrome clínicamente aislado, un índice de cadenas ligeras libres kappa positivo se asocia con un riesgo dos veces mayor de un segundo ataque clínico en comparación con un índice negativo. En personas ya diagnosticadas con esclerosis múltiple, un índice de cadenas ligeras libres kappa basal alto se relaciona con una enfermedad más activa, incluidos puntajes de discapacidad más altos y más lesiones que realzan con gadolinio en la resonancia magnética.

¿Qué es el signo de la vena central y cómo se utiliza en el diagnóstico de la esclerosis múltiple?

El signo de la vena central es un hallazgo en la resonancia magnética en el que una vena pequeña atraviesa el centro de una lesión desmielinizante. Ayuda a distinguir las lesiones de esclerosis múltiple de las causadas por otras afecciones, como la enfermedad de pequeños vasos. En los criterios propuestos de 2024, al menos seis lesiones que muestren el signo de la vena central pueden servir como uno de los tres biomarcadores diagnósticos aceptables.

¿Qué significa si tengo síndrome radiológicamente aislado?

El síndrome radiológicamente aislado significa que usted no tiene síntomas de esclerosis múltiple, pero su resonancia magnética muestra lesiones en la sustancia blanca que parecen de esclerosis múltiple. Las investigaciones muestran que el 34 % de las personas con síndrome radiológicamente aislado experimentan un primer evento clínico sugestivo de esclerosis múltiple después de 5 años, y el 51.2 % después de 10 años. Biomarcadores como el índice de cadenas ligeras libres kappa y las bandas oligoclonales pueden refinar su riesgo personal, así que discuta el monitoreo con su neurólogo.

¿Cuáles son las limitaciones del índice de cadenas ligeras libres kappa y de los criterios propuestos de 2024?

Los criterios de McDonald de 2024 no se habían publicado formalmente cuando se redactó la revisión. La evidencia sobre el índice de cadenas ligeras libres kappa en el síndrome radiológicamente aislado es escasa, proveniente de un estudio con 36 participantes y una mediana de seguimiento de 2 años. No existe un punto de corte universalmente aceptado, y un índice de cadenas ligeras libres kappa positivo puede presentarse en otras afecciones como infecciones del sistema nervioso central o el trastorno del espectro de la neuromielitis óptica con anticuerpos anti-AQP4 positivos.

¿Debo solicitar tanto el índice de cadenas ligeras libres kappa como la prueba de bandas oligoclonales?

La Sociedad Alemana de Líquido Cefalorraquídeo sugiere realizar ambos biomarcadores al mismo tiempo, ya que la punción lumbar es invasiva y generalmente se realiza solo una vez. El índice de cadenas ligeras libres kappa es automatizado, más rápido y menos subjetivo que la prueba de bandas oligoclonales, que requiere isoelectroenfoque especializado e interpretación experta. Pregunte a su neurólogo si ambos se medirán en su muestra de líquido cefalorraquídeo.

Si mi resonancia magnética muestra lesiones similares a las de la esclerosis múltiple pero no tengo síntomas, ¿cuándo debería buscar una segunda opinión sobre un diagnóstico de esclerosis múltiple preclínica?

Un diagnóstico de esclerosis múltiple preclínica se basa en lesiones en la resonancia magnética en al menos 2 de 5 localizaciones más un biomarcador: diseminación en el tiempo, síntesis intratecal de inmunoglobulinas (bandas oligoclonales o un índice de cadenas ligeras libres kappa positivo), o al menos 6 lesiones con signo de la vena central. Debido a que los criterios de 2024 se presentaron pero aún no se publicaron formalmente, y a que un índice de cadenas ligeras libres kappa positivo también se presenta en infecciones del sistema nervioso central, en el trastorno del espectro de la neuromielitis óptica con anticuerpos anti-AQP4 positivos y en el VIH con síntomas neurológicos, es razonable una revisión independiente de sus secuencias de resonancia magnética y de los resultados del líquido cefalorraquídeo antes de comprometerse con un diagnóstico y una terapia a largo plazo. Diagnostic Detectives Network ofrece segundas opiniones expertas independientes.

Información de la fuente

Original article title: The Kappa Free Light Chains Index and Central Vein Sign: Two New Biomarkers for Multiple Sclerosis Diagnosis.

Authors: Levraut M, Landes-Chateau C, Mondot L, Cohen M, Lebrun-Frenay C.

Journal: Neurology and Therapy (Neurol Ther), 2025, Volume 14, pages 711–731. Published online April 6, 2025.

DOI: https://doi.org/10.1007/s40120-025-00737-7

Nota importante: Este manuscrito se centra en los criterios de McDonald de 2024 presentados por Montalban X. y colegas en la reunión de ECTRIMS celebrada del 17 al 20 de septiembre de 2024 en Copenhague, Dinamarca. Los criterios de McDonald de 2024 aún no se habían publicado en el momento de esta revisión.

Este artículo orientado al paciente se basa en investigaciones revisadas por pares. Tiene fines educativos y no reemplaza el consejo médico profesional. Siempre discuta las decisiones diagnósticas y terapéuticas con su neurólogo o proveedor de atención médica.