Sequenziare le nuove immunoterapie per il mieloma multiplo: guida pratica per i pazienti

Indice dei contenuti

• Punti chiave
• Contesto: perché questa guida è importante
• I nuovi farmaci immunoterapici spiegati
• Come i medici scelgono un trattamento
• Perché si sviluppa la resistenza e perché la sequenza è importante
• Terapia cellulare CAR-T anti-BCMA dopo un precedente trattamento anti-BCMA
• Sequenziare le terapie dirette contro BCMA e GPRC5D
• Raccomandazioni chiave della European Myeloma Network
• Limiti delle evidenze
• Cosa significa questo per i pazienti
• Domande frequenti
• Informazioni sulla fonte

Punti chiave

• Per i pazienti eleggibili, la terapia cellulare CAR-T anti-BCMA dovrebbe essere scelta prima degli anticorpi bispecifici anti-BCMA o dei coniugati anticorpo-farmaco, quando la terapia con cellule CAR-T è disponibile entro un breve lasso di tempo.
• Una precedente terapia diretta contro BCMA riduce l'efficacia della successiva terapia cellulare CAR-T anti-BCMA, con tassi di risposta inferiori e una sopravvivenza libera da progressione più breve in diversi studi.
• Il passaggio a un antigene bersaglio diverso, come GPRC5D, è più efficace del riutilizzo dello stesso antigene con un diverso meccanismo d'azione.
• La terapia ponte con un anticorpo bispecifico diretto contro GPRC5D dopo l'aferesi può ridurre il carico tumorale e migliorare i risultati della successiva terapia con cellule CAR-T.
• La creazione di un intervallo libero da anticorpi bispecifici può migliorare l'efficacia dell'uso sequenziale di anticorpi bispecifici.

Contesto: perché questa guida è importante

Il mieloma multiplo (MM) è un tumore delle plasmacellule, un tipo di globuli bianchi presente nel midollo osseo. I pazienti con nuova diagnosi di mieloma multiplo sono sempre più spesso trattati con combinazioni di tre o quattro farmaci. Queste combinazioni includono anticorpi anti-CD38, farmaci immunomodulanti (IMiDs, che modificano il sistema immunitario) e inibitori del proteasoma (PIs, che bloccano una struttura all'interno delle cellule che scompone le proteine).

Molti pazienti alla fine sviluppano una malattia che non risponde più a questi trattamenti. Questa condizione è chiamata mieloma multiplo recidivato/refrattario. Per questi pazienti, al momento della prima recidiva o successivamente, sono necessari nuovi farmaci con modalità d'azione completamente nuove per attaccare il tumore.

Diversi studi hanno dimostrato che le immunoterapie dirette contro due proteine specifiche sulle cellule del mieloma — BCMA e GPRC5D — sono altamente attive in questi pazienti. L'immunoterapia è un trattamento che utilizza il sistema immunitario dell'organismo per combattere il cancro. Poiché ora esistono così tante nuove opzioni, la scelta del farmaco da usare e del suo ordine è diventata sempre più complessa.

Questa revisione dell'European Myeloma Network (EMN) fornisce raccomandazioni su come integrare al meglio queste nuove terapie nell'attuale panorama terapeutico. Le raccomandazioni si basano sulle evidenze disponibili al momento della stesura.

Spiegazione dei nuovi farmaci immunoterapici

Sono ora disponibili tre tipi principali di immunoterapie dirette contro BCMA e GPRC5D: terapia con cellule CAR-T, anticorpi bispecifici (BsAbs) e coniugati anticorpo-farmaco (ADCs). Ognuna funziona in modo diverso.

La terapia con cellule CAR-T prevede il prelievo dei linfociti T del paziente (cellule immunitarie), la loro modificazione genetica per riconoscere un bersaglio sulle cellule tumorali e la loro successiva reinfusione nel paziente. Questo processo richiede tempo perché le cellule devono essere prodotte. Attualmente sono approvate due terapie con cellule CAR-T anti-BCMA per il mieloma multiplo recidivato/refrattario:

• Cilta-cel (nome commerciale Carvykti) — approvato per pazienti con mieloma multiplo refrattario a lenalidomide dopo almeno 1 linea di trattamento precedente.
• Ide-cel (nome commerciale Abecma) — approvato per pazienti con mieloma multiplo già esposto a tre classi di farmaci dopo almeno 2 trattamenti precedenti. "Già esposto a tre classi di farmaci" significa che il paziente è stato esposto a tre classi principali di farmaci: anticorpi anti-CD38, IMiDs e PIs.

Cilta-cel si lega simultaneamente a due epitopi distinti di BCMA (siti bersaglio), il che gli conferisce un legame ad alta avidità. L'avidità indica la forza con cui la terapia si attacca al suo bersaglio. Questo può spiegare perché cilta-cel ha un'attività superiore rispetto a ide-cel. Tuttavia, la terapia con cilta-cel è anche associata a un tasso più elevato di CRS grave, ICANS grave e neurotossicità ritardata rispetto a ide-cel.

CRS sta per sindrome da rilascio di citochine, una reazione immunitaria che può causare febbre e altri sintomi. ICANS sta per sindrome da neurotossicità associata a cellule effettrici immunitarie, che comporta sintomi neurologici. Neurotossicità significa danno o disfunzione del sistema nervoso.

A differenza dei prodotti a base di cellule CAR-T, che devono essere prodotti per ogni singolo paziente, gli anticorpi bispecifici (BsAbs) e i coniugati anticorpo-farmaco (ADCs) sono farmaci "pronti all'uso" immediatamente disponibili. Questo consente ai medici di trattare subito i pazienti con recidiva aggressiva, senza attendere la produzione.

Gli anticorpi bispecifici diretti contro BCMA sono:

• Teclistamab (nome commerciale Tecvayli)
• Elranatamab (nome commerciale Elrexfio)
• Linvoseltamab

Questi tre farmaci sono approvati per il trattamento del mieloma multiplo già esposto a tre classi di farmaci. Talquetamab (nome commerciale Talvey) è attualmente l'unico anticorpo bispecifico approvato diretto contro GPRC5D, con la stessa indicazione.

L'anticorpo bispecifico diretto contro FcRH5 cevostamab è efficace nel mieloma multiplo pesantemente pretrattato, ma al momento non è approvato.

Gli anticorpi bispecifici approvati diretti contro BCMA e GPRC5D hanno un'efficacia comparabile (quanto bene funzionano). Entrambi i tipi sono associati a un rischio simile di CRS e ICANS. Tuttavia, il rischio di infezione è più elevato con gli anticorpi bispecifici diretti contro BCMA. Talquetamab è associato a disturbi della pelle e delle unghie, eventi avversi orali come disgeusia (alterazione o distorsione del gusto), disfagia (difficoltà a deglutire) e secchezza delle fauci. Talquetamab causa anche perdita di peso e, meno frequentemente, tossicità cerebellare (problemi di coordinazione ed equilibrio causati da effetti sul cervelletto, una parte del cervello).

Il coniugato anticorpo-farmaco belantamab mafodotin (belamaf) è costituito da un anticorpo anti-BCMA legato covalentemente a un agente che distrugge i microtubuli chiamato monometil auristatina F (MMAF). I microtubuli sono strutture all'interno delle cellule che le aiutano a dividersi; distruggerli aiuta a uccidere le cellule tumorali.

Come agente singolo (monoterapia), belamaf ha un'attività modesta, con un tasso di risposta globale (ORR) del 32% nei pazienti con mieloma multiplo refrattario alle tre classi di farmaci. L'ORR è la percentuale di pazienti il cui tumore si riduce o scompare dopo il trattamento. Refrattario alle tre classi di farmaci significa che la malattia non risponde più agli anticorpi anti-CD38, agli IMiDs e agli inibitori del proteasoma.

Le alterazioni epiteliali corneali sono comuni con belamaf. La cornea è la superficie anteriore trasparente dell'occhio e queste alterazioni possono causare visione offuscata e secchezza oculare. Tuttavia, la tossicità corneale può essere gestita efficacemente con intervalli di dose prolungati senza compromettere l'efficacia. I pazienti che ricevono belamaf devono essere sottoposti a esami oftalmologici (visite oculistiche) prima e durante i primi cicli di trattamento e in caso di peggioramento dei sintomi.

Belamaf ha ricevuto l'approvazione condizionata dalla FDA (Food and Drug Administration statunitense) e dall'EMA (Agenzia Europea per i Medicinali) nel 2020. È stato ritirato dal mercato nel novembre 2022 dalla FDA e nel febbraio 2024 dall'EMA. Questo ritiro è seguito ai risultati dello studio DREAMM-3, che ha mostrato una sopravvivenza libera da progressione (PFS) simile con belamaf rispetto a pomalidomide-desametasone. La PFS è il periodo di tempo durante e dopo il trattamento in cui il paziente convive con la malattia senza che questa peggiori.

Più recentemente, tuttavia, i risultati di due studi di fase 3 hanno mostrato la superiorità di belamaf-bortezomib-desametasone (BVd) e belamaf-pomalidomide-desametasone (BPd) rispetto ai trattamenti standard di cura. Nel luglio 2025, l'EMA ha approvato entrambe le combinazioni a base di belamaf per il trattamento di pazienti che hanno ricevuto almeno una precedente terapia. Nell'ottobre 2025, la FDA ha approvato BVd per i pazienti che hanno ricevuto almeno 2 precedenti linee di terapia, inclusi un inibitore del proteasoma e un IMiD.

Come i medici scelgono un trattamento

La scelta del trattamento per il mieloma multiplo recidivato/refrattario è sempre più complessa. Questa complessità deriva dalla disponibilità di molteplici regimi e dall'assenza di studi randomizzati che valutino la migliore sequenza di regimi anti-mieloma. Gli studi randomizzati sono sperimentazioni in cui i pazienti vengono assegnati a diversi trattamenti in modo casuale, che è il modo più affidabile per confrontarli.

Il processo decisionale clinico riguardante la scelta del trattamento e il sequenziamento dei farmaci è guidato da diversi fattori:

• Fattori correlati al paziente (come età, salute generale e altre condizioni mediche)
• Caratteristiche della malattia (come l'aggressività del mieloma e le sue caratteristiche genetiche)
• Preferenze del paziente
• Esposizione a terapie precedenti (quali farmaci il paziente ha già ricevuto)
• Stato di refrattarietà (a quali farmaci la malattia non risponde più)
• Disponibilità dei farmaci
• L'impatto dei regimi di trattamento precedenti sulla terapia successiva

Il sequenziamento ottimale degli anticorpi bispecifici che reindirizzano i linfociti T, delle terapie con cellule CAR-T, dei coniugati anticorpo-farmaco e di altre terapie rimane un'area di ricerca attiva. Gli obiettivi di questa ricerca sono migliorare l'efficacia, ridurre al minimo la tossicità e aumentare il rapporto costo-efficacia.

In questa revisione, l'European Myeloma Network fornisce una panoramica completa delle evidenze disponibili sull'uso sequenziale delle immunoterapie dirette contro BCMA e GPRC5D, inclusi i regimi a base di belamaf recentemente approvati. Gli autori forniscono inoltre raccomandazioni su come integrare al meglio queste nuove terapie nell'attuale panorama terapeutico. Gli autori forniscono anche indicazioni sulla sequenza ottimale di queste diverse immunoterapie per migliorare gli esiti clinici dei pazienti con mieloma multiplo.

Perché si sviluppa la resistenza e perché la sequenza è importante

Poiché le immunoterapie dirette contro BCMA e GPRC5D sono ora disponibili in contesti terapeutici simili, una sfida fondamentale è come sequenziare questi agenti per ottimizzare gli esiti clinici. Comprendere i meccanismi di resistenza è importante per guidare la pratica clinica.

La resistenza significa che il tumore smette di rispondere a un trattamento. Diversi meccanismi possono causare resistenza quando queste immunoterapie vengono utilizzate una dopo l'altra:

• Perdita dell'antigene o ridotta espressione dell'antigene: L'esposizione a queste nuove immunoterapie può ridurre la quantità di proteina bersaglio sulla superficie delle cellule del mieloma, o causare la completa scomparsa del bersaglio. Questo fenomeno è chiamato perdita (funzionale) dell'antigene. Può avere un impatto negativo sull'efficacia delle terapie successive che colpiscono lo stesso antigene tumorale.
• Selezione di cloni resistenti ai linfociti T: Una precedente immunoterapia con linfociti T può consentire alle popolazioni di cellule di mieloma che resistono ai linfociti T di sopravvivere e crescere. Un clone è un gruppo di cellule tumorali identiche.
• Impatto sulla quantità o qualità dei linfociti T: Una precedente immunoterapia con linfociti T può influenzare il numero e la funzionalità dei linfociti T del paziente, che sono necessari affinché le successive terapie con linfociti T funzionino.
• Ingombro sterico: Se gli epitopi (siti di legame) di due anticorpi bispecifici o CAR che colpiscono lo stesso antigene sono ravvicinati, il legame di un anticorpo o CAR può bloccare fisicamente il legame di un altro anticorpo o CAR al suo bersaglio.

Nel complesso, questi effetti possono avere implicazioni per l'uso corretto e l'efficacia dei successivi regimi di trattamento alla recidiva.

In che misura una precedente terapia diretta contro BCMA provochi ingombro sterico è attualmente sconosciuto. L'ingombro sterico compromette quindi il riconoscimento delle cellule tumorali da parte di un successivo anticorpo bispecifico anti-BCMA, di un coniugato anticorpo-farmaco anti-BCMA o di una terapia cellulare CAR-T anti-BCMA. Ciò dipende probabilmente dall'entità della sovrapposizione degli epitopi, dall'affinità di legame, dall'emivita della terapia diretta contro BCMA e dalla presenza di un intervallo libero da BCMA. Anche l'impatto dell'ingombro sterico con le terapie dirette contro GPRC5D utilizzate in sequenza è sconosciuto.

Terapia con cellule CAR-T anti-BCMA dopo un precedente trattamento anti-BCMA

Gli studi registrativi delle immunoterapie anti-BCMA approvate hanno escluso i pazienti che avevano precedentemente ricevuto una terapia diretta contro BCMA. Gli studi registrativi sono le sperimentazioni utilizzate per ottenere l'approvazione del farmaco. Sebbene siano necessari studi più ampi, vi sono prove crescenti che i pazienti che sono stati esposti a una terapia mirata a BCMA possono ancora rispondere a una terapia successiva con una diversa modalità anti-BCMA.

Tuttavia, l'efficacia di una seconda modalità diretta contro BCMA è generalmente ridotta da un precedente trattamento diretto contro BCMA. Questo effetto sembra essere meno pronunciato quando la terapia con cellule CAR-T anti-BCMA viene somministrata per prima.

I pazienti che avevano precedentemente ricevuto una terapia mirata a BCMA non cellulare (un coniugato anticorpo-farmaco o un anticorpo bispecifico) hanno mostrato una durata della risposta e una sopravvivenza libera da progressione sostanzialmente compromesse dopo la terapia con cellule CAR-T anti-BCMA. I tassi di risposta sono stati solo modestamente ridotti. Ciò è chiaramente illustrato nella coorte C dello studio CARTITUDE-2.

Nella coorte C di CARTITUDE-2, gli esiti clinici con cilta-cel sono stati inferiori nei pazienti precedentemente esposti ad agenti mirati a BCMA non cellulari. Ciò è stato confrontato con i risultati nei pazienti naïve a BCMA (pazienti che non avevano mai ricevuto una terapia mirata a BCMA):

• Gruppo esposto a coniugato anticorpo-farmaco (n=13): tasso di risposta globale 61,5%; sopravvivenza libera da progressione mediana 9,5 mesi
• Gruppo esposto ad anticorpo bispecifico (n=7): tasso di risposta globale 57,1%; sopravvivenza libera da progressione mediana 5,3 mesi

Il profilo di sicurezza di cilta-cel nei pazienti con precedente esposizione a BCMA è stato coerente con quello osservato nei pazienti naïve a BCMA.

Analogamente, in uno studio del mondo reale con 236 pazienti trattati con cilta-cel, una precedente terapia diretta contro BCMA (n=33) è stata associata a un tasso di risposta inferiore rispetto ai pazienti che non erano stati precedentemente esposti a BCMA:

• Tasso di risposta globale: 70% vs. 92%
• Almeno risposta completa (≥CR): 42% vs. 75%

La sopravvivenza libera da progressione mediana è stata di soli 13,6 mesi per i pazienti con precedente terapia diretta contro BCMA, mentre la sopravvivenza libera da progressione mediana non è stata raggiunta in tutti i 236 pazienti (sopravvivenza libera da progressione a 12 mesi: 68%). Sebbene il numero di pazienti sia limitato, non vi è stata alcuna differenza nella sopravvivenza libera da progressione tra i diversi tipi di precedente terapia mirata a BCMA (coniugato anticorpo-farmaco versus anticorpo bispecifico versus terapia con cellule CAR-T).

Inoltre, in un'ampia coorte di 203 pazienti che hanno ricevuto ide-cel commerciale, una precedente terapia diretta contro BCMA (n=50; 25%) è stata un fattore predittivo indipendente di esiti inferiori:

• ORR: 74% vs. 88%
• ≥RC: 29% vs. 48%
• PFS mediana: 3,2 vs. 9,0 mesi per i pazienti con precedente terapia diretta contro BCMA rispetto a quelli senza

Sebbene il numero di pazienti fosse relativamente piccolo, l'impatto di precedenti anticorpi bispecifici anti-BCMA (n=7) e ADC (n=38) è stato più pronunciato rispetto alla precedente terapia con cellule CAR-T diretta contro BCMA (n=5):

• ORR con precedente anticorpo bispecifico: 86%
• ORR con precedente ADC: 68%
• ORR con precedente terapia con cellule CAR-T: 100%
• PFS mediana con precedente anticorpo bispecifico: 2,8 mesi
• PFS mediana con precedente ADC: 3,2 mesi
• PFS mediana con precedente terapia con cellule CAR-T: non raggiunta

Un'analisi retrospettiva più ampia del CIBMTR ha incluso 821 pazienti trattati con ide-cel come standard di cura. Tale analisi ha inoltre mostrato che una precedente terapia non cellulare diretta contro BCMA era associata a una PFS e a una sopravvivenza globale (OS) inferiori. La precedente terapia non cellulare diretta contro BCMA riguardava il 14,1% dei pazienti, inclusi ADC (n=113) o anticorpo bispecifico (n=3). Questo è stato confrontato con i pazienti che non avevano ricevuto una precedente terapia diretta contro BCMA:

• PFS mediana: 5,3 mesi vs. 9,7 mesi
• OS a 1 anno: 52% vs. 70%

OS significa sopravvivenza globale, ovvero il periodo di tempo dal trattamento durante il quale i pazienti sono ancora vivi. Anche altri studi del mondo reale supportano questi risultati.

Sequenziamento delle terapie dirette contro BCMA e GPRC5D

Le evidenze disponibili che guidano il sequenziamento delle modalità mirate a BCMA e GPRC5D si basano attualmente su studi prospettici non randomizzati con un numero limitato di pazienti e su analisi retrospettive. Non randomizzati significa che i pazienti non sono stati assegnati ai trattamenti in modo casuale. Retrospettivo significa che i dati sono stati raccolti esaminando le cartelle cliniche passate dei pazienti.

Gli autori si concentrano sulle opzioni terapeutiche approvate, ma discutono anche brevemente il sequenziamento delle terapie nelle fasi avanzate dello sviluppo clinico, comprese le immunoterapie dirette contro altri bersagli.

Dalle evidenze emergono diversi principi chiave:

1. Gli anticorpi bispecifici e gli ADC mirati a BCMA dovrebbero preferibilmente essere evitati prima della terapia con cellule CAR-T. Alcuni studi hanno dimostrato che questi agenti influenzano negativamente gli esiti clinici dopo la terapia con cellule CAR-T.
2. La terapia con cellule CAR-T dovrebbe essere scelta per prima, e gli anticorpi bispecifici e/o belamaf più avanti nel decorso della malattia. Questa raccomandazione si applica se i pazienti sono idonei alla terapia con cellule CAR-T e se la terapia con cellule CAR-T è disponibile entro un breve lasso di tempo.
3. La terapia ponte con anticorpi bispecifici diretti contro GPRC5D può essere presa in considerazione. La terapia ponte è il trattamento somministrato tra il momento in cui le cellule vengono raccolte e il momento in cui le cellule CAR-T vengono infuse. L'inizio di un anticorpo bispecifico diretto contro GPRC5D dopo l'aferesi (il processo di raccolta delle cellule del paziente) può ridurre significativamente il carico tumorale. È stato dimostrato che questo migliora l'efficacia della successiva terapia cellulare CAR-T anti-BCMA.
4. Il cambio di bersaglio è una strategia più efficace rispetto all'uso di agenti che colpiscono lo stesso antigene. Il trattamento sequenziale con agenti che colpiscono lo stesso antigene, ma con meccanismi d'azione diversi, è fattibile. Tuttavia, diversi studi hanno dimostrato che il passaggio a un antigene bersaglio diverso è più efficace.
5. La creazione di un intervallo libero da anticorpi bispecifici può migliorare l'efficacia. Esistono prove crescenti che indicano che l'efficacia dell'uso sequenziale di anticorpi bispecifici può essere migliorata creando un intervallo libero da anticorpi bispecifici.

Raccomandazioni chiave dell'European Myeloma Network

L'European Myeloma Network formula le seguenti raccomandazioni pratiche per il sequenziamento delle immunoterapie mirate a BCMA e GPRC5D nel mieloma multiplo:

1. Per i pazienti eleggibili alla terapia con cellule CAR-T e quando la terapia con cellule CAR-T è disponibile in tempi brevi, selezionare prima la terapia con cellule CAR-T.
2. Utilizzare gli anticorpi bispecifici e/o belamaf più avanti nel decorso della malattia, dopo la terapia con cellule CAR-T.
3. Evitare, quando possibile, gli anticorpi bispecifici e i coniugati anticorpo-farmaco mirati a BCMA prima della terapia con cellule CAR-T, perché questi agenti possono influenzare negativamente gli esiti dopo la terapia con cellule CAR-T.
4. Prendere in considerazione la terapia ponte con anticorpi bispecifici diretti contro GPRC5D, iniziata dopo l'aferesi, per ridurre significativamente il carico tumorale prima dell'infusione di cellule CAR-T; la terapia ponte con talquetamab deve essere riservata ai pazienti che non hanno altre opzioni di terapia ponte.
5. Quando è necessario un trattamento sequenziale, preferire il passaggio a un antigene bersaglio diverso piuttosto che riutilizzare lo stesso antigene con un meccanismo d'azione diverso.
6. Prendere in considerazione la creazione di un intervallo libero da anticorpi bispecifici per migliorare l'efficacia dell'uso sequenziale di anticorpi bispecifici.

La sequenza di trattamento ottimale dipende da varie caratteristiche correlate al paziente e al tumore. Dipende anche da questioni di rimborsabilità e disponibilità, che variano tra i diversi Paesi e sistemi sanitari.

Limiti delle evidenze

Le raccomandazioni contenute in questa linea guida si basano su studi prospettici non randomizzati con un numero limitato di pazienti e su analisi retrospettive. Ciò significa che le evidenze non sono così solide come quelle che deriverebbero da ampi studi randomizzati controllati.

Molti degli studi descritti includevano un numero limitato di pazienti che avevano ricevuto una precedente terapia mirata a BCMA prima di ricevere la terapia con cellule CAR-T. Ad esempio, alcune analisi includevano solo da 5 a 50 pazienti con precedente esposizione a BCMA. Sono necessari studi più ampi per confermare questi risultati.

Gli studi registrativi delle immunoterapie mirate a BCMA approvate hanno escluso i pazienti che avevano precedentemente ricevuto una terapia mirata a BCMA. Ciò significa che i farmaci approvati non sono stati formalmente testati in pazienti che avevano già ricevuto un altro trattamento mirato a BCMA.

La misura in cui una precedente terapia mirata a BCMA causa ingombro sterico e come questo comprometta il riconoscimento delle cellule tumorali da parte delle terapie successive è attualmente sconosciuta. Anche l'impatto dell'ingombro sterico con le terapie mirate a GPRC5D utilizzate in sequenza è sconosciuto.

La selezione e il sequenziamento del trattamento dipendono anche da questioni di rimborsabilità e disponibilità, che non sono fattori medici ma possono influenzare significativamente quali trattamenti i pazienti possono effettivamente ricevere.

Cosa significa questo per i pazienti

Se Lei ha un mieloma multiplo recidivato/refrattario e il Suo medico sta prendendo in considerazione un'immunoterapia mirata a BCMA o GPRC5D, l'ordine in cui questi trattamenti vengono somministrati è importante. Le evidenze mostrano che la somministrazione di anticorpi bispecifici o coniugati anticorpo-farmaco mirati a BCMA prima della terapia cellulare CAR-T anti-BCMA può ridurre l'efficacia della successiva terapia con cellule CAR-T.

Ciò significa che se Lei è idoneo alla terapia con cellule CAR-T e questa può essere organizzata entro breve tempo, la Sua équipe medica potrebbe raccomandare di procedere prima con la terapia con cellule CAR-T. Gli anticorpi bispecifici e i regimi a base di belamaf verrebbero quindi riservati a un momento successivo del Suo percorso terapeutico.

Se ha bisogno di un trattamento per controllare il Suo mieloma mentre attende la produzione delle cellule CAR-T, il Suo medico potrebbe prendere in considerazione un anticorpo bispecifico diretto contro GPRC5D come terapia ponte. È stato dimostrato che questo approccio riduce il carico tumorale e migliora i risultati della successiva terapia con cellule CAR-T.

Se ha già ricevuto una terapia mirata a BCMA e ha bisogno di un altro trattamento, il passaggio a una terapia che colpisce un antigene diverso (come GPRC5D) potrebbe essere più efficace. Questo potrebbe essere più efficace rispetto all'uso di un altro farmaco mirato a BCMA. Il Suo medico potrebbe anche prendere in considerazione un intervallo libero da trattamento tra gli anticorpi bispecifici per migliorarne l'efficacia.

È importante discutere con la Sua équipe sanitaria quali trattamenti ha già ricevuto, come il Suo mieloma ha risposto ad essi e quali opzioni sono disponibili per Lei. La sequenza ottimale dipende dalla Sua situazione individuale, compreso il Suo stato di salute generale, le caratteristiche del Suo mieloma e quali farmaci sono disponibili e rimborsati nel Suo sistema sanitario.

Domande frequenti

Qual è la raccomandazione principale per il sequenziamento delle immunoterapie mirate a BCMA?

L'European Myeloma Network raccomanda di somministrare la terapia con cellule CAR-T mirata a BCMA prima degli anticorpi bispecifici o dei coniugati anticorpo-farmaco mirati a BCMA. Questo perché diversi studi dimostrano che l'uso precedente di questi altri farmaci anti-BCMA riduce l'efficacia della successiva terapia con cellule CAR-T. La raccomandazione si applica quando i pazienti sono idonei alla terapia con cellule CAR-T e questa è disponibile entro un breve lasso di tempo.

Se ho già ricevuto un trattamento mirato a BCMA, posso ancora trarre beneficio dalla terapia con cellule CAR-T?

Sì, ma il beneficio potrebbe essere ridotto. In uno studio real-world su 236 pazienti, coloro che avevano ricevuto una precedente terapia diretta contro BCMA avevano un tasso di risposta globale del 70% rispetto al 92% di coloro che non l'avevano ricevuta, e una sopravvivenza libera da progressione mediana di 13,6 mesi rispetto a non raggiunta. In un altro studio su 203 pazienti, la precedente terapia anti-BCMA prediceva esiti peggiori. I tassi di risposta erano solo modestamente ridotti, ma la durata della risposta era sostanzialmente compromessa.

Che cos'è la terapia ponte e quando potrebbe essere utilizzata?

La terapia ponte è un trattamento somministrato tra il momento in cui le Sue cellule vengono raccolte per la terapia con cellule CAR-T e il momento in cui le cellule CAR-T vengono infuse. Un anticorpo bispecifico diretto contro GPRC5D, come talquetamab, può essere preso in considerazione come ponte. Iniziarlo dopo l'aferesi può ridurre significativamente il carico tumorale e migliorare l'efficacia della successiva terapia con cellule CAR-T diretta contro BCMA.

Perché l'ordine di queste immunoterapie è importante?

L'uso di una terapia mirata a BCMA può causare resistenza a quelle successive. I meccanismi includono la perdita dell'antigene (la scomparsa della proteina bersaglio dalle plasmacellule del mieloma), la selezione di cloni resistenti ai linfociti T e gli effetti sulla quantità o qualità dei linfociti T. Inoltre, se i siti di legame si sovrappongono, un farmaco può bloccare fisicamente l'attacco di un altro. Il passaggio a un antigene bersaglio diverso, come GPRC5D, sembra più efficace rispetto al riutilizzo dello stesso antigene.

Quali sono gli effetti collaterali degli anticorpi bispecifici mirati a BCMA e GPRC5D?

Entrambi i tipi hanno efficacia comparabile e rischio simile di sindrome da rilascio di citochine (CRS) e ICANS (sintomi neurologici). Tuttavia, gli anticorpi bispecifici mirati a BCMA comportano un rischio più elevato di infezione. Talquetamab, che ha come bersaglio GPRC5D, è associato a disturbi della pelle e delle unghie, alterazione del gusto, difficoltà a deglutire, secchezza delle fauci, calo ponderale e, meno frequentemente, tossicità cerebellare che influisce su coordinazione ed equilibrio.

Che cos'è belantamab mafodotin ed è disponibile?

Belantamab mafodotin (belamaf) è un coniugato anticorpo-farmaco che ha come bersaglio BCMA. È stato ritirato dal mercato nel 2022-2024, ma nel 2025 l'EMA ha approvato due combinazioni a base di belamaf e la FDA ne ha approvata una, per i pazienti che avevano ricevuto terapie precedenti. Può causare alterazioni corneali che portano a visione offuscata e secchezza oculare, gestite con intervalli di dose prolungati ed esami oculistici.

Quanto sono solide le evidenze alla base di queste raccomandazioni di sequenziamento?

Le raccomandazioni si basano su studi prospettici non randomizzati con un numero limitato di pazienti e su analisi retrospettive, non su ampi studi randomizzati. Molti studi includevano solo da 5 a 50 pazienti con precedente esposizione a BCMA. Gli studi registrativi delle immunoterapie approvate dirette contro BCMA escludevano i pazienti che avevano precedentemente ricevuto una terapia diretta contro BCMA. Sono necessari studi più ampi per confermare questi risultati.

Ho un mieloma multiplo recidivato/refrattario e il mio medico vuole iniziare un anticorpo bispecifico anti-BCMA prima della terapia con cellule CAR-T — dovrei richiedere un secondo parere sul sequenziamento?

Sì, questo è un momento ragionevole per richiedere un secondo parere. La somministrazione di anticorpi bispecifici anti-BCMA o di coniugati anticorpo-farmaco prima della terapia con cellule CAR-T anti-BCMA può ridurre l'efficacia della successiva terapia con cellule CAR-T, pertanto le linee guida raccomandano di scegliere prima la terapia con cellule CAR-T quando il paziente è idoneo e questa è disponibile in tempi brevi, riservando gli anticorpi bispecifici e belamaf per un momento successivo. Un secondo parere può riesaminare i trattamenti precedenti e valutare se un bersaglio diverso, come GPRC5D, o un intervallo libero da anticorpi bispecifici sia adatto alla sua situazione. Diagnostic Detectives Network fornisce secondi pareri indipendenti da parte di esperti.

Fonte delle informazioni

Original article title: Sequencing BCMA‐ and GPRC5D‐targeting immunotherapies in multiple myeloma- Practical guidance from the European Myeloma Network

Authors: Niels W. C. J. van de Donk, Philippe Moreau, Jesus F. San-Miguel, Maria-Victoria Mateos, Meletios A. Dimopoulos, Sonja Zweegman, Francesca Gay, Monika Engelhardt, Roberto Mina, Elena Zamagni, Michel Delforge, Meral Beksac, Andrew Spencer, Fredrik Schjesvold, Christoph Driessen, Martin Kaiser, Aurore Perrot, Ralph Wäsch, Charlotte L. B. M. Korst, Annemiek Broijl, Cyrille Touzeau, Salomon Manier, Roman Hajek, Jelena Bila, Guldane C. Seval, Michael O'Dwyer, Heinz Ludwig, Carlos Fernandez de Larrea, Rakesh Popat, Pellegrino Musto, Paula Rodriguez-Otero, Kwee Yong, Marin Kortüm, Leo Rasche, Evangelos Terpos, Marc S. Raab, Mario Boccadoro, Pieter Sonneveld, and Hermann Einsele, on behalf of the EMN Guidelines Committee

Publication: HemaSphere, 2025;9:e70260

DOI: 10.1002/hem3.70260

Article type: Guidelines — Evidence-Based

Received: 1 September 2025 | Accepted: 25 October 2025

Questo articolo, pensato per i pazienti, si basa su ricerche sottoposte a revisione paritaria.