Índice
- Puntos clave
- Antecedentes: por qué es importante esta guía
- Explicación de los nuevos fármacos de inmunoterapia
- Cómo eligen los médicos un tratamiento
- Por qué se desarrolla resistencia y por qué importa la secuencia
- Terapia con células CAR-T anti-BCMA después de un tratamiento previo anti-BCMA
- Secuenciación de terapias dirigidas contra BCMA y GPRC5D
- Recomendaciones clave de la Red Europea de Mieloma
- Limitaciones de la evidencia
- Qué significa esto para los pacientes
- Preguntas frecuentes
- Información de la fuente
Puntos clave
- Para los pacientes elegibles, la terapia con células CAR-T dirigidas contra BCMA debe seleccionarse antes que los anticuerpos biespecíficos o los conjugados anticuerpo-fármaco dirigidos contra BCMA, cuando la terapia con células CAR-T esté disponible en un plazo corto.
- La terapia previa dirigida contra BCMA reduce la eficacia de la terapia posterior con células CAR-T dirigidas contra BCMA, con tasas de respuesta más bajas y una supervivencia libre de progresión más corta en varios estudios.
- Cambiar a un antígeno diana diferente, como GPRC5D, es más eficaz que reutilizar el mismo antígeno con un mecanismo de acción diferente.
- La terapia puente con un anticuerpo biespecífico dirigido contra GPRC5D después de la aféresis puede reducir la carga tumoral y mejorar los resultados posteriores de la terapia con células CAR-T.
- Crear un intervalo libre de anticuerpos biespecíficos puede mejorar la eficacia del uso secuencial de anticuerpos biespecíficos.
Antecedentes: Por qué es importante esta guía
El mieloma múltiple (MM) es un cáncer de células plasmáticas, un tipo de glóbulo blanco que se encuentra en la médula ósea. Los pacientes recién diagnosticados con mieloma múltiple reciben cada vez más tratamiento con combinaciones de tres o cuatro fármacos. Estas combinaciones incluyen anticuerpos anti-CD38, fármacos inmunomoduladores (IMiDs, que modifican el sistema inmunitario) e inhibidores del proteasoma (IP, que bloquean una estructura dentro de las células que descompone las proteínas).
Muchos pacientes eventualmente desarrollan una enfermedad que ya no responde a estos tratamientos. Esto se denomina mieloma múltiple en recaída/refractario. Se necesitan nuevos fármacos con formas completamente nuevas de atacar el cáncer para estos pacientes en el momento de la primera recaída o más adelante.
Varios estudios han demostrado que las inmunoterapias dirigidas contra dos proteínas específicas de las células del mieloma — BCMA y GPRC5D — son muy activas en estos pacientes. La inmunoterapia es un tratamiento que utiliza el sistema inmunitario del cuerpo para combatir el cáncer. Debido a que ahora existen tantas opciones nuevas, elegir qué fármaco usar y en qué orden se ha vuelto cada vez más complejo.
Esta revisión de la Red Europea de Mieloma (EMN) proporciona recomendaciones sobre cómo incorporar mejor estas nuevas terapias al panorama de tratamiento actual. Las recomendaciones se basan en la evidencia disponible en el momento de la redacción.
Explicación de los nuevos fármacos de inmunoterapia
Actualmente están disponibles tres tipos principales de inmunoterapias dirigidas contra BCMA y GPRC5D: terapia con células CAR-T, anticuerpos biespecíficos (BsAbs) y conjugados anticuerpo-fármaco (ADCs). Cada una funciona de manera diferente.
La terapia con células CAR-T implica recolectar los propios linfocitos T (células inmunitarias) del paciente, modificarlos genéticamente para que reconozcan una diana en las células cancerosas y luego devolvérselos al paciente. Este proceso lleva tiempo porque las células deben fabricarse. Actualmente existen dos terapias con células CAR-T dirigidas contra BCMA aprobadas para el mieloma múltiple en recaída/refractario:
- Cilta-cel (nombre comercial Carvykti) — aprobado para pacientes con mieloma múltiple refractario a lenalidomida después de al menos 1 línea de tratamiento previa.
- Ide-cel (nombre comercial Abecma) — aprobado para pacientes con mieloma múltiple triple expuesto después de al menos 2 tratamientos previos. "Triple expuesto" significa que el paciente ha estado expuesto a tres clases principales de fármacos: anticuerpos anti-CD38, IMiDs e IP.
Cilta-cel se une simultáneamente a dos epítopos (sitios diana) distintos de BCMA, lo que le confiere una unión de alta avidez. La avidez significa la fuerza con la que la terapia se adhiere a su diana. Esto puede explicar por qué cilta-cel tiene una mayor actividad que ide-cel. Sin embargo, la terapia con cilta-cel también se asocia con una mayor tasa de SLC grave, ICANS grave y neurotoxicidad retardada en comparación con ide-cel.
SLC significa síndrome de liberación de citocinas, una reacción inmunitaria que puede causar fiebre y otros síntomas. ICANS significa síndrome de neurotoxicidad asociado a células efectoras inmunitarias, que implica síntomas neurológicos. La neurotoxicidad significa daño o disfunción del sistema nervioso.
A diferencia de los productos de células CAR-T, que deben fabricarse para cada paciente, los anticuerpos biespecíficos (BsAbs) y los conjugados anticuerpo-fármaco (ADCs) son fármacos "listos para usar" disponibles de inmediato. Esto permite a los médicos tratar a los pacientes con recaída agresiva de inmediato, sin esperar la fabricación.
Los anticuerpos biespecíficos dirigidos contra BCMA son:
- Teclistamab (nombre comercial Tecvayli)
- Elranatamab (nombre comercial Elrexfio)
- Linvoseltamab
Estos tres fármacos están aprobados para el tratamiento del mieloma múltiple triple expuesto. Talquetamab (nombre comercial Talvey) es actualmente el único anticuerpo biespecífico dirigido contra GPRC5D aprobado, con la misma indicación en la etiqueta.
El anticuerpo biespecífico dirigido contra FcRH5 cevostamab es eficaz en el mieloma múltiple intensamente pretratado, pero actualmente no está aprobado.
Los anticuerpos biespecíficos aprobados dirigidos contra BCMA y GPRC5D tienen una eficacia comparable (qué tan bien funcionan). Ambos tipos se asocian con un riesgo similar de SLC y ICANS. Sin embargo, el riesgo de infección es mayor con los anticuerpos biespecíficos dirigidos contra BCMA. Talquetamab se asocia con trastornos de la piel y las uñas, eventos adversos orales como disgeusia (alteración o distorsión del gusto), disfagia (dificultad para tragar) y sequedad de boca. Talquetamab también causa disminución de peso y, con menor frecuencia, toxicidad cerebelosa (problemas de coordinación y equilibrio causados por efectos sobre el cerebelo, una parte del cerebro).
El conjugado anticuerpo-fármaco belantamab mafodotina (belamaf) consiste en un anticuerpo anti-BCMA unido covalentemente a un agente disruptor de microtúbulos llamado monometil auristatina F (MMAF). Los microtúbulos son estructuras dentro de las células que les ayudan a dividirse; alterarlos ayuda a destruir las células cancerosas.
Como agente único (monoterapia), belamaf tiene una actividad modesta, con una tasa de respuesta global (TRG) del 32% en pacientes con mieloma múltiple refractario a las tres clases terapéuticas. La TRG es el porcentaje de pacientes cuyo cáncer se reduce o desaparece después del tratamiento. Refractario a las tres clases terapéuticas significa que la enfermedad ya no responde a los anticuerpos anti-CD38, a los IMiDs ni a los inhibidores del proteasoma.
Los cambios epiteliales corneales son frecuentes con belamaf. La córnea es la superficie frontal transparente del ojo, y estos cambios pueden provocar visión borrosa y sequedad ocular. Sin embargo, la toxicidad corneal puede manejarse eficazmente con intervalos de dosis prolongados sin afectar la eficacia. Los pacientes que reciben belamaf deben someterse a exámenes oftalmológicos (exámenes de la vista) antes y durante los primeros ciclos de tratamiento, y ante el empeoramiento de los síntomas.
Belamaf recibió la aprobación condicional de la FDA (Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU.) y de la EMA (Agencia Europea de Medicamentos) en 2020. Fue retirado del mercado en noviembre de 2022 por la FDA y en febrero de 2024 por la EMA. Esta retirada se produjo tras los resultados del ensayo DREAMM-3, que mostraron una supervivencia libre de progresión (SLP) similar con belamaf frente a pomalidomida-dexametasona. La SLP es el tiempo durante y después del tratamiento en el que el paciente vive con la enfermedad sin que esta empeore.
Sin embargo, más recientemente, los resultados de dos ensayos de fase 3 mostraron la superioridad de belamaf-bortezomib-dexametasona (BVd) y belamaf-pomalidomida-dexametasona (BPd) sobre los tratamientos estándar. En julio de 2025, la EMA aprobó ambas combinaciones basadas en belamaf para el tratamiento de pacientes que habían recibido al menos una terapia previa. En octubre de 2025, la FDA aprobó BVd para pacientes que habían recibido al menos 2 líneas de terapia previas, incluido un inhibidor del proteasoma y un IMiD.
Cómo eligen los médicos un tratamiento
La elección del tratamiento para el mieloma múltiple en recaída/refractario es cada vez más compleja. Esta complejidad se debe a la disponibilidad de múltiples regímenes y a la ausencia de estudios aleatorizados que evalúen la mejor secuencia de regímenes contra el mieloma. Los estudios aleatorizados son ensayos en los que los pacientes se asignan a diferentes tratamientos al azar, lo que constituye la forma más fiable de compararlos.
La toma de decisiones clínicas sobre la elección del tratamiento y la secuenciación de fármacos se guía por varios factores:
- Factores relacionados con el paciente (como la edad, el estado de salud general y otras afecciones médicas)
- Características de la enfermedad (como la agresividad del mieloma y sus características genéticas)
- Preferencias del paciente
- Exposición previa a terapias (qué fármacos ya ha recibido el paciente)
- Estado de refractariedad (a qué fármacos ya no responde la enfermedad)
- Disponibilidad de fármacos
- El impacto de los regímenes de tratamiento previos en la terapia posterior
La secuenciación óptima de los anticuerpos biespecíficos redirigidos a linfocitos T, las terapias con células CAR-T, los conjugados anticuerpo-fármaco y otras terapias sigue siendo un área de investigación activa. Los objetivos de esta investigación son mejorar la eficacia, minimizar la toxicidad y mejorar la relación coste-efectividad.
En esta revisión, la Red Europea de Mieloma ofrece una visión integral de la evidencia disponible sobre el uso secuencial de inmunoterapias dirigidas contra BCMA y GPRC5D, incluidos los regímenes basados en belamaf recientemente aprobados. Los autores también proporcionan recomendaciones sobre cómo incorporar mejor estas nuevas terapias al panorama terapéutico actual. Los autores también ofrecen orientación sobre la secuencia óptima de estas diferentes inmunoterapias para mejorar los resultados clínicos de los pacientes con mieloma múltiple.
Por qué se desarrolla la resistencia y por qué importa la secuencia
Dado que las inmunoterapias dirigidas contra BCMA y GPRC5D están ahora disponibles en entornos terapéuticos similares, un desafío clave es cómo secuenciar estos agentes para optimizar los resultados clínicos. Comprender los mecanismos de resistencia es importante para guiar la práctica clínica.
La resistencia significa que el cáncer deja de responder a un tratamiento. Varios mecanismos pueden causar resistencia cuando estas inmunoterapias se utilizan una tras otra:
- Pérdida del antígeno o expresión reducida del antígeno: La exposición a estas nuevas inmunoterapias puede reducir la cantidad de proteína diana en la superficie de las células del mieloma, o hacer que la diana desaparezca por completo. Esto se denomina pérdida (funcional) del antígeno. Puede tener un impacto negativo en la eficacia de terapias posteriores dirigidas contra el mismo antígeno tumoral.
- Selección de clones resistentes a los linfocitos T: La inmunoterapia previa con linfocitos T puede permitir que las poblaciones de células de mieloma que resisten a los linfocitos T sobrevivan y crezcan. Un clon es un grupo de células cancerosas idénticas.
- Impacto en la cantidad o calidad de los linfocitos T: La inmunoterapia previa con linfocitos T puede afectar el número y la aptitud de los linfocitos T del paciente, que son necesarios para que funcionen las terapias posteriores con linfocitos T.
- Impedimento estérico: Si los epítopos (sitios de unión) de dos anticuerpos biespecíficos o CAR dirigidos contra el mismo antígeno están muy próximos, la unión de un anticuerpo o CAR puede bloquear físicamente la unión de otro anticuerpo o CAR a su diana.
En conjunto, estos efectos pueden tener implicaciones para el uso adecuado y la eficacia de los regímenes de recaída posteriores.
En qué medida una terapia previa dirigida contra BCMA produce impedimento estérico se desconoce actualmente. El impedimento estérico perjudica así el reconocimiento de las células tumorales por un anticuerpo biespecífico posterior dirigido contra BCMA, un conjugado anticuerpo-fármaco dirigido contra BCMA o una terapia con células CAR-T dirigidas contra BCMA. Esto probablemente depende del grado de superposición de epítopos, la afinidad de unión, la semivida de la terapia dirigida contra BCMA y la presencia de un intervalo libre de BCMA. El impacto del impedimento estérico con terapias dirigidas contra GPRC5D utilizadas en secuencia también se desconoce.
Terapia con células CAR-T anti-BCMA después de un tratamiento previo contra BCMA
Los estudios de registro de las inmunoterapias aprobadas dirigidas contra BCMA excluyeron a los pacientes que habían recibido previamente una terapia dirigida contra BCMA. Los estudios de registro son los ensayos utilizados para obtener la aprobación de un fármaco. Aunque se necesitan estudios más amplios, hay evidencia creciente de que los pacientes que han estado expuestos a una terapia dirigida contra BCMA aún pueden responder a una terapia posterior con una modalidad anti-BCMA diferente.
Sin embargo, la eficacia de una segunda modalidad dirigida contra BCMA generalmente se reduce por el tratamiento previo dirigido contra BCMA. Este efecto parece ser menos pronunciado cuando la terapia con células CAR-T dirigidas contra BCMA se administra primero.
Los pacientes que recibieron previamente una terapia no celular dirigida contra BCMA (un conjugado anticuerpo-fármaco o un anticuerpo biespecífico) experimentaron una duración de la respuesta y una supervivencia libre de progresión sustancialmente deterioradas después de la terapia con células CAR-T dirigidas contra BCMA. Las tasas de respuesta solo se redujeron modestamente. Esto se ilustra claramente en la cohorte C del estudio CARTITUDE-2.
En la cohorte C de CARTITUDE-2, los resultados clínicos con cilta-cel fueron inferiores en pacientes previamente expuestos a agentes no celulares dirigidos contra BCMA. Esto se comparó con los resultados en pacientes sin exposición previa a BCMA (pacientes que nunca habían recibido una terapia dirigida contra BCMA):
- Grupo expuesto a conjugados anticuerpo-fármaco (n=13): tasa de respuesta global 61,5 %; mediana de supervivencia libre de progresión 9,5 meses
- Grupo expuesto a anticuerpos biespecíficos (n=7): tasa de respuesta global 57,1 %; mediana de supervivencia libre de progresión 5,3 meses
El perfil de seguridad de cilta-cel en pacientes con exposición previa a BCMA fue consistente con el observado en pacientes sin exposición previa a BCMA.
De manera similar, en un estudio del mundo real con 236 pacientes tratados con cilta-cel, la terapia previa dirigida contra BCMA (n=33) se asoció con una tasa de respuesta inferior en comparación con los pacientes que no habían estado expuestos previamente a BCMA:
- Tasa de respuesta global: 70 % frente a 92 %
- Al menos respuesta completa (≥RC): 42 % frente a 75 %
La mediana de supervivencia libre de progresión fue de solo 13,6 meses para los pacientes con terapia previa dirigida contra BCMA, mientras que la mediana de supervivencia libre de progresión no se alcanzó en los 236 pacientes (supervivencia libre de progresión a 12 meses: 68 %). Aunque el número de pacientes es limitado, no hubo diferencias en la supervivencia libre de progresión entre los diferentes tipos de terapia previa dirigida contra BCMA (conjugado anticuerpo-fármaco frente a anticuerpo biespecífico frente a terapia con células CAR-T).
Además, en una cohorte grande de 203 pacientes que recibieron ide-cel comercial, la terapia previa dirigida contra BCMA (n=50; 25 %) fue un predictor independiente de resultados inferiores:
- Tasa de respuesta global: 74% frente a 88%
- ≥RC: 29% frente a 48%
- Mediana de supervivencia libre de progresión: 3.2 frente a 9.0 meses para pacientes con terapia previa dirigida contra BCMA en comparación con aquellos sin ella
Aunque el número de pacientes fue relativamente pequeño, el impacto de los anticuerpos biespecíficos dirigidos contra BCMA previos (n=7) y los conjugados anticuerpo-fármaco (n=38) fue más pronunciado en comparación con la terapia previa con células CAR-T dirigidas contra BCMA (n=5):
- Tasa de respuesta global con anticuerpo biespecífico previo: 86%
- Tasa de respuesta global con conjugado anticuerpo-fármaco previo: 68%
- Tasa de respuesta global con terapia previa con células CAR-T: 100%
- Mediana de supervivencia libre de progresión con anticuerpo biespecífico previo: 2.8 meses
- Mediana de supervivencia libre de progresión con conjugado anticuerpo-fármaco previo: 3.2 meses
- Mediana de supervivencia libre de progresión con terapia previa con células CAR-T: no alcanzada
Un análisis retrospectivo más amplio del CIBMTR incluyó a 821 pacientes tratados con ide-cel como estándar de atención. Ese análisis también mostró que la terapia previa no celular dirigida contra BCMA se asoció con una supervivencia libre de progresión y una supervivencia global (SG) inferiores. La terapia previa no celular dirigida contra BCMA representó el 14.1% de los pacientes, incluyendo conjugados anticuerpo-fármaco (n=113) o anticuerpos biespecíficos (n=3). Esto se comparó con pacientes que no recibieron terapia previa dirigida contra BCMA:
- Mediana de supervivencia libre de progresión: 5.3 meses frente a 9.7 meses
- Supervivencia global a 1 año: 52% frente a 70%
SG significa supervivencia global, el tiempo desde el tratamiento durante el cual los pacientes siguen vivos. Otros estudios del mundo real también respaldan estos hallazgos.
Secuenciación de terapias dirigidas contra BCMA y GPRC5D
La evidencia disponible que guía la secuenciación de las modalidades dirigidas contra BCMA y GPRC5D se basa actualmente en estudios prospectivos no aleatorizados con un número limitado de pacientes y en análisis retrospectivos. No aleatorizado significa que los pacientes no fueron asignados a los tratamientos al azar. Retrospectivo significa que los datos se recopilaron revisando los registros de pacientes del pasado.
Los autores se centran en las opciones de tratamiento aprobadas, pero también discuten brevemente la secuenciación de terapias en etapas avanzadas de desarrollo clínico, incluidas las inmunoterapias dirigidas a otras dianas.
Varios principios clave surgen de la evidencia:
- Los anticuerpos biespecíficos y los conjugados anticuerpo-fármaco dirigidos contra BCMA deberían evitarse preferiblemente antes de la terapia con células CAR-T. Algunos estudios han demostrado que estos agentes influyen negativamente en los resultados clínicos después de la terapia con células CAR-T.
- La terapia con células CAR-T debería seleccionarse primero, y los anticuerpos biespecíficos y/o belamaf más adelante en el curso de la enfermedad. Esta recomendación se aplica si los pacientes son elegibles para la terapia con células CAR-T y si la terapia con células CAR-T está disponible en un plazo corto.
- Se puede considerar la terapia puente con anticuerpos biespecíficos dirigidos contra GPRC5D. La terapia puente es el tratamiento que se administra entre el momento en que se recogen las células y el momento en que se infunden las células CAR-T. El inicio de un anticuerpo biespecífico dirigido contra GPRC5D después de la aféresis (el proceso de recogida de las células del paciente) puede reducir significativamente la carga tumoral. Se ha demostrado que esto mejora la eficacia de la terapia consecutiva con células CAR-T dirigidas contra BCMA.
- El cambio de diana es una estrategia más eficaz que usar agentes dirigidos contra el mismo antígeno. El tratamiento secuencial con agentes dirigidos contra el mismo antígeno, pero con diferentes mecanismos de acción, es factible. Sin embargo, varios estudios han demostrado que cambiar a un antígeno diana diferente es más eficaz.
- Crear un intervalo libre de anticuerpos biespecíficos puede mejorar la eficacia. Existe evidencia creciente que indica que la eficacia del uso secuencial de anticuerpos biespecíficos puede mejorarse creando un intervalo libre de anticuerpos biespecíficos.
Recomendaciones clave de la Red Europea de Mieloma
La Red Europea de Mieloma formula las siguientes recomendaciones prácticas para la secuenciación de inmunoterapias dirigidas contra BCMA y GPRC5D en el mieloma múltiple:
- Para los pacientes que son elegibles para la terapia con células CAR-T y cuando la terapia con células CAR-T está disponible en un plazo corto, seleccione primero la terapia con células CAR-T.
- Use anticuerpos biespecíficos y/o belamaf más adelante en el curso de la enfermedad, después de la terapia con células CAR-T.
- Evite los anticuerpos biespecíficos dirigidos contra BCMA y los conjugados anticuerpo-fármaco antes de la terapia con células CAR-T siempre que sea posible, porque estos agentes pueden influir negativamente en los resultados después de la terapia con células CAR-T.
- Considere la terapia puente con anticuerpos biespecíficos dirigidos contra GPRC5D, iniciada después de la aféresis, para reducir significativamente la carga tumoral antes de la infusión de células CAR-T; la terapia puente con talquetamab debe reservarse para pacientes sin otras opciones de terapia puente.
- Cuando se necesite tratamiento secuencial, prefiera cambiar a un antígeno diana diferente en lugar de reutilizar el mismo antígeno con un mecanismo de acción diferente.
- Considere crear un intervalo libre de anticuerpos biespecíficos para mejorar la eficacia del uso secuencial de anticuerpos biespecíficos.
La secuencia de tratamiento óptima depende de diversas características relacionadas con el paciente y el tumor. También depende de cuestiones de reembolso y disponibilidad, que varían entre países y sistemas de salud.
Limitaciones de la evidencia
Las recomendaciones de esta guía se basan en estudios prospectivos no aleatorizados con un número limitado de pacientes y en análisis retrospectivos. Esto significa que la evidencia no es tan sólida como lo sería la de grandes ensayos controlados aleatorizados.
Muchos de los estudios descritos incluyeron un número pequeño de pacientes que habían recibido terapia previa dirigida contra BCMA antes de recibir la terapia con células CAR-T. Por ejemplo, algunos análisis incluyeron solo de 5 a 50 pacientes con exposición previa a BCMA. Se necesitan estudios más grandes para confirmar estos hallazgos.
Los estudios de registro de las inmunoterapias aprobadas dirigidas contra BCMA excluyeron a los pacientes que habían recibido previamente terapia dirigida contra BCMA. Esto significa que los fármacos aprobados no se probaron formalmente en pacientes que ya habían recibido otro tratamiento dirigido contra BCMA.
Se desconoce actualmente en qué medida la terapia previa dirigida contra BCMA causa impedimento estérico y cómo esto perjudica el reconocimiento de las células tumorales por las terapias posteriores. También se desconoce el impacto del impedimento estérico con las terapias dirigidas contra GPRC5D utilizadas en secuencia.
La selección y secuenciación del tratamiento también dependen de cuestiones de reembolso y disponibilidad, que no son factores médicos pero pueden afectar significativamente qué tratamientos pueden recibir realmente los pacientes.
Qué significa esto para los pacientes
Si usted tiene mieloma múltiple en recaída/refractario y su médico está considerando una inmunoterapia dirigida contra BCMA o GPRC5D, el orden en que se administran estos tratamientos es importante. La evidencia muestra que administrar anticuerpos biespecíficos dirigidos contra BCMA o conjugados anticuerpo-fármaco antes de la terapia con células CAR-T dirigidas contra BCMA puede reducir la eficacia posterior de la terapia con células CAR-T.
Esto significa que si usted es elegible para la terapia con células CAR-T y se puede organizar en un plazo corto, su equipo médico puede recomendarle primero la terapia con células CAR-T. Los anticuerpos biespecíficos y los regímenes basados en belamaf se reservarían entonces para más adelante en su tratamiento.
Si necesita tratamiento para controlar su mieloma mientras espera la fabricación de las células CAR-T, su médico puede considerar un anticuerpo biespecífico dirigido contra GPRC5D como terapia puente. Se ha demostrado que este enfoque reduce la carga tumoral y mejora los resultados de la terapia posterior con células CAR-T.
Si ya ha recibido una terapia dirigida contra BCMA y necesita otro tratamiento, cambiar a una terapia dirigida contra un antígeno diferente (como GPRC5D) puede ser más eficaz. Esto puede ser más eficaz que usar otro fármaco dirigido contra BCMA. Su médico también puede considerar un intervalo sin tratamiento entre anticuerpos biespecíficos para mejorar su eficacia.
Es importante hablar con su equipo de atención médica sobre qué tratamientos ya ha recibido, cómo respondió su mieloma a ellos y qué opciones están disponibles para usted. La secuencia óptima depende de su situación individual, incluido su estado de salud general, las características de su mieloma y qué fármacos están disponibles y son reembolsados en su sistema de salud.
Preguntas frecuentes
¿Cuál es la principal recomendación para secuenciar las inmunoterapias dirigidas contra BCMA?
La Red Europea de Mieloma recomienda administrar la terapia con células CAR-T dirigidas contra BCMA antes que los anticuerpos biespecíficos o los conjugados anticuerpo-fármaco dirigidos contra BCMA. Esto se debe a que varios estudios muestran que usar primero esos otros fármacos anti-BCMA reduce la eficacia posterior de la terapia con células CAR-T. La recomendación se aplica cuando los pacientes son elegibles para la terapia con células CAR-T y esta está disponible en un plazo corto.
Si ya he recibido un tratamiento dirigido contra BCMA, ¿puedo beneficiarme aún de la terapia con células CAR-T?
Sí, pero el beneficio puede ser menor. En un estudio del mundo real con 236 pacientes, aquellos con terapia previa dirigida contra BCMA tuvieron una tasa de respuesta global del 70 % frente al 92 % en quienes no la habían recibido, y una mediana de supervivencia libre de progresión de 13,6 meses frente a no alcanzada. En otro estudio con 203 pacientes, la terapia previa contra BCMA predijo peores resultados. Las tasas de respuesta solo se redujeron modestamente, pero la duración de la respuesta se vio sustancialmente afectada.
¿Qué es la terapia puente y cuándo se puede utilizar?
La terapia puente es el tratamiento administrado entre el momento en que se recolectan sus células para la terapia con células CAR-T y el momento en que se infunden las células CAR-T. Un anticuerpo biespecífico dirigido contra GPRC5D, como talquetamab, puede considerarse como terapia puente. Iniciarlo después de la aféresis puede reducir significativamente la carga tumoral y mejorar la eficacia de la posterior terapia con células CAR-T dirigidas contra BCMA.
¿Por qué importa el orden de estas inmunoterapias?
El uso de una terapia dirigida contra BCMA puede causar resistencia a las posteriores. Los mecanismos incluyen la pérdida del antígeno (la desaparición de la proteína diana de las células de mieloma), la selección de clones resistentes a los linfocitos T y efectos sobre la cantidad o calidad de los linfocitos T. Además, si los sitios de unión se superponen, un fármaco puede bloquear físicamente la unión de otro. Cambiar a un antígeno diana diferente, como GPRC5D, parece más eficaz que reutilizar el mismo antígeno.
¿Cuáles son los efectos secundarios de los anticuerpos biespecíficos dirigidos contra BCMA y GPRC5D?
Ambos tipos tienen una eficacia comparable y un riesgo similar de síndrome de liberación de citocinas (SLC) e ICANS (síntomas neurológicos). Sin embargo, los anticuerpos biespecíficos dirigidos contra BCMA conllevan un mayor riesgo de infección. Talquetamab, que se dirige contra GPRC5D, se asocia con trastornos de la piel y las uñas, alteración del gusto, dificultad para tragar, sequedad de boca, disminución de peso y, con menor frecuencia, toxicidad cerebelosa que afecta la coordinación y el equilibrio.
¿Qué es belantamab mafodotina y está disponible?
Belantamab mafodotina (belamaf) es un conjugado anticuerpo-fármaco dirigido contra BCMA. Fue retirado del mercado en 2022–2024, pero en 2025 la EMA aprobó dos combinaciones basadas en belamaf, y la FDA aprobó una, para pacientes que habían recibido terapias previas. Puede causar cambios en la córnea que provocan visión borrosa y sequedad ocular, que se manejan con intervalos de dosis prolongados y exámenes oftalmológicos.
¿Qué tan sólida es la evidencia detrás de estas recomendaciones de secuenciación?
Las recomendaciones se basan en estudios prospectivos no aleatorizados con un número limitado de pacientes y en análisis retrospectivos, no en grandes ensayos aleatorizados. Muchos estudios incluyeron solo de 5 a 50 pacientes con exposición previa a BCMA. Los ensayos de registro de las inmunoterapias aprobadas dirigidas contra BCMA excluyeron a los pacientes que habían recibido previamente terapia dirigida contra BCMA. Se necesitan estudios más amplios para confirmar estos hallazgos.
Tengo mieloma múltiple en recaída/refractario y mi médico quiere iniciar un anticuerpo biespecífico contra BCMA antes de la terapia con células CAR-T: ¿debería buscar una segunda opinión sobre la secuenciación?
Sí, este es un momento razonable para buscar una segunda opinión. Administrar anticuerpos biespecíficos dirigidos contra BCMA o conjugados anticuerpo-fármaco antes de la terapia con células CAR-T dirigidas contra BCMA puede reducir la eficacia posterior de la terapia con células CAR-T, por lo que las guías recomiendan seleccionar primero la terapia con células CAR-T cuando el paciente es elegible y está disponible en un plazo corto, reservando los anticuerpos biespecíficos y belamaf para más adelante. Una segunda opinión puede revisar sus tratamientos previos y si una diana diferente, como GPRC5D, o un intervalo libre de biespecíficos se ajusta a su situación. Diagnostic Detectives Network ofrece segundas opiniones independientes de expertos.
Información de la fuente
Original article title: Sequencing BCMA‐ and GPRC5D‐targeting immunotherapies in multiple myeloma- Practical guidance from the European Myeloma Network
Authors: Niels W. C. J. van de Donk, Philippe Moreau, Jesus F. San-Miguel, Maria-Victoria Mateos, Meletios A. Dimopoulos, Sonja Zweegman, Francesca Gay, Monika Engelhardt, Roberto Mina, Elena Zamagni, Michel Delforge, Meral Beksac, Andrew Spencer, Fredrik Schjesvold, Christoph Driessen, Martin Kaiser, Aurore Perrot, Ralph Wäsch, Charlotte L. B. M. Korst, Annemiek Broijl, Cyrille Touzeau, Salomon Manier, Roman Hajek, Jelena Bila, Guldane C. Seval, Michael O'Dwyer, Heinz Ludwig, Carlos Fernandez de Larrea, Rakesh Popat, Pellegrino Musto, Paula Rodriguez-Otero, Kwee Yong, Marin Kortüm, Leo Rasche, Evangelos Terpos, Marc S. Raab, Mario Boccadoro, Pieter Sonneveld, and Hermann Einsele, on behalf of the EMN Guidelines Committee
Publication: HemaSphere, 2025;9:e70260
DOI: 10.1002/hem3.70260
Article type: Guidelines — Evidence-Based
Received: 1 September 2025 | Accepted: 25 October 2025
Este artículo orientado al paciente se basa en investigaciones revisadas por pares.
