Perdere volume cerebrale significa peggiore disabilità nella sclerosi multipla? Una revisione di 50 studi

Indice dei contenuti

• Punti chiave
• Contesto: perché questa ricerca è importante
• Come i ricercatori hanno condotto la revisione
• Caratteristiche dei 50 studi inclusi
• Perdita di volume cerebrale globale e disabilità fisica
• Dilatazione ventricolare ex vacuo e disabilità fisica
• Atrofia della sostanza grigia e disabilità fisica
• Atrofia del corpo calloso e disabilità fisica
• Atrofia della sostanza bianca e disabilità fisica
• Gangli della base e tronco encefalico: dati insufficienti
• Cosa significa per i pazienti
• Limiti: cosa la revisione non ha potuto dimostrare
• Raccomandazioni e prossimi passi
• Domande frequenti
• Informazioni sulla fonte

Punti chiave

• Una revisione di 50 studi ha rilevato che l'atrofia cerebrale globale era collegata a una maggiore progressione della disabilità fisica nella SM, con 13 dei 15 studi che hanno seguito i pazienti per cinque o più anni e hanno riportato una relazione significativa con l'EDSS.
• La dilatazione ventricolare ex vacuo (15 studi), l'atrofia della sostanza grigia (13 studi) e l'atrofia del corpo calloso (4 studi) sono state inoltre associate a una maggiore progressione della disabilità fisica.
• La maggior parte delle evidenze, provenienti da 6 studi, non ha rilevato alcun legame tra l'atrofia della sostanza bianca e la disabilità fisica, a differenza dell'atrofia cerebrale globale, ventricolare, della sostanza grigia e del corpo calloso.
• La revisione ha incluso solo studi osservazionali, quindi può mostrare associazioni ma non può dimostrare che la perdita di volume cerebrale causi la progressione della disabilità.
• Poiché gli studi variavano ampiamente nei metodi di misurazione e nelle popolazioni, nessuna singola misurazione del volume cerebrale dovrebbe essere utilizzata da sola per prendere decisioni terapeutiche.

Contesto: Perché Questa Ricerca è Importante

La sclerosi multipla (SM) è una malattia cronica che danneggia il sistema nervoso centrale, che comprende il cervello e il midollo spinale. La malattia comporta infiammazione, perdita di mielina (il rivestimento protettivo attorno alle fibre nervose) e degenerazione del tessuto nervoso. Circa 2,8 milioni di persone in tutto il mondo convivono con la SM.

La SM colpisce principalmente i giovani adulti. Tra il 70% e l'80% dei pazienti sviluppa i primi sintomi tra i 20 e i 40 anni. Esistono tre principali modelli di decorso della malattia, definiti in base a quando si verificano le ricadute e a come la disabilità progredisce dopo l'esordio della malattia:

• Sclerosi multipla recidivante-remittente (SMRR) — la maggior parte dei pazienti inizia con questo modello, che spesso evolve successivamente in sclerosi multipla secondariamente progressiva
• Sclerosi multipla secondariamente progressiva (SMSP) — una fase successiva con peggioramento costante della disabilità
• Sclerosi multipla primariamente progressiva (SMPP) — la disabilità peggiora costantemente fin dall'inizio, senza ricadute distinte

La perdita di volume cerebrale è un segno di neurodegenerazione (perdita di tessuto nervoso). Le persone con SM perdono volume cerebrale più rapidamente degli adulti sani e questa perdita inizia nella fase più precoce della malattia. Continua per tutto il decorso della malattia.

I numeri qui sono sorprendenti. Tra i pazienti con SMRR, il tasso annuo di perdita di volume cerebrale varia dallo 0,5% all'1,35% all'anno. Negli individui sani, la normale riduzione del volume cerebrale legata all'età è solo dallo 0,1% allo 0,3% all'anno. Ciò significa che i pazienti con SMRR possono perdere volume cerebrale diverse volte più velocemente di quanto previsto dal normale invecchiamento.

Molti studi osservazionali e sperimentazioni cliniche hanno suggerito un forte legame tra la perdita di volume cerebrale e l'accumulo di disabilità nella SM. Un esempio importante proviene dallo studio INFORMS. Tra i 487 pazienti con SMPP nel gruppo placebo, un volume cerebrale normalizzato (NBV) basale inferiore prediceva la progressione della malattia. Il rischio relativo di peggioramento confermato della disabilità a 12 settimane era ridotto del 36% nei pazienti con NBV basale elevato rispetto a quelli con NBV basale basso.

Gli studi di coorte a lungo termine supportano questo modello. In uno studio, 480 pazienti con SMRR sono stati seguiti per 10 anni. I tre gruppi con i quartili più bassi di volume cerebrale basale aggiustato avevano un rischio significativamente aumentato di progressione della malattia, con odds ratio compresi tra 4,13 e 6,12, rispetto al quartile più alto. È importante notare che questo legame rimaneva valido indipendentemente dal fatto che i pazienti avessero ricadute cliniche.

Tuttavia, gli studi differiscono notevolmente nei loro disegni e nel modo in cui misurano la perdita di volume cerebrale. Questa variazione solleva interrogativi sull'applicabilità generale dei risultati a tutti i pazienti. I ricercatori hanno quindi condotto questa revisione sistematica per descrivere la relazione tra perdita di volume cerebrale e disabilità fisica nella SM.

Come i Ricercatori Hanno Condotto la Revisione

I ricercatori hanno seguito le linee guida PRISMA, un insieme standard di regole per condurre e riportare le revisioni sistematiche. Hanno utilizzato un protocollo che definiva in anticipo i disegni di studio, le popolazioni e gli esiti di interesse.

Hanno cercato in due importanti database medici: MEDLINE ed Embase. Le ricerche sono state eseguite il 20 giugno 2021. Gli abstract di conferenze sono stati esclusi. Il team ha anche cercato negli elenchi di riferimenti delle revisioni sistematiche e delle revisioni narrative pubblicate nei tre anni precedenti. Hanno inoltre cercato su Google e Google Scholar la letteratura grigia (ricerca non pubblicata su riviste tradizionali).

Per essere incluso, uno studio doveva soddisfare criteri specifici:

• Valutava la perdita di volume cerebrale nella SM utilizzando esiti definiti
• Ha misurato la disabilità fisica utilizzando le scale EDSS, MSSS o MSFC (o componenti specifiche della MSFC, come il test dei nove pioli o il Timed 25-Foot Walk Test)
• Ha utilizzato uno di questi disegni di studio: coorte prospettica, coorte retrospettiva, trasversale o caso-controllo
• È stato pubblicato in inglese a partire dal 2010

Sono stati esclusi gli studi randomizzati e altri studi controllati, inclusi gli studi a braccio singolo. Non vi erano restrizioni sul sottotipo di SM, sull'età o sull'etnia.

Due revisori hanno esaminato titoli e abstract, quindi hanno esaminato le copie integrali delle pubblicazioni potenzialmente pertinenti. Hanno valutato la qualità degli studi utilizzando la scala di Newcastle-Ottawa (NOS) per gli studi osservazionali. Il punteggio NOS varia da 0 a 9, dove 0 è la qualità più bassa e 9 è la qualità più alta. I revisori hanno estratto i dati in una griglia predefinita basata su Excel. Eventuali disaccordi sono stati risolti da un terzo revisore.

Caratteristiche dei 50 studi inclusi

Le ricerche strutturate hanno recuperato 1.620 citazioni. Di queste, 50 pubblicazioni soddisfacevano i criteri di screening e sono state incluse nel set di dati finale.

La combinazione dei disegni di studio era quasi uniforme. Vi erano 24 studi di coorte retrospettivi e 26 studi di coorte prospettici.

La durata del follow-up variava. Circa il 43% degli studi di coorte (21 studi) ha seguito i pazienti per cinque anni o più. Circa il 53% (27 studi) ha seguito i pazienti per meno di cinque anni. Due studi non hanno riportato la durata del follow-up.

Anche le dimensioni del campione variavano ampiamente:

• Circa il 25% degli studi (13 studi) aveva meno di 50 pazienti
• Circa il 20% (9 studi) aveva tra 51 e 100 pazienti
• Circa il 55% (28 studi) aveva più di 100 pazienti

La maggior parte degli studi è stata condotta in Europa (70%, 34 studi), seguita dal Nord America (21%, 10 studi), dalla regione del Pacifico (4%, 2 studi) e da Asia e Sud America (2%, 1 studio ciascuna).

Circa il 63% degli studi (31 studi) è stato pubblicato tra il 2015 e il 2021. I restanti studi (circa il 37%, 19 studi) sono stati pubblicati tra il 2010 e il 2014.

Gli studi differivano anche per i sottotipi di SM inclusi:

• Circa il 20% (9 studi) includeva solo pazienti con SMRR
• Circa il 15% (8 studi) includeva solo pazienti con sindrome clinicamente isolata (CIS), un episodio precoce di sintomi che può o meno evolvere in SM
• Circa il 5% (2 studi) includeva solo pazienti con SMPP
• Circa il 60% (30 studi) includeva una combinazione di diversi sottotipi di SM

I punteggi EDSS medi al basale non sono stati riportati in circa il 43% degli studi (21 studi). Tra gli studi rimanenti, i punteggi EDSS al basale variavano considerevolmente: 2,0 o inferiore in circa il 20% (10 studi), superiore a 2,0 fino a 3,0 in circa il 15% (8 studi), superiore a 3,0 fino a 4,0 in circa il 20% (10 studi) e superiore a 4,0 in uno studio (2%).

La misura di associazione più comune era il coefficiente di correlazione (26%, 13 studi), seguito dal coefficiente di regressione (22%, 11 studi). Più di una misura è stata utilizzata in 14 studi (28%). Circa la metà degli studi (24 studi) ha riportato analisi multivariabili, che tengono conto di altri fattori. Circa il 30% (16 studi) ha riportato analisi univariabili e circa il 20% (10 studi) ha riportato entrambi i tipi.

Perdita di volume cerebrale globale e disabilità fisica

Trentasei studi primari hanno esaminato il legame tra perdita di volume cerebrale globale e disabilità fisica nella sclerosi multipla. Questo era il corpus di evidenze più ampio della revisione. Di questi 36 studi, 19 erano coorti prospettiche e 17 erano coorti retrospettive.

Il follow-up variava da un anno a 15 anni. Le dimensioni del campione variavano da 20 a 1.651 pazienti. L'età media dei pazienti negli studi variava da 30 a 51 anni. L'EDSS era la misura di disabilità più comunemente utilizzata, riportata in 20 dei 36 studi, con punteggi al basale compresi tra 1,0 e 6,0 punti.

I ricercatori hanno raggruppato gli studi in base alla durata del follow-up: 15 studi hanno seguito i pazienti per cinque anni o più e 21 studi hanno seguito i pazienti per meno di cinque anni.

Risultati degli studi con cinque o più anni di follow-up (15 studi):

• Dei 15 studi che hanno esaminato la variazione del volume cerebrale globale e l'EDSS, 13 hanno trovato una relazione significativa. Una maggiore perdita di volume cerebrale globale durante l'osservazione era collegata alla progressione della disabilità fisica.
• Dei tre studi che hanno esaminato la variazione del volume cerebrale globale e l'MSSS, due hanno trovato che una maggiore perdita di volume cerebrale era significativamente collegata a un punteggio MSSS più alto (peggiore).
• Dei tre studi che hanno esaminato la variazione del volume cerebrale globale e l'MSFC o le sue misure di performance componenti, nessuno ha riportato un legame significativo.
• Uno studio ha esaminato la conversione da sindrome clinicamente isolata a sclerosi multipla clinicamente definita (CDMS). Ha trovato che una maggiore perdita di volume cerebrale era collegata a un maggior rischio di conversione. Inoltre, il rischio di ricevere una diagnosi di sclerosi multipla era significativamente ridotto nei pazienti con tassi di atrofia cerebrale inferiori.

Risultati degli studi con meno di cinque anni di follow-up (21 studi):

• Dei 20 studi che hanno esaminato la variazione del volume cerebrale globale e l'EDSS, 13 hanno trovato una relazione significativa. Una maggiore perdita di volume cerebrale globale era collegata a punteggi EDSS in peggioramento.

Uno studio a lungo termine degno di nota era lo studio del 2019 di Cree e colleghi, che ha seguito 480 pazienti (88 con sindrome clinicamente isolata e 392 con sclerosi multipla recidivante-remittente) per 10,7 anni. L'età media era di 41,6 anni e la mediana dell'EDSS al basale era 1,5. I ricercatori hanno classificato i pazienti come aventi progressione della malattia o rimasti stabili.

Nei pazienti la cui disabilità fisica è peggiorata senza recidiva, c'era una significativa perdita annuale relativa di volume cerebrale dello 0,00018%. Questo è stato confrontato con i pazienti il cui EDSS è rimasto stabile e che non avevano avuto recidive precedenti. Il risultato statistico era un beta del modello misto lineare di −0,00018 con un valore P di 0,0094.

Nei pazienti la cui disabilità fisica è peggiorata con recidiva, c'era una significativa perdita annuale relativa di volume cerebrale dello 0,00013%. Questo è stato confrontato con i pazienti il cui EDSS è rimasto stabile e che non avevano avuto recidive precedenti. Il risultato statistico era un beta del modello misto lineare di −0,00013 con un valore P di 0,0470.

L'analisi ha tenuto conto di età, sesso, durata della malattia al basale e HLA-DRB1*15:01 (una variante genetica che influenza alcune caratteristiche cliniche della sclerosi multipla). Gli autori hanno concluso che il peggioramento a lungo termine della disabilità fisica era comune nei pazienti con sclerosi multipla recidivante ed era collegato a un'atrofia cerebrale accelerata.

Un altro studio importante era lo studio del 2019 di Dekker e colleghi dei Paesi Bassi. Questa coorte retrospettiva ha seguito i pazienti per 6 e 12 anni. Il gruppo con follow-up a 6 anni includeva 115 pazienti (36 con sindrome clinicamente isolata, 68 con sclerosi multipla recidivante-remittente e 11 con sclerosi multipla primariamente progressiva), con un'età media di 35,3 anni. Il gruppo con follow-up a 12 anni includeva 79 pazienti (27 con sindrome clinicamente isolata, 50 con sclerosi multipla recidivante-remittente e 2 con sclerosi multipla primariamente progressiva), con un'età media di 34,9 anni. La mediana dell'EDSS al basale era 2,0.

Nel gruppo con follow-up a 6 anni, ogni aumento di 1 deviazione standard nella perdita percentuale annualizzata di volume cerebrale (aPBV) in 2 anni era significativamente collegato a un punteggio EDSS più alto. Quel punteggio EDSS era di 0,143 deviazioni standard più alto (peggiore) al follow-up a 6 anni. Il risultato statistico era un beta standardizzato di −0,143 con un valore P di 0,026.

Nel gruppo con follow-up a 12 anni, ogni aumento di 1 deviazione standard nella perdita di aPBV in 2 anni era collegato a un punteggio EDSS di 0,037 deviazioni standard più alto (peggiore) al follow-up a 12 anni. Tuttavia, questo legame non era statisticamente significativo, con un beta standardizzato di −0,037 e un valore P di 0,743. L'analisi ha tenuto conto dell'EDSS al basale e dell'uso di terapia modificante la malattia durante il follow-up. Gli autori hanno concluso che i pazienti con sclerosi multipla con segni precoci di neurodegenerazione, o atrofia cerebrale globale precoce, erano più inclini a sviluppare progressione della disabilità fisica.

Lo studio del 2019 di Genovese e colleghi era una coorte retrospettiva di 1.465 pazienti (124 con sindrome clinicamente isolata, 1.089 con sclerosi multipla recidivante-remittente, 217 con sclerosi multipla secondariamente progressiva e 35 con sclerosi multipla primariamente progressiva) seguiti per 5 anni. L'età media era di 47,6 anni per i convertitori alla progressione della malattia e di 44,3 anni per i non convertitori. La mediana dell'EDSS al basale non è stata riportata.

Questo studio ha rilevato che ogni aumento dell'1% nella perdita di aPBV era significativamente associato a un rischio maggiore del 12% di progressione della disabilità fisica a 5 anni di follow-up. Il risultato statistico era un odds ratio logistico di 0,89 con un valore P di 0,006. L'analisi è stata aggiustata per tutti gli esiti RM significativi emersi nell'analisi di regressione univariata. Gli autori hanno concluso che la perdita percentuale di volume cerebrale rappresenta un valido marcatore RM predittivo dello sviluppo di disabilità fisica nei pazienti con sclerosi multipla.

Non tutti gli studi hanno trovato un'associazione. Lo studio del 2018 di Dwyer e colleghi era una coorte retrospettiva di 192 pazienti (18 con sindrome clinicamente isolata, 126 con sclerosi multipla recidivante-remittente e 48 con sclerosi multipla secondariamente progressiva o primariamente progressiva) seguiti per 5 anni. L'età media era di 44,8 anni per i pazienti con sindrome clinicamente isolata, 43,8 anni per i pazienti con sclerosi multipla recidivante-remittente e 55,5 anni per i pazienti con sclerosi multipla secondariamente progressiva/primariamente progressiva. La mediana dell'EDSS al basale non è stata riportata.

Questo studio non ha trovato alcuna associazione significativa tra perdita di volume cerebrale e disabilità fisica. La perdita di volume cerebrale al follow-up a 5 anni non era associata a una variazione dell'EDSS tra il basale e il follow-up a 5 anni. Il risultato della regressione gerarchica era un R-quadrato di 0,045 con un valore P di 0,061. La perdita di volume cerebrale al follow-up a 5 anni non era inoltre associata al test dei nove pioli o al test del cammino di 25 piedi cronometrato a 5 anni. L'analisi è stata aggiustata per età, sesso, volume delle nuove lesioni e volume delle lesioni in espansione.

Lo studio del 2018 di Ghione e colleghi era una coorte retrospettiva di 1.651 pazienti (137 con sindrome clinicamente isolata, 1.219 con sclerosi multipla recidivante-remittente, 255 con sclerosi multipla primariamente progressiva e 40 con sclerosi multipla secondariamente progressiva) seguiti per 5 anni. L'età media complessiva era di 45,6 anni, 39,5 anni per i pazienti con sindrome clinicamente isolata. La mediana dell'EDSS al basale era 2,5 e la mediana dell'MSSS al basale era 3,7.

Questo studio ha rilevato che ogni aumento di un punto nel punteggio EDSS all'anno era significativamente associato a un aumento di 2,187 ml nella perdita di volume cerebrale al follow-up a 5 anni. Il risultato statistico era un beta del modello lineare a effetti misti di −2,187 con un valore P di 0,0001. Analogamente, ogni aumento di un punto nel punteggio MSSS (peggioramento) all'anno era significativamente associato alla perdita di volume cerebrale. Il risultato statistico era un beta del modello lineare a effetti misti di −2,001 con un valore P di 0,0001. Gli autori hanno concluso che l'aumento della perdita di volume cerebrale era associato alla progressione della disabilità fisica nei pazienti con sclerosi multipla.

Dilatazione ventricolare ex vacuo e disabilità fisica

Quindici studi primari hanno esaminato l'associazione tra dilatazione ventricolare ex vacuo (ingrandimento degli spazi pieni di liquido nel cervello) e disabilità fisica nella sclerosi multipla. Le evidenze suggeriscono che la dilatazione ventricolare ex vacuo è associata a una maggiore progressione della disabilità fisica nei pazienti con sclerosi multipla.

La revisione ha riportato dati su diverse misure ventricolari:

• Volume ventricolare totale: 4 studi con EDSS, 1 studio con MSSS
• Volume del ventricolo laterale: 10 studi con EDSS, 2 studi con MSSS, 1 studio con MSFC o suoi componenti
• Volume del terzo ventricolo: 2 studi con EDSS, 1 studio con MSSS

Man mano che i ventricoli si ingrandiscono, il tessuto cerebrale circostante si riduce. Questo rende la dimensione ventricolare un marcatore indiretto della perdita di tessuto cerebrale.

Atrofia della sostanza grigia e disabilità fisica

Tredici studi primari hanno esaminato l'associazione tra atrofia della sostanza grigia e disabilità fisica nella sclerosi multipla. La sostanza grigia è il tessuto cerebrale che contiene i corpi principali delle cellule nervose. Le evidenze esistenti suggeriscono che l'atrofia della sostanza grigia è associata a una maggiore progressione della disabilità fisica nei pazienti con sclerosi multipla.

La revisione ha riportato dati su diverse misure della sostanza grigia:

• Volume totale della sostanza grigia: 9 studi con EDSS, 1 studio con MSSS
• Volume della sostanza grigia corticale: 6 studi con EDSS, 1 studio con MSSS
• Volume della sostanza grigia profonda: 3 studi con EDSS
• Spessore corticale: 3 studi con EDSS

Inoltre, sei studi hanno esaminato le strutture limbiche, che includono l'amigdala, l'ippocampo, il giro del cingolo bilaterale e il talamo. Questi studi hanno utilizzato le misure EDSS, MSSS e MSFC.

Atrofia del corpo calloso e disabilità fisica

Quattro studi primari hanno esaminato il legame tra atrofia del corpo calloso e disabilità fisica nella sclerosi multipla. Il corpo calloso è il fascio di fibre nervose che collega le due metà del cervello. Le evidenze suggeriscono che l'atrofia del corpo calloso è collegata a una maggiore progressione della disabilità fisica nei pazienti con sclerosi multipla.

Tutti e quattro gli studi hanno utilizzato l'EDSS come misura della disabilità.

Atrofia della sostanza bianca e disabilità fisica

Sei studi primari hanno esaminato il legame tra atrofia della sostanza bianca e disabilità fisica nella sclerosi multipla. La sostanza bianca contiene le fibre nervose che collegano diverse regioni del cervello. La maggior parte delle evidenze esistenti, provenienti da 6 studi primari, suggerisce nessun legame tra atrofia della sostanza bianca e disabilità fisica nella sclerosi multipla.

Questo risultato si distingue perché differisce dai risultati per l'atrofia cerebrale globale, ventricolare, della sostanza grigia e del corpo calloso. Tutti e sei gli studi hanno utilizzato l'EDSS come misura della disabilità.

Gangli della base e tronco encefalico: dati insufficienti

La revisione ha trovato difficile definire una relazione tra la perdita di volume dei gangli della base e la disabilità fisica. I gangli della base sono strutture cerebrali profonde coinvolte nel controllo del movimento. Solo tre studi hanno esaminato questo legame utilizzando l'EDSS e uno studio utilizzando l'MSSS.

Allo stesso modo, la revisione ha trovato difficile definire una relazione tra la larghezza del midollo allungato e la disabilità fisica. Il midollo allungato è la parte inferiore del tronco encefalico. Solo uno studio ha esaminato questa misura, utilizzando l'EDSS.

Con così pochi studi, i ricercatori non hanno potuto trarre conclusioni definitive su queste regioni cerebrali.

Cosa significa questo per i pazienti

Il messaggio principale di questa revisione è che l'atrofia cerebrale globale è collegata a una maggiore progressione della disabilità fisica nei pazienti con sclerosi multipla. Questo risultato proviene da 36 studi primari, il più ampio corpo di evidenze nella revisione.

La revisione ha anche trovato collegamenti tra la progressione della disabilità fisica e l'atrofia in diverse regioni cerebrali specifiche:

• Dilatazione ventricolare ex vacuo — supportata da 15 studi primari
• Atrofia della sostanza grigia — supportata da 13 studi primari
• Atrofia del corpo calloso — supportata da 4 studi primari

Al contrario, la maggior parte delle evidenze (6 studi primari) non ha trovato alcun legame tra atrofia della sostanza bianca e disabilità fisica.

Questi risultati sono importanti perché indicano la perdita di volume cerebrale come un potenziale biomarcatore di imaging. Un biomarcatore è un indicatore misurabile di attività o progressione della malattia. Se la perdita di volume cerebrale è correlata in modo affidabile con la progressione della disabilità, i medici potrebbero utilizzare le misurazioni della RM per monitorare l'efficacia dei trattamenti.

Gli autori affermano che la loro revisione può aiutare a definire futuri biomarcatori di imaging per la progressione della disabilità fisica e il monitoraggio del trattamento nella sclerosi multipla.

Tuttavia, la revisione mostra anche che le evidenze sono molto eterogenee. Ciò significa che gli studi differivano notevolmente nelle popolazioni di pazienti, nelle definizioni di perdita di volume cerebrale, nei metodi di analisi delle immagini, nelle misure di disabilità e negli approcci statistici. A causa di questa variabilità, i pazienti e i medici dovrebbero interpretare con cautela i risultati di ogni singolo studio.

Limitazioni: cosa la revisione non ha potuto dimostrare

La revisione presenta diverse limitazioni importanti che i pazienti dovrebbero comprendere.

In primo luogo, gli studi erano altamente eterogenei. Differivano nella popolazione di studio sottostante, nelle definizioni di perdita di volume cerebrale, nelle metodologie di analisi delle immagini e nella misura di disabilità fisica utilizzata. Differivano anche nelle misure di associazione riportate e nel fatto che l'analisi fosse univariata o multivariabile. Ciò rende difficile combinare i risultati in un'unica conclusione chiara.

In secondo luogo, la misurazione del volume cerebrale è tecnicamente impegnativa. Le variazioni del volume cerebrale sono generalmente piccole. La maggior parte delle variazioni non può essere valutata quantitativamente con strumenti computazionali che rilevano differenze o cambiamenti utilizzando una serie di algoritmi.

In terzo luogo, metodi di misurazione diversi possono dare risultati diversi. I metodi trasversali, come la BPF (frazione parenchimale cerebrale) e SIENAX, misurano il volume cerebrale in un singolo momento utilizzando una singola scansione RM. I metodi longitudinali, come SIENA, misurano la variazione del volume cerebrale nel tempo confrontando due scansioni RM eseguite in momenti diversi. BPF e SIENA sono i metodi più frequentemente utilizzati.

Anche le misure determinate con lo stesso algoritmo possono essere fortemente influenzate da fattori tecnici. Questi includono differenze nell'acquisizione delle immagini tra i centri, tra le macchine per RM e tra i protocolli di imaging. Includono anche artefatti tissutali derivanti da differenze nella posizione del paziente all'interno degli scanner o dal movimento del paziente.

In quarto luogo, la revisione ha escluso gli studi randomizzati e altri studi controllati. Ha incluso solo disegni di studio osservazionali: coorte prospettica, coorte retrospettiva, trasversale e caso-controllo. Ciò significa che la revisione può mostrare associazioni ma non può dimostrare che la perdita di volume cerebrale causi la progressione della disabilità.

In quinto luogo, sono stati inclusi solo articoli in lingua inglese pubblicati a partire dal 2010. Gli studi pubblicati in altre lingue o prima del 2010 non facevano parte del set di dati finale.

In sesto luogo, alcune regioni cerebrali disponevano di dati molto limitati. La revisione non ha potuto definire una relazione tra la perdita di volume dei gangli della base e la disabilità fisica, o tra la larghezza del midollo allungato e la disabilità fisica, perché troppo pochi studi hanno esaminato queste misure.

Raccomandazioni e passi successivi

Gli autori concludono che le evidenze raccolte da questa revisione sistematica, sebbene molto eterogenee, suggeriscono che l'atrofia cerebrale globale sia collegata a una maggiore progressione della disabilità fisica nei pazienti con sclerosi multipla.

Sulla base della revisione, diversi punti sono chiari per i pazienti e i loro team di cura:

1. La perdita di volume cerebrale è un marcatore significativo nella sclerosi multipla. È collegata alla progressione della disabilità fisica in molti studi.
2. L'atrofia cerebrale globale ha la base di evidenze più solida e coerente, derivata da 36 studi primari.
3. Anche la dilatazione ventricolare ex vacuo, l'atrofia della sostanza grigia e l'atrofia del corpo calloso mostrano collegamenti con la progressione della disabilità, ma con un numero inferiore di studi a supporto.
4. L'atrofia della sostanza bianca non sembra mostrare lo stesso collegamento, sulla base della maggior parte delle evidenze esistenti.
5. Sono necessarie ulteriori ricerche sui gangli della base e sulle regioni del tronco encefalico, dove i dati sono molto limitati.

Gli autori affermano che la loro revisione può aiutare a definire futuri biomarcatori di imaging per la progressione della disabilità fisica e il monitoraggio del trattamento nella sclerosi multipla. Ciò significa che gli studi futuri potrebbero utilizzare le misurazioni del volume cerebrale per monitorare la risposta dei pazienti al trattamento.

Per i pazienti, il messaggio pratico è che le misurazioni RM del volume cerebrale potrebbero diventare una parte sempre più importante del monitoraggio della sclerosi multipla. Tuttavia, poiché i metodi di misurazione variano e le evidenze sono eterogenee, nessuna singola misurazione dovrebbe essere utilizzata da sola per prendere decisioni terapeutiche. I pazienti dovrebbero discutere il ruolo del monitoraggio con RM con il proprio neurologo.

Domande frequenti

Che cos'è la perdita di volume cerebrale nella sclerosi multipla?

La perdita di volume cerebrale, o BVL, è il restringimento del tessuto cerebrale dovuto alla neurodegenerazione. Le persone con SM perdono volume cerebrale più rapidamente degli adulti sani, a partire dallo stadio più precoce della malattia e continuando per tutto il decorso della malattia. Nella sclerosi multipla recidivante-remittente, la perdita annuale varia dallo 0,5% all'1,35%, rispetto a solo lo 0,1%-0,3% all'anno dovuto al normale invecchiamento.

Perdere volume cerebrale significa che la mia disabilità peggiorerà?

Una revisione di 50 studi ha rilevato che l'atrofia cerebrale globale era collegata a una maggiore progressione della disabilità fisica, con 13 dei 15 studi che hanno seguito i pazienti per cinque o più anni che hanno riportato una relazione significativa con l'EDSS. Tuttavia, gli studi variavano ampiamente nei metodi di misurazione e la revisione ha potuto mostrare solo associazioni, non che la perdita di volume cerebrale causi la progressione della disabilità.

Quali misurazioni cerebrali sono state collegate alla progressione della disabilità?

L'atrofia cerebrale globale aveva la più ampia base di evidenze, da 36 studi primari. La dilatazione ventricolare ex vacuo era supportata da 15 studi, l'atrofia della sostanza grigia da 13 studi e l'atrofia del corpo calloso da 4 studi. La maggior parte delle evidenze, da 6 studi, non ha trovato alcun legame tra l'atrofia della sostanza bianca e la disabilità fisica. I gangli della base e il tronco encefalico avevano dati troppo limitati per trarre conclusioni.

Come viene misurato il volume cerebrale alla RM?

I metodi trasversali come BPF e SIENAX misurano il volume cerebrale da una singola scansione RM. I metodi longitudinali come SIENA confrontano due scansioni effettuate in momenti diversi per misurare il cambiamento. BPF e SIENA sono i più frequentemente utilizzati. I risultati possono essere influenzati dalle differenze tra le macchine per RM, dai protocolli di imaging, dal posizionamento del paziente e dal movimento.

La perdita di volume cerebrale potrebbe essere utilizzata per monitorare il mio trattamento?

Gli autori della revisione affermano che i loro risultati possono aiutare a definire futuri biomarcatori di imaging per la progressione della disabilità fisica e il monitoraggio del trattamento nella SM. Ciò significa che studi futuri potrebbero utilizzare le misurazioni del volume cerebrale per monitorare la risposta al trattamento. Tuttavia, poiché i metodi di misurazione variano e le evidenze sono eterogenee, nessuna singola misurazione dovrebbe essere utilizzata da sola per prendere decisioni terapeutiche.

Quali sono stati i limiti di questa revisione?

I 50 studi erano altamente eterogenei, differendo per popolazioni, definizioni di perdita di volume cerebrale, metodi di analisi delle immagini, misure di disabilità e approcci statistici. La revisione ha escluso studi randomizzati e altri studi controllati, quindi può mostrare associazioni ma non può dimostrare la causalità. Sono stati inclusi solo articoli in lingua inglese pubblicati dal 2010 in poi e alcune regioni cerebrali avevano dati molto limitati.

Cosa dovrei discutere con il mio neurologo riguardo al monitoraggio con RM?

I pazienti dovrebbero discutere il ruolo del monitoraggio con RM con il proprio neurologo. La perdita di volume cerebrale è collegata alla progressione della disabilità fisica in molti studi e le misurazioni RM del volume cerebrale potrebbero diventare una parte sempre più importante del monitoraggio della SM. Tuttavia, poiché i metodi di misurazione variano e le evidenze sono eterogenee, nessuna singola misurazione dovrebbe essere utilizzata da sola per prendere decisioni terapeutiche.

Se la mia RM mostra perdita di volume cerebrale e il mio trattamento per la SM è in fase di decisione, quando dovrei richiedere un secondo parere?

La perdita di volume cerebrale è collegata alla progressione della disabilità fisica nella SM e l'atrofia cerebrale globale ha le evidenze più coerenti, tratte da 36 studi. Anche l'atrofia ventricolare, della sostanza grigia e del corpo calloso mostrano collegamenti, mentre la maggior parte delle evidenze non trova alcun legame per l'atrofia della sostanza bianca. Poiché gli studi variavano ampiamente nel modo in cui misuravano il volume cerebrale e la disabilità, nessuna singola misurazione dovrebbe essere utilizzata da sola per prendere decisioni terapeutiche. Un secondo parere può aiutare a interpretare i risultati della RM e le opzioni di trattamento. Diagnostic Detectives Network fornisce secondi pareri indipendenti da esperti.

Informazioni sulla fonte

Original article title: The association between brain volume loss and disability in multiple sclerosis

Authors: Paul M. Matthews, Digant Gupta, Deepali Mittal, Wenjia Bai, Antonio Scalfari, Kevin G. Pollock, Vishal Sharma, Nathan Hill

Author affiliations: Department of Brain Sciences and UK Dementia Research Institute at Imperial College London (London, UK); Bridge Medical Consulting Limited (Richmond, London, UK); Department of Computing, Imperial College London (London, UK); Imperial College Healthcare Trust, Centre of Neuroscience, Department of Medicine, Charing Cross Hospital (London, UK); Bristol-Myers Squibb (Uxbridge, UK)

Journal: Multiple Sclerosis and Related Disorders, volume 74 (2023), article 104714

Publication details: Received 19 December 2022; revised 23 March 2023; accepted 8 April 2023; available online 9 April 2023

DOI: https://doi.org/10.1016/j.msard.2023.104714

Nota: Questo articolo divulgativo per i pazienti si basa su ricerche sottoposte a revisione paritaria. L'articolo originale è un articolo ad accesso aperto pubblicato sotto licenza CCBY.