I Suoi Geni e le Malattie Cardiache: Come la Genetica Moderna sta Rivoluzionando la Cura della Cardiopatia Ischemica

Indice dei Contenuti

• Punti Chiave
• Introduzione: Perché la Storia Familiare è Importante
• Metodi dello Studio: Come i Ricercatori Cercano i Geni delle Malattie Cardiache
• Risultati Chiave: Un Nuovo Panorama Genetico per le Malattie Cardiache
• La Sfida: Dalla Scoperta dei Geni alla Comprensione della Malattia
• Nuove Prospettive su Colesterolo e Trigliceridi
• Geni che Influenzano la Parete dei Vasi Sanguigni
• Punteggi di Rischio Poligenico: La Medicina Personalizzata in Azione
• Cosa Significa per i Pazienti
• Limiti dello Studio
• Raccomandazioni per i Pazienti
• Domande Frequenti
• Informazioni sulla Fonte

Punti Chiave

• Una storia familiare di infarto miocardico precoce o cardiopatia ischemica aumenta il rischio, soprattutto prima dei 55 anni negli uomini o dei 65 anni nelle donne.
• Sono state identificate oltre 200 regioni genetiche collegate alla cardiopatia ischemica, ma ciascuna ha un effetto limitato.
• I punteggi di rischio poligenico possono predire il rischio di malattie cardiache fin dalla nascita, ma l'accuratezza varia in base all'ascendenza.
• Le scoperte genetiche hanno portato a nuovi farmaci ipolipemizzanti, tra cui gli inibitori di PCSK9, l'ezetimibe e le terapie mirate contro ANGPTL3.
• Il rischio genetico non è un destino ineluttabile; i cambiamenti dello stile di vita e i farmaci possono compensare il rischio, poiché i geni interagiscono con i fattori di rischio tradizionali.

Introduzione: perché la storia familiare è importante

Le malattie cardiovascolari sono le principali cause di morte nel mondo. Tra queste, l'aterosclerosi coronarica — l'accumulo di placca grassa nelle arterie che irrorano il cuore — e le sue complicanze, tra cui le sindromi coronariche croniche o acute e lo scompenso cardiaco ischemico, sono le più comuni. Per molti anni i medici hanno riconosciuto che avere un familiare stretto con una cardiopatia aumenta il rischio. Ma esattamente quali geni siano coinvolti è rimasto un mistero.

Quindici anni fa erano note solo due cause genetiche di cardiopatia ischemica: le mutazioni nel gene del recettore della lipoproteina a bassa densità (LDLR) e le mutazioni nel gene PCSK9, entrambe responsabili dell'ipercolesterolemia familiare, una condizione caratterizzata da livelli di colesterolo pericolosamente elevati. Oggi, grazie ai progressi delle biotecnologie, il quadro è radicalmente diverso. I ricercatori sanno ora che la cardiopatia ischemica deriva dall'interazione di centinaia di varianti genetiche di rischio presenti in tutta la popolazione. In un'ottica di biologia dei sistemi, questi geni costituiscono la base cellulare su cui i fattori di rischio tradizionali — ipertensione arteriosa, diabete, fumo, obesità e persino l'inquinamento acustico e atmosferico — costruiscono e aggravano la malattia.

Questa nuova comprensione apre possibilità entusiasmanti. Identificando i processi biologici specifici controllati da questi geni, i ricercatori sperano di sviluppare nuovi trattamenti e, in futuro, strategie di prevenzione personalizzate in base al patrimonio genetico di ciascuno — il fondamento di quella che viene chiamata medicina di precisione.

Metodi di studio: come i ricercatori cercano i geni delle cardiopatie

La storia della genetica moderna della cardiopatia ischemica è iniziata con un'osservazione fondamentale nel 1994. I ricercatori Marenberg e colleghi hanno riferito che i gemelli identici (monozigoti) e i gemelli fraterni (dizigoti) avevano un rischio significativamente più elevato di morire di cardiopatia ischemica se il loro gemello era morto della malattia in giovane età. Allo stesso modo, le persone i cui parenti avevano avuto un infarto miocardico (IM, o attacco cardiaco) presentavano un rischio elevato. Questi risultati hanno confermato che i geni svolgono un ruolo potente.

I primi tentativi di identificare i geni specifici responsabili sono stati in gran parte infruttuosi. Gli studi sui geni candidati — incentrati sui geni coinvolti nei fattori di rischio tradizionali come l'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE) — si sono rivelati dei "vicoli ciechi". Per molto tempo solo le mutazioni in LDLR e PCSK9 sono state considerate causali, agendo attraverso il fenotipo intermedio del colesterolo elevato.

Tutto è cambiato nel 2007, grazie a due sviluppi chiave:

1. Nuova tecnologia di genotipizzazione: i ricercatori hanno introdotto array che hanno permesso la genotipizzazione genome-wide di un numero crescente di varianti genetiche, seguita da una sofisticata "imputazione" computazionale di milioni di varianti aggiuntive non misurate direttamente.
2. Collaborazione globale: si sono formati grandi consorzi internazionali per studiare congiuntamente la genetica della cardiopatia ischemica, mettendo in comune i dati di decine di migliaia di pazienti.

Questi sforzi hanno prodotto approfondimenti sulla architettura genetica della malattia. Tra gli studi principali figurano la UK Biobank, il progetto CARDIoGRAMplusC4D 1M+ Hearts e il Million Veteran Program, tutti incentrati principalmente su persone di origine europea. Tuttavia, gli studi di associazione genome-wide (GWAS) sono stati condotti anche in altri gruppi etnici, comprese le popolazioni cinesi Han e giapponesi. In particolare, un GWAS su larga scala recentemente pubblicato su individui giapponesi ha rivelato 43 nuovi loci genetici associati alla cardiopatia ischemica, evidenziando la continua ricerca di fattori di rischio popolazione-specifici e trans-ancestrali.

Questa diversità è importante dal punto di vista clinico: l'accuratezza dei punteggi di rischio poligenico (discussi più avanti) dipende fortemente da quanto bene le dimensioni dell'effetto degli alleli di rischio sono previste nei diversi contesti genetici.

La soglia statistica per dichiarare una variante genetica "associata" alla malattia è estremamente alta. I ricercatori richiedono un livello di significatività genome-wide (p < 10⁻⁸) — il che significa che c'è meno di una probabilità su 100 milioni che il risultato sia dovuto al caso. Anche così, ogni singola variante ha in genere un piccolo effetto sul rischio; è la combinazione di molte varianti che conta.

Risultati principali: un nuovo panorama genetico per le cardiopatie

Dal 2007, più di 200 loci genetici (posizioni specifiche sui cromosomi) sono stati segnalati come associati alla cardiopatia ischemica e all'infarto miocardico. Ognuno ha il proprio allele di rischio, la propria frequenza allelica e il proprio gene candidato. Inizialmente solo una manciata di questi loci poteva essere spiegata dagli effetti sui fattori di rischio classici come l'ipertensione arteriosa o il colesterolo elevato. Oggi circa la metà dei loci può essere attribuita a specifici percorsi fisiopatologici — molti dei quali sono "motori" della cardiopatia di nuova scoperta.

Il famoso locus 9p21: un mistero genetico risolto

La prima grande scoperta della genetica moderna della cardiopatia ischemica è stata il locus 9p21 del cromosoma 9, individuato indipendentemente da tre consorzi di ricerca nello stesso momento. Insieme al locus LPA (che codifica per la lipoproteina(a), una particella protrombotica e proinfiammatoria), il 9p21 rappresenta il locus con l'effetto più forte sul rischio di cardiopatia ischemica. Gli scienziati inizialmente hanno definito il 9p21 un "deserto genico" perché non c'era un gene candidato tradizionale evidente nelle vicinanze. I geni più vicini codificano per gli inibitori delle chinasi ciclina-dipendenti 2A/2B (CDKN2A/CDKN2B), che sono stati studiati a fondo ma non si sono dimostrati coinvolti.

Il vero colpevole potrebbe essere un RNA lungo non codificante (lncRNA) chiamato ANRIL. L'allele di rischio al 9p21 è associato a una maggiore espressione di ANRIL lineare, che a sua volta è collegata a un'aterosclerosi più marcata. Al contrario, ANRIL circolare sembra essere protettivo. Un recente ed elegante studio ha utilizzato l'ingegneria genetica in cellule staminali pluripotenti indotte (cellule adulte riprogrammate a uno stato simile a quello embrionale) e ha dimostrato che la sostituzione del genotipo non a rischio con il genotipo a rischio portava a una sovraespressione di ANRIL e a cambiamenti pro-aterogeni nelle cellule muscolari lisce vascolari — le cellule che rivestono e sostengono le pareti dei vasi sanguigni.

Un quadro più ampio oltre i fattori di rischio tradizionali

Una scoperta sorprendente è che molti geni associati alla cardiopatia ischemica non sono coinvolti nei fattori di rischio tradizionali come il colesterolo o la pressione sanguigna. Ad esempio, la via di segnalazione dell'ossido nitrico—ben nota per modulare il tono vascolare (il rilassamento e la costrizione dei vasi sanguigni)—svolge anche un ruolo importante nel determinare il rischio genetico di cardiopatia ischemica. Questo apre prospettive completamente nuove sui processi biologici alla base delle malattie cardiache.

La sfida: dalla scoperta dei geni alla comprensione della malattia

Trovare una variante genetica è solo il primo passo. Capire cosa fa effettivamente è molto più difficile. I ricercatori hanno tradizionalmente utilizzato l'"approccio del gene più vicino", segnalando il gene situato più vicino alla variante rilevata come il probabile responsabile. Ma questa strategia può essere fuorviante.

Gli strumenti bioinformatici sono stati di aiuto. Il database GTEx, ad esempio, include dati di genotipizzazione genome-wide e del trascrittoma (espressione genica) da molti tessuti umani. Questo consente ai ricercatori di identificare i loci quantitativi di espressione—punti del genoma in cui una variante è associata all'espressione differenziale di un gene che può essere localizzato lontano. In questi casi, il gene più vicino potrebbe non essere affatto quello causale.

Una svolta sorprendente al locus 6p24

Un esempio importante è il locus 6p24 del cromosoma 6, che ospita il gene PHACTR1. PHACTR1 non è stato solo associato alla cardiopatia ischemica, ma anche alla dissezione coronarica spontanea (una lacerazione della parete arteriosa) e alla calcificazione delle arterie coronarie. I dati sperimentali sembravano supportare un ruolo di PHACTR1 nella calcificazione.

Tuttavia, un elegante esperimento che utilizzava l'editing genomico basato su CRISPR in cellule endoteliali derivate da cellule staminali (cellule che rivestono i vasi sanguigni) ha rivelato un risultato sorprendente. L'alterazione della variante di rischio al locus 6p24 ha portato a cambiamenti nell'espressione di EDN1—il gene che codifica per l'endotelina-1, un noto vasocostrittore e modulatore della funzione della muscolatura liscia vascolare—piuttosto che di PHACTR1. Questa scoperta è stata convalidata dimostrando che la variante era anche associata ai livelli plasmatici della proteina precursore dell'endotelina-1. In altre parole, il gene "ovvio" non era quello che svolgeva il lavoro.

Lezioni dai modelli murini

Un'altra strategia consiste nello studiare modelli murini transgenici (topi geneticamente modificati per non esprimere o sovraesprimere geni specifici) per esaminare la formazione della placca aterosclerotica. Una revisione recente ha rilevato che la maggior parte dei geni associati alla cardiopatia ischemica studiati in modelli murini predisposti all'aterosclerosi ha prodotto risultati coerenti. Ma ci sono delle avvertenze: topi e umani differiscono in modi importanti e la delezione completa di un gene ("knockout") può essere troppo artificiale.

Si consideri il locus GUCY1A1 (che codifica per un recettore dell'ossido nitrico). Gli esseri umani con rare mutazioni con perdita di funzione in questo gene, o con varianti non codificanti comuni, hanno un rischio aumentato di cardiopatia ischemica. Eppure, quando i ricercatori hanno eliminato il gene corrispondente nel topo Gucy1a1, i topi hanno sviluppato una formazione di placca aterosclerotica potenziata—l'opposto di quanto previsto dalle associazioni genetiche umane. Tuttavia, in un approccio basato sulla popolazione nei topi, una variante che riduceva l'espressione di Gucy1a1 era effettivamente collegata a una formazione di placca potenziata. Ciò è stato fatto utilizzando il Pannello di Diversità Murina Ibrida, uno strumento che sfrutta la variazione genetica naturale nei topi piuttosto che la delezione genica artificiale. La discrepanza illustra quanto possa essere sottile—e talvolta contraddittorio—il percorso dal genotipo al fenotipo.

Nuove conoscenze su colesterolo e trigliceridi

Sebbene molti geni associati alla malattia coronarica siano nuovi, gli studi di associazione genome-wide (GWAS) hanno anche approfondito la nostra comprensione delle vie di rischio tradizionali, in particolare il metabolismo dei lipidi. I geni PCSK9 e LDLR sono stati tra i primi esempi. Ma diversi altri hanno ampliato la nostra visione e potrebbero rappresentare futuri bersagli terapeutici. Ecco tre esempi promettenti, insieme a una sintesi dei bersagli farmacologici già emersi.

SORT1: un bersaglio complesso con un'arma a doppio taglio

Il locus del cromosoma 1p13.3 è stato identificato all'inizio dell'era GWAS. Studi sperimentali hanno indicato la sortilina 1 (SORT1), una proteina che regola il colesterolo LDL plasmatico interagendo con APOB nell'apparato di Golgi delle cellule epatiche (epatociti). La variante di rischio riduce i livelli di mRNA di SORT1. Ma colpire SORT1 a scopo terapeutico è complicato: l'enzima influenza un'ampia varietà di processi biologici, tra cui il corretto funzionamento delle neurotrofine (proteine che supportano la sopravvivenza dei neuroni) e la vitalità neuronale. SORT1 è stato anche collegato alla demenza frontotemporale. Sono già in corso studi clinici che utilizzano un anticorpo monoclonale contro SORT1 per questa condizione neurologica, tra cui lo studio INFRONT-2 (NCT03987295) e lo studio INFRONT-3 (NCT04374136).

La lipasi lipoproteica e i suoi modulatori: una ricca fonte di bersagli farmacologici

La lipasi lipoproteica (LPL) è un enzima vascolare criticamente coinvolto nel metabolismo delle lipoproteine ricche di trigliceridi. Il locus LPL ospita sia varianti non codificanti comuni sia varianti rare che causano perdita di funzione (aumentando il rischio di cardiopatia ischemica) o guadagno di funzione (riducendo il rischio). È importante notare che non solo la LPL stessa, ma anche i suoi regolatori endogeni sono associati alla cardiopatia ischemica, tra cui APOA5, APOC3, ANGPTL4 e ANGPTL3.

Sono in corso studi su approcci terapeutici per la maggior parte di questi. ANGPTL3 ha mostrato risultati particolarmente promettenti: evinacumab, un anticorpo anti-ANGPTL3, riduce i livelli plasmatici di trigliceridi e la formazione di placca aterosclerotica nei topi. Negli esseri umani, ha confermato effetti sui trigliceridi e, recentemente, anche un effetto benefico sul colesterolo LDL.

TRIB1: un candidato meno maturo

Anche il locus TRIB1 influenza il metabolismo dei lipidi. Esiste una correlazione inversa tra l'espressione di TRIB1 nel fegato e l'espressione dei geni lipogenici (che producono grasso). In linea con ciò, la sovraespressione mirata di Trib1 in topi wild-type ha ridotto i livelli di colesterolo. Resta da vedere se questo possa essere tradotto in un trattamento per l'uomo, ma è una strada affascinante.

Tabella 1: Geni della cardiopatia ischemica già utilizzati come bersagli terapeutici

I seguenti geni, identificati tramite GWAS e collegati sia alla CAD sia ai fenotipi lipidici, sono già utilizzati come bersagli terapeutici:

• APOC3 (apolipoproteina C-III): L'inibitore antisenso volanesorsen produce una riduzione dei trigliceridi dal 31% al 71% dose-dipendente ed è efficace nella sindrome da chilomicronemia familiare, una forma grave di trigliceridi elevati.
• ANGPTL3/4 (proteine angiopoietina-simili 3/4): Evinacumab, un anticorpo monoclonale contro ANGPTL3, ha ridotto i livelli plasmatici di colesterolo LDL del 47% nei pazienti con ipercolesterolemia familiare.
• PCSK9 (proproteina convertasi subtilisina/kexina di tipo 9): È stato dimostrato che gli anticorpi monoclonali e le molecole antisenso che riducono la funzione di PCSK9 abbassano il colesterolo LDL e gli eventi cardiovascolari.
• LPA (lipoproteina(a)): La lipoproteina(a) può essere ridotta mediante aferesi lipidica (una procedura di filtrazione); il farmaco antisenso TQJ230 è attualmente in fase di studio in un ampio trial clinico sugli esiti chiamato Lp(a)HORIZON (NCT04023552).
• NPC1L1 (Niemann-Pick C1-Like 1): Ezetimibe, un inibitore di NPC1L1, ha ridotto il colesterolo LDL e gli eventi cardiovascolari quando aggiunto alla terapia con statine.
• HMGCR (3-idrossi-3-metilglutaril-coenzima A reduttasi): Le statine hanno come bersaglio questo enzima fondamentale nella biosintesi del colesterolo e hanno ripetutamente dimostrato di ridurre gli eventi cardiovascolari.

Geni che influenzano la parete dei vasi sanguigni

Oltre al metabolismo lipidico, un gran numero di geni di rischio influenza i processi nella parete vascolare, ovvero gli strati di cellule che compongono i vasi sanguigni. Con la crescente conoscenza del coinvolgimento delle cellule immunitarie e delle piastrine nell'aterosclerosi, i ricercatori stanno studiando l'"interfaccia vascolare" dove le cellule residenti e circolanti interagiscono con i lipidi per formare le placche aterosclerotiche.

Cellule muscolari lisce vascolari: gli eroi misconosciuti

Le cellule muscolari lisce vascolari influenzano l'aterosclerosi attraverso almeno due meccanismi: in primo luogo, controllando il tono vascolare (e quindi la pressione sanguigna), e in secondo luogo, attraverso processi locali come l'infiammazione e il rimodellamento vascolare che possono stabilizzare o destabilizzare le placche. Esiste una significativa sovrapposizione genetica tra queste due funzioni.

La via di segnalazione dell'ossido nitrico è un esempio lampante. Quando l'ossido nitrico viene rilasciato, le cellule muscolari lisce vascolari producono il secondo messaggero guanosina monofosfato ciclico (cGMP), portando al rilassamento. I topi privi del recettore dell'ossido nitrico in queste cellule sviluppano ipertensione arteriosa. Tuttavia, l'aumento del cGMP intracellulare inibisce anche la migrazione delle cellule muscolari lisce vascolari, e la migrazione cellulare è di per sé un segno distintivo della progressione dell'aterosclerosi. Quindi la stessa via può avere effetti protettivi e dannosi a seconda del contesto.

Anche il locus 9p21 del cromosoma 9 sembra esercitare i suoi effetti attraverso la biologia delle cellule muscolari lisce vascolari tramite ANRIL, come discusso in precedenza.

TCF21: un regolatore principale della stabilità della placca

Un recente studio completo ha esaminato il ruolo del gene della cardiopatia ischemica TCF21 nell'aterosclerosi. Una variante associata alla malattia nella regione 3' non tradotta di TCF21 altera la stabilità del suo mRNA attraverso il legame differenziale di un microRNA, un esempio affascinante di regolazione genica da parte di RNA non codificanti. I ricercatori hanno scoperto che la perdita di Tcf21 inibisce il "cambiamento di fenotipo" delle cellule muscolari lisce vascolari, determinando un minor numero di fibromiociti nel cappuccio fibroso delle placche aterosclerotiche, il che riduce la stabilità della placca. Il meccanismo molecolare coinvolge un'interazione tra TCF21 e la via della miocardina-fattore di risposta al siero. L'aumento della disponibilità di TCF21 potrebbe aiutare a prevenire le placche e a stabilizzare quelle esistenti, sebbene siano necessarie ulteriori ricerche. Il targeting terapeutico dell'interazione mRNA-microRNA è complicato dalla sfida di somministrare tali sostanze alle cellule muscolari lisce vascolari.

ADAMTS7 e SVEP1: una proteasi e il suo substrato

Un bersaglio più conveniente potrebbe essere ADAMTS7, una proteasi della matrice extracellulare prodotta dalle cellule endoteliali e dalle cellule muscolari lisce vascolari. Degrada diversi membri della famiglia delle proteine trombospondina. I topi privi di Adamts-7 sviluppano meno aterosclerosi e sono resistenti alla formazione di neointima (un tipo di restringimento del vaso) dopo danno vascolare. I meccanismi a valle non sono completamente compresi, ma in laboratorio ADAMTS-7 degrada SVEP1 (sushi, fattore di von Willebrand tipo A, EGF e dominio contenente pentraxina 1), un'altra proteina della matrice extracellulare importante nello sviluppo e nella formazione dei vasi linfatici.

SVEP1 stesso è stato identificato come gene della cardiopatia ischemica attraverso uno studio di associazione sull'intero esoma. I risultati iniziali suggeriscono un ruolo ateroprotettivo: l'aploinsufficienza di Svep1 (avere solo una copia funzionante del gene) promuove la formazione di placche aterosclerotiche e il reclutamento di leucociti (globuli bianchi) nella parete del vaso. Sebbene rimangano domande sul ruolo di SVEP1 come biomarcatore circolante, i risultati evidenziano il potenziale degli inibitori di ADAMTS7 come strategia terapeutica a monte.

HHIPL1: la connessione con la segnalazione Hedgehog

HHIPL1 (hedgehog interacting protein-like 1) è un nuovo attore nella parete vascolare. Interagisce con la segnalazione hedgehog, una via indispensabile per lo sviluppo embrionale, in particolare per la vascolarizzazione coronarica, e per la neoangiogenesi indotta da ischemia (crescita di nuovi vasi sanguigni). Nell'aterosclerosi, HHIPL1 influenza positivamente la migrazione e la proliferazione delle cellule muscolari lisce vascolari. I topi privi di Hhipl1 sviluppano placche aterosclerotiche più piccole, mentre il blocco della segnalazione hedgehog produce placche più grandi. In particolare, un'analisi recente ha riscontrato una notevole sovrapposizione tra le varianti genetiche che influenzano i fenotipi delle cellule muscolari lisce vascolari in vitro e le varianti associate alla cardiopatia ischemica nell'uomo, rafforzando l'importanza di questo tipo cellulare.

Punteggi di rischio poligenico: la medicina personalizzata in azione

Una delle applicazioni pratiche più entusiasmanti della genetica della cardiopatia ischemica è il punteggio di rischio poligenico (PRS). Il concetto segue tre fasi:

1. Identificazione: Gli studi GWAS identificano varianti associate alla coronaropatia e all'infarto miocardico a esordio precoce. Gli strumenti bioinformatici imputano le varianti non misurate per massimizzare la copertura e l'analisi statistica identifica le varianti che soddisfano la soglia di significatività genome-wide (p < 10⁻⁸).
2. Modellizzazione: un punteggio di rischio poligenico viene costruito sommando gli alleli di rischio di un individuo, ponderati in base alla loro dimensione dell'effetto. I valori del PRS seguono una distribuzione gaussiana (a campana): la maggior parte delle persone porta un numero intermedio di alleli di rischio, mentre una piccola parte ne porta pochissimi o moltissimi.
3. Applicazione: l'informazione genetica è l'unico strumento di predizione del rischio disponibile alla nascita. Può essere utilizzata per tutta la vita per stratificare il rischio e personalizzare la prevenzione.

Fondamentalmente, la strategia del PRS cambia nel corso della vita di una persona. Nei giovani adulti e negli adulti di mezza età, la genetica può predire il rischio prima che compaiano i fattori di rischio tradizionali o le anomalie di imaging. Durante la vita, l'influenza dei fattori legati allo stile di vita e la loro gestione cresce. Negli adulti più anziani, l'imaging per rilevare l'aterosclerosi e le sue complicanze diventa il principale strumento diagnostico. Ma l'informazione genetica potrebbe essere preziosa in tutte le fasi: per predire il rischio nei giovani, per valutare gli effetti benefici degli interventi sullo stile di vita e farmacologici e persino per predire quanto bene un paziente risponderà a un trattamento specifico come le statine o gli inibitori di PCSK9.

Cosa significa per i pazienti

Quindi cosa significa tutto questo per Lei o per un familiare preoccupato per le malattie cardiache?

In primo luogo, una storia familiare di infarti miocardici precoci è importante. Gli studi sui gemelli e sulle famiglie confermano che la genetica influenza sostanzialmente il rischio di cardiopatia ischemica, e questo rischio è più forte quando i parenti hanno avuto malattie cardiache in giovane età.

In secondo luogo, molti dei nuovi farmaci per il colesterolo e i trigliceridi sono nati direttamente da scoperte genetiche. Gli inibitori di PCSK9, l'ezetimibe e le terapie emergenti mirate ad ANGPTL3, APOC3 e alla lipoproteina(a) traggono tutti origine dai risultati degli studi GWAS. Questi rappresentano un trionfo della traduzione "dalla genetica alla medicina".

In terzo luogo, il rischio genetico non è un destino. La revisione sottolinea che la cardiopatia ischemica deriva dall'interazione di centinaia di varianti, ciascuna con piccoli effetti, combinate con fattori ambientali e legati allo stile di vita. Anche le persone con un alto rischio poligenico possono potenzialmente ridurre il loro rischio attraverso cambiamenti nello stile di vita e, ove appropriato, con i farmaci.

In quarto luogo, i punteggi di rischio poligenico potrebbero presto entrare nella pratica clinica. Ma c'è un problema: l'accuratezza di questi punteggi varia in base all'ascendenza. La maggior parte dei dati GWAS proviene da popolazioni europee, quindi i punteggi potrebbero essere meno predittivi per persone di altre ascendenze. Gli studi in corso su popolazioni cinesi Han, giapponesi e di altro tipo (inclusa la scoperta di 43 nuovi loci in pazienti giapponesi) stanno lavorando per colmare questa lacuna.

Limiti dello studio

Gli autori hanno cura di notare diversi limiti della ricerca che hanno revisionato:

• Il problema del "gene più vicino": Molti risultati degli studi GWAS possono indicare il gene sbagliato, come dimostra l'esempio di 6p24/PHACTR1/EDN1. Il vero gene causale può trovarsi lontano o essere persino un RNA non codificante.
• Avvertenze sui modelli animali: gli esperimenti di knockout nei topi possono produrre risultati che contraddicono le associazioni genetiche umane, come visto con GUCY1A1. Le differenze tra le specie limitano le conclusioni che si possono trarre.
• Piccole dimensioni dell'effetto individuale: ogni variante genetica comune contribuisce solo in piccola parte al rischio complessivo. Anche insieme, le varianti genetiche catturano solo una parte dell'ereditabilità.
• Distorsione legata all'ascendenza: La maggior parte degli studi GWAS si è concentrata su popolazioni di origine europea. I punteggi di rischio e le stime degli effetti potrebbero non trasferirsi perfettamente ad altri gruppi etnici.
• Meccanismi irrisolti: per molti loci, incluso il famoso 9p21, il meccanismo biologico esatto rimane non completamente compreso.

Raccomandazioni per i pazienti

Sulla base di questa ricerca, ecco alcuni passi concreti che i pazienti possono prendere in considerazione:

1. Conosca la Sua storia familiare. Se ha un parente di primo grado (genitore, fratello, figlio) che ha avuto un infarto miocardico o una diagnosi di cardiopatia ischemica in giovane età (prima dei 55 anni negli uomini, prima dei 65 nelle donne), ne parli con il Suo medico.
2. Non ignori i fattori di rischio tradizionali. Ipertensione arteriosa, diabete, fumo e colesterolo alto rimangono di importanza critica: interagiscono con il Suo background genetico per determinare il rischio complessivo.
3. Parli con il Suo medico dei nuovi trattamenti per i lipidi. Se le sole statine non controllano il Suo colesterolo, farmaci come ezetimibe o inibitori di PCSK9, entrambi sviluppati a partire da scoperte genetiche, potrebbero essere appropriati.
4. Chieda informazioni sul test della lipoproteina(a). Il locus LPA ha tra gli effetti più forti sul rischio di cardiopatia ischemica e nuove terapie mirate sono in sperimentazione clinica. Conoscere il Suo livello di lipoproteina(a) può informare il Suo profilo di rischio.
5. Rimanga aggiornato sui punteggi di rischio poligenico. Man mano che questi strumenti verranno validati clinicamente in popolazioni diverse, potranno aiutare a guidare strategie di prevenzione più precoci o più intensive, specialmente nei più giovani.
6. Ricordi che i geni non sono il destino. Un rischio genetico elevato può essere compensato da scelte di vita sane. Gli stessi geni che aumentano il rischio stanno anche rivelando i percorsi, come il metabolismo dei lipidi e l'infiammazione vascolare, che possiamo modificare con dieta, esercizio fisico e farmaci.

Domande frequenti

Cosa significa se le malattie cardiache sono ricorrenti nella mia famiglia?

Una storia familiare di malattie cardiache precoci aumenta il Suo rischio, specialmente se un genitore o un fratello ha avuto un infarto miocardico o una cardiopatia ischemica prima dei 55 anni negli uomini o dei 65 nelle donne. I fattori genetici sono potenti, ma interagiscono con lo stile di vita e i fattori di rischio tradizionali come l'ipertensione arteriosa, il fumo e il diabete.

Posso fare un test genetico per il rischio di malattie cardiache?

Il test genetico per la cardiopatia ischemica è ancora in fase di sviluppo. I ricercatori hanno identificato oltre 200 regioni genetiche collegate al rischio di malattie cardiache, ma ogni variante ha un effetto piccolo. Attualmente, lo strumento più pratico potrebbe essere un punteggio di rischio poligenico, che combina molte varianti. Parli con il Suo medico per sapere se il test è appropriato per Lei.

Che cos'è un punteggio di rischio poligenico?

Un punteggio di rischio poligenico somma le Sue varianti genetiche associate al rischio, ponderate in base alla loro dimensione dell'effetto. La maggior parte delle persone porta un numero intermedio di alleli di rischio. Il punteggio può predire il rischio fin dalla nascita, prima che i fattori di rischio tradizionali o l'imaging mostrino problemi. Tuttavia, l'accuratezza può variare in base all'ascendenza, poiché la maggior parte della ricerca ha coinvolto popolazioni europee.

Esistono nuovi trattamenti per il colesterolo alto basati sulla genetica?

Sì. Le scoperte genetiche hanno portato a farmaci come gli inibitori di PCSK9, ezetimibe e terapie più recenti che mirano a ANGPTL3, APOC3 e lipoproteina(a). Ad esempio, evinacumab, un anticorpo anti-ANGPTL3, ha ridotto il colesterolo LDL del 47% nei pazienti con ipercolesterolemia familiare. Le statine rimangono un pilastro e altri farmaci possono essere aggiunti se necessario.

Avere i geni delle malattie cardiache significa che avrò sicuramente una malattia cardiaca?

No. Il rischio genetico non è il destino. La cardiopatia ischemica deriva dall'interazione di centinaia di varianti genetiche, ciascuna con piccoli effetti, combinate con fattori legati allo stile di vita e ambientali. Anche le persone con un alto rischio genetico possono potenzialmente ridurre il rischio attraverso abitudini sane e, quando appropriato, i farmaci. Gli stessi geni rivelano percorsi che possono essere modificati.

Quanto è accurata la predizione del rischio genetico per persone di diverse ascendenze?

La maggior parte degli studi genetici si è concentrata sulle popolazioni europee, quindi i punteggi di rischio poligenico potrebbero essere meno accurati per altre etnie. Tuttavia, ampi studi su popolazioni cinesi Han e giapponesi, tra cui uno che ha identificato 43 nuovi loci genetici in individui giapponesi, stanno lavorando per migliorare l'accuratezza trans-etnica. Questa diversità è importante perché le dimensioni dell'effetto possono variare a seconda del background genetico.

Dovrei richiedere un secondo parere prima di iniziare una terapia con statine o farmaci più recenti per il colesterolo per il rischio di cardiopatia ischemica?

Un secondo parere può aiutarla a decidere se i trattamenti ipolipemizzanti più recenti, come gli inibitori di PCSK9 o ezetimibe, sono appropriati per la sua situazione. Le scoperte genetiche hanno portato a questi farmaci, ma non sono per tutti. Il suo medico può esaminare la sua storia familiare, i livelli di colesterolo e il rischio complessivo per determinare se questi farmaci sono necessari o se i cambiamenti dello stile di vita e le statine sono sufficienti. Poiché il rischio genetico non è un destino, un secondo parere può chiarire le sue opzioni. Diagnostic Detectives Network fornisce secondi pareri indipendenti da parte di esperti.

Fonte delle informazioni

Original article title: kessler-schunkert-2021-coronary-artery-disease-genetics-enlightened-by-genome-wide-association-studies

Authors: Thorsten Kessler, MD, and Heribert Schunkert, MD, from the German Heart Centre Munich, Department of Cardiology, Technical University of Munich, and the German Centre for Cardiovascular Research (DZHK e.V.), partner site Munich Heart Alliance, Munich, Germany.

Publication: JACC: Basic to Translational Science, Volume 6, No. 7, 2021, pages 610–623. Published by Elsevier on behalf of the American College of Cardiology Foundation. This is an open-access article under the CC BY-NC-ND license.

Manuscript dates: Received November 16, 2020; revised March 4, 2021; accepted April 1, 2021.

DOI: 10.1016/j.jacbts.2021.04.001

Questo articolo divulgativo si basa su ricerche sottoposte a revisione paritaria. È inteso a scopo educativo e non sostituisce il parere medico professionale. Consulti sempre il suo medico curante in merito al suo rischio individuale di cardiopatia ischemica e alle opzioni di trattamento.