Vos gènes et les maladies cardiaques : comment la génétique moderne révolutionne la prise en charge de la coronaropathie

Table des matières

• Points clés
• Introduction : pourquoi les antécédents familiaux comptent
• Méthodologie de l'étude : comment les chercheurs recherchent les gènes des maladies cardiaques
• Principaux résultats : un nouveau paysage génétique pour les maladies cardiaques
• Le défi : de la découverte des gènes à la compréhension de la maladie
• Nouvelles perspectives sur le cholestérol et les triglycérides
• Gènes affectant la paroi des vaisseaux sanguins
• Scores de risque polygénique : la médecine personnalisée en action
• Ce que cela signifie pour les patients
• Limites de l'étude
• Recommandations pour les patients
• Questions fréquemment posées
• Informations sur la source

Points clés

• Les antécédents familiaux de crise cardiaque précoce ou de coronaropathie augmentent le risque, en particulier avant l'âge de 55 ans chez les hommes et avant 65 ans chez les femmes.
• Plus de 200 régions génétiques liées à la coronaropathie ont été identifiées, mais chacune a un effet faible.
• Les scores de risque polygénique peuvent prédire le risque de maladie cardiaque dès la naissance, mais leur précision varie selon l'ascendance.
• Les découvertes génétiques ont conduit au développement de nouveaux médicaments hypocholestérolémiants, notamment les inhibiteurs de PCSK9, l'ézétimibe et les thérapies ciblant ANGPTL3.
• Le risque génétique n'est pas une fatalité ; les changements de mode de vie et les médicaments peuvent compenser ce risque, car les gènes interagissent avec les facteurs de risque traditionnels.

Introduction : pourquoi les antécédents familiaux comptent

Les maladies cardiovasculaires sont la première cause de mortalité dans le monde. Parmi elles, l'athérosclérose coronaire—l'accumulation de plaque graisseuse dans les artères qui irriguent le cœur—and ses complications, notamment les syndromes coronariens chroniques ou aigus et l'insuffisance cardiaque ischémique, sont les plus fréquentes. Depuis de nombreuses années, les médecins ont reconnu qu'avoir un proche parent atteint d'une maladie cardiaque augmente votre risque. Mais quels gènes sont impliqués est resté un mystère.

Il y a quinze ans, seules deux causes génétiques de coronaropathie étaient connues : les mutations du gène du récepteur des lipoprotéines de basse densité (LDLR) et les mutations du gène PCSK9, qui entraînent toutes deux une hypercholestérolémie familiale, une condition caractérisée par un taux de cholestérol dangereusement élevé. Aujourd'hui, grâce aux avancées en biotechnologie, le tableau est considérablement différent. Les chercheurs savent désormais que la coronaropathie résulte d'une interaction entre des centaines de variants génétiques de risque présents dans toute la population. Dans une perspective de biologie des systèmes, ces gènes posent les fondations cellulaires sur lesquelles les facteurs de risque traditionnels—hypertension artérielle, diabète, tabagisme, obésité, et même le bruit et la pollution de l'air—s'accumulent et aggravent la maladie.

Cette nouvelle compréhension ouvre des perspectives passionnantes. En identifiant les processus biologiques spécifiques contrôlés par ces gènes, les chercheurs espèrent développer de nouveaux traitements et, à terme, des stratégies de prévention personnalisées adaptées au profil génétique de chaque individu—la pierre angulaire de ce que l'on appelle la médecine de précision.

Méthodologie de l'étude : comment les chercheurs recherchent les gènes des maladies cardiaques

L'histoire de la génétique moderne des coronaropathies a commencé avec une observation marquante en 1994. Les chercheurs Marenberg et collègues ont signalé que les jumeaux identiques (monozygotes) et les jumeaux non identiques (dizygotes) avaient un risque significativement plus élevé de mourir d'une coronaropathie si leur jumeau était décédé de cette maladie à un jeune âge. De même, les personnes dont les proches avaient subi un infarctus du myocarde (IM, ou crise cardiaque) présentaient un risque accru. Ces résultats ont confirmé que les gènes jouent un rôle puissant.

Les premières tentatives pour identifier les gènes spécifiques responsables ont été largement infructueuses. Les études de gènes candidats—qui se concentraient sur les gènes impliqués dans les facteurs de risque traditionnels comme l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA)—se sont révélées être des « impasses ». Pendant longtemps, seules les mutations dans LDLR et PCSK9 ont été considérées comme causales, agissant par l'intermédiaire du phénotype intermédiaire qu'est l'hypercholestérolémie.

Tout a changé en 2007, porté par deux développements clés :

1. Nouvelle technologie de génotypage : Les chercheurs ont introduit des puces permettant le génotypage à l'échelle du génome d'un nombre croissant de variants génétiques, suivi d'une « imputation » computationnelle sophistiquée de millions de variants supplémentaires qui n'avaient pas été mesurés directement.
2. Collaboration mondiale : De grands consortiums internationaux se sont formés pour enquêter conjointement sur la génétique des coronaropathies, mutualisant les données de dizaines de milliers de patients.

Ces efforts ont permis d'obtenir des informations approfondies sur l'architecture génétique de la maladie. Les études majeures comprenaient la UK Biobank, le CARDIoGRAMplusC4D 1M+ Hearts project et le Million Veteran Program, tous principalement axés sur les personnes d'ascendance européenne. Cependant, des études d'association pangénomiques (GWASs) ont également été menées dans d'autres groupes ethniques, notamment les populations chinoises Han et japonaises. Notamment, une GWAS de grande envergure récemment publiée chez des individus japonais a révélé 43 nouveaux locus génétiques associés à la CAD, soulignant la recherche continue de facteurs de risque spécifiques à certaines populations et trans-ascendance.

Cette diversité est cliniquement importante : la précision des scores de risque polygénique (discutés plus loin) dépend fortement de la manière dont les tailles d'effet des allèles de risque sont prédites à travers différents contextes génétiques.

La barre statistique pour déclarer un variant génétique « associé » à une maladie est extrêmement élevée. Les chercheurs exigent un niveau de signification à l'échelle du génome (p < 10⁻⁸)—ce qui signifie qu'il y a moins d'une chance sur 100 millions que la découverte soit due au hasard. Même ainsi, chaque variant individuel a généralement un petit effet sur le risque ; c'est la combinaison de nombreux variants qui importe.

Principaux résultats : un nouveau paysage génétique pour les maladies cardiaques

Depuis 2007, plus de 200 loci génétiques (emplacements spécifiques sur les chromosomes) ont été signalés comme associés aux coronaropathies et à l'infarctus du myocarde. Chacun possède son allèle de risque, sa fréquence allélique et son gène candidat. Au début, seuls quelques-uns de ces loci pouvaient être expliqués par des effets sur les facteurs de risque classiques tels que l'hypertension ou l'hypercholestérolémie. Aujourd'hui, environ la moitié des loci peuvent être attribués à des voies physiopathologiques spécifiques—dont beaucoup sont de nouveaux « moteurs » de la maladie cardiaque nouvellement découverts.

Le célèbre locus 9p21 : un mystère génétique résolu

La première découverte majeure en génétique moderne des coronaropathies a été le locus du chromosome 9p21, mis au jour indépendamment par trois consortiums de recherche simultanément. Avec le locus LPA (qui code la lipoprotéine(a), une particule prothrombotique et pro-inflammatoire), 9p21 représente le locus ayant l'effet le plus fort sur le risque de coronaropathie. Les scientifiques ont initialement qualifié 9p21 de « désert génique » car il n'y avait pas de gène candidat traditionnel évident à proximité. Les gènes les plus proches codent pour les inhibiteurs des kinases cycline-dépendantes 2A/2B (CDKN2A/CDKN2B), qui ont été largement étudiés mais dont l'implication n'a pas été prouvée.

Le véritable coupable pourrait être un ARN long non codant (lncRNA) appelé ANRIL. L'allèle de risque au niveau du locus 9p21 est associé à une expression accrue d'ANRIL linéaire, qui à son tour est liée à une athérosclérose exacerbée. En revanche, l'ANRIL circulaire semble être protecteur. Une étude récente élégante a utilisé l'ingénierie génétique dans des cellules souches pluripotentes induites (cellules adultes reprogrammées à un état semblable à celui de l'embryon) et a montré que le remplacement du génotype non à risque par le génotype à risque entraînait une surexpression d'ANRIL et des changements pro-athérogènes dans les cellules musculaires lisses vasculaires—les cellules qui tapissent et soutiennent les parois des vaisseaux sanguins.

Une vision plus large au-delà des facteurs de risque traditionnels

L'une des constatations les plus frappantes est que de nombreux gènes liés à la coronaropathie ne sont pas impliqués dans les facteurs de risque traditionnels tels que le cholestérol ou la pression artérielle. Par exemple, la voie de signalisation de l'oxyde nitrique—bien connue pour moduler le tonus vasculaire (la relaxation et la constriction des vaisseaux sanguins)—joue également un rôle majeur dans la survenue du risque génétique de coronaropathie. Cela ouvre entièrement de nouvelles perspectives sur les processus biologiques sous-jacents à la maladie cardiaque.

Le défi : passer de la découverte des gènes à la compréhension de la maladie

Trouver une variante génétique n'est que la première étape. Comprendre ce qu'elle fait réellement est beaucoup plus difficile. Les chercheurs utilisaient traditionnellement l'« approche du gène le plus proche », en signalant le gène situé le plus près de la variante détectée comme étant le principal suspect. Mais cette stratégie peut être trompeuse.

Les outils de bio-informatique ont aidé. La base de données GTEx, par exemple, comprend des données de génotypage pangénomique et de transcriptome (expression des gènes) provenant de nombreux tissus humains. Cela permet aux chercheurs d'identifier des loci de traits quantitatifs d'expression—des endroits du génome où une variante est associée à une expression différentielle d'un gène qui peut être situé loin de là. Dans de tels cas, le gène le plus proche n'est peut-être pas du tout celui qui est causal.

Un retournement inattendu au locus 6p24

Un exemple marquant est le locus du chromosome 6p24, qui abrite le gène PHACTR1. PHACTR1 était non seulement associé à la coronaropathie, mais aussi à la dissection spontanée de l'artère coronaire (une déchirure de la paroi artérielle) et à la calcification des artères coronaires. Les données expérimentales semblaient soutenir un rôle de PHACTR1 dans la calcification.

Cependant, une expérience élégante utilisant l'édition du génome basée sur CRISPR dans des cellules endothéliales dérivées de cellules souches (cellules tapissant les vaisseaux sanguins) a révélé un résultat surprenant. La modification de la variante à risque au locus 6p24 a conduit à des changements d'expression dans EDN1—le gène qui code l'endothéline-1, un vasoconstricteur bien étudié et modulateur de la fonction du muscle lisse vasculaire—plutôt que dans PHACTR1. Cette découverte a été validée en montrant que la variante était également associée aux niveaux de protéine précurseur de l'endothéline-1 dans le plasma. En d'autres termes, le gène « évident » n'était pas celui qui effectuait le travail.

Leçons tirées des modèles murins

Une autre stratégie consiste à étudier des modèles de souris transgéniques (souris génétiquement modifiées pour manquer ou surexprimer des gènes spécifiques) afin d'examiner la formation de plaques d'athérosclérose. Une revue récente a constaté que la plupart des gènes liés à la coronaropathie étudiés dans des modèles de souris prédisposés à l'athérosclérose ont produit des résultats cohérents. Mais il y a des réserves—les souris et les humains diffèrent sur des points importants, et la suppression complète d'un gène (« knockout ») peut être trop artificielle.

Considérons le locus GUCY1A1 (qui code un récepteur pour l'oxyde nitrique). Les humains porteurs de mutations rares entraînant une perte de fonction dans ce gène, ou de variants non codants courants, ont un risque accru de coronaropathie. Pourtant, lorsque les chercheurs ont supprimé le correspondant chez la souris Gucy1a1, les souris ont développé une formation de plaques d'athérosclérose accrue—l'inverse de ce que prédisaient les associations génétiques humaines. Cependant, dans une approche basée sur la population chez la souris, un variant qui réduisait l'expression de Gucy1a1 était effectivement lié à une formation accrue de plaques. Cela a été réalisé en utilisant le Panneau d'Hybridation de la Diversité Murine, un outil qui exploite la variation génétique naturelle chez les souris plutôt que la suppression artificielle de gènes. La discordance illustre comment le chemin du génotype au phénotype peut être subtil—et parfois contradictoire.

Nouvelles perspectives sur le cholestérol et les triglycérides

Bien que de nombreux gènes de la CAD soient nouveaux, les GWASs ont également approfondi notre compréhension des voies de risque traditionnelles — en particulier le métabolisme des lipides. Les gènes PCSK9 et LDLR en étaient les premiers exemples. Mais plusieurs autres ont élargi notre vision et pourraient représenter de futures cibles thérapeutiques. Voici trois exemples prometteurs, ainsi qu'un résumé des cibles médicamenteuses qui ont déjà émergé.

SORT1 : Une cible complexe à double tranchant

Le locus 1p13.3 du chromosome a été identifié dès les débuts de l'ère des études d'association pangénomique (GWAS). Des études expérimentales ont mis en évidence sortilin 1 (SORT1), une protéine qui régule le cholestérol LDL plasmatique en interagissant avec APOB dans l'appareil de Golgi des cellules hépatiques (hépatocytes). La variante à risque diminue les niveaux d'ARNm de SORT1. Cependant, cibler thérapeutiquement SORT1 est complexe : cette enzyme intervient dans une grande variété de processus biologiques, y compris le bon fonctionnement des neurotrophines (protéines qui soutiennent la survie des neurones) et la viabilité neuronale. SORT1 a également été associé à la démence frontotemporale. Des essais cliniques utilisant un anticorps monoclonal dirigé contre SORT1 pour cette affection neurologique sont déjà en cours, notamment l'essai INFRONT-2 (NCT03987295) et l'essai INFRONT-3 (NCT04374136).

Lipoprotéine lipase et ses modulateurs : Une riche source de cibles médicamenteuses

Lipoprotein lipase (LPL) est une enzyme vasculaire crucialement impliquée dans le métabolisme des lipoprotéines riches en triglycérides. Le locus LPL abrite à la fois des variants non codants courants et des variants rares qui entraînent une perte de fonction (augmentant le risque de coronaropathie) ou un gain de fonction (réduisant le risque). Il est important de noter que non seulement LPL elle-même, mais aussi ses régulateurs endogènes sont associés à la coronaropathie, y compris APOA5, APOC3, ANGPTL4 et ANGPTL3.

Des approches thérapeutiques sont étudiées pour la plupart de ces cibles. ANGPTL3 a montré des résultats particulièrement prometteurs : evinacumab, un anticorps anti-ANGPTL3, réduit les niveaux plasmatiques de triglycérides et la formation de plaques d'athérosclérose chez la souris. Chez l'homme, il a confirmé des effets sur les triglycérides et, récemment, un effet bénéfique sur le cholestérol LDL également.

TRIB1 : Un candidat moins abouti

Le locus TRIB1 influence également le métabolisme lipidique. Il existe une corrélation inverse entre l'expression de TRIB1 dans le foie et l'expression des gènes lipogéniques (producteurs de graisse). Conformément à cela, la surexpression ciblée de Trib1 chez des souris de souche sauvage a réduit les niveaux de cholestérol. Qu'il soit possible de traduire cela en traitement humain reste à voir, mais c'est une voie fascinante.

Tableau 1 : Gènes de la coronaropathie déjà utilisés comme cibles thérapeutiques

Les gènes suivants, identifiés par des GWASs et liés à la fois à la CAD et aux phénotypes lipidiques, sont déjà utilisés comme cibles thérapeutiques :

• APOC3 (apolipoprotéine C-III) : L'inhibiteur antisens volanesorsen produit une réduction des triglycérides dose-dépendante de 31 % à 71 % et est efficace dans le syndrome chylomicronémique familial, une forme sévère d'hypertriglycéridémie.
• ANGPTL3/4 (protéines semblables à l'angiopoïétine 3/4) : Evinacumab, un anticorps monoclonal dirigé contre ANGPTL3, a réduit les taux de cholestérol LDL plasmatiques de 47 % chez les patients atteints d'hypercholestérolémie familiale.
• PCSK9 (proprotéine convertase subtilisine/kexine type 9) : Les anticorps monoclonaux et les molécules antisens qui réduisent la fonction de PCSK9 ont démontré leur capacité à abaisser le cholestérol LDL et les événements cardiovasculaires.
• LPA (lipoprotéine(a)) : La lipoprotéine(a) peut être réduite par l'aphérèse lipidique (une procédure de filtration) ; le médicament antisens TQJ230 fait actuellement l'objet d'un vaste essai clinique sur les issues cliniques appelé Lp(a)HORIZON (NCT04023552).
• NPC1L1 (Niemann-Pick C1-Like 1) : L'ezetimibe, un inhibiteur de NPC1L1, a réduit le cholestérol LDL et les événements cardiovasculaires lorsqu'il a été ajouté au traitement par statine.
• HMGCR (3-hydroxy-3-méthylglutaryl-coenzyme A réductase) : Les statines ciblent cette enzyme clé de la biosynthèse du cholestérol et ont été à plusieurs reprises démontrées comme réduisant les événements cardiovasculaires.

Gènes qui affectent la paroi vasculaire

Au-delà du métabolisme lipidique, un grand nombre de gènes de risque influencent les processus de la paroi vasculaire—les couches de cellules qui constituent les vaisseaux sanguins. Avec les connaissances croissantes sur l'implication des cellules immunitaires et des plaquettes dans l'athérosclérose, les chercheurs étudient l'« interface vasculaire » où les cellules résidentes et circulantes interagissent avec les lipides pour former des plaques d'athérosclérose.

Les cellules musculaires lisses vasculaires : les héros méconnus

Les cellules musculaires lisses vasculaires influencent l'athérosclérose par au moins deux mécanismes : premièrement, en contrôlant le tonus vasculaire (et donc la pression artérielle), et deuxièmement, par des processus locaux tels que l'inflammation et le remodelage vasculaire qui peuvent soit stabiliser soit déstabiliser les plaques. Il existe un chevauchement génétique significatif entre ces deux fonctions.

La voie de signalisation de l'oxyde nitrique en est un exemple parfait. Lorsque l'oxyde nitrique est libéré, les cellules musculaires lisses vasculaires produisent le messager secondaire guanosine monophosphate cyclique (cGMP), entraînant une relaxation. Les souris dépourvues du récepteur de l'oxyde nitrique dans ces cellules développent une hypertension artérielle. Cependant, un cGMP intracellulaire accru inhibe également la migration des cellules musculaires lisses vasculaires—et la migration cellulaire est elle-même une caractéristique de la progression de l'athérosclérose. Ainsi, la même voie peut avoir des effets protecteurs et nocifs selon le contexte.

Le locus 9p21 semble également exercer ses effets par la biologie des cellules musculaires lisses vasculaires via ANRIL, comme discuté précédemment.

TCF21 : un régulateur maître de la stabilité de la plaque

Une étude récente et complète a examiné le rôle du gène de la coronaropathie TCF21 dans l'athérosclérose. Un variant associé à la maladie dans la région non traduite 3' de TCF21 altère la stabilité de son ARNm par une liaison différentielle d'un microARN—un exemple fascinant de régulation génique par les ARN non codants. Les chercheurs ont constaté que la perte de Tcf21 inhibe le « changement de phénotype » des cellules musculaires lisses vasculaires, entraînant une diminution des fibromyocytes dans la chape fibreuse des plaques d'athérosclérose, ce qui réduit la stabilité de la plaque. Le mécanisme moléculaire implique une interaction entre TCF21 et la voie myocardin-facteur de réponse au sérum. Augmenter la disponibilité de TCF21 pourrait aider à prévenir les plaques et à stabiliser celles existantes, bien que davantage de recherches soient nécessaires. La cible thérapeutique de l'interaction ARNm-microARN est compliquée par le défi de délivrer de telles substances aux cellules musculaires lisses vasculaires.

ADAMTS7 et SVEP1 : une protéase et son substrat

Une cible plus pratique pourrait être ADAMTS7, une protéase de la matrice extracellulaire produite par les cellules endothéliales et les cellules musculaires lisses vasculaires. Elle dégrade plusieurs membres de la famille des protéines thrombospondine. Les souris dépourvues de Adamts-7 développent moins d'athérosclérose et sont résistantes à la formation de néointima (un type de rétrécissement vasculaire) après une lésion vasculaire. Les mécanismes en aval ne sont pas entièrement compris, mais en laboratoire, ADAMTS-7 dégrade SVEP1 (contenant des domaines sushi, facteur de von Willebrand de type A, EGF et pentraxine 1), une autre protéine de la matrice extracellulaire importante dans le développement et la formation des vaisseaux lymphatiques.

SVEP1 lui-même a été identifié comme un gène de coronaropathie par une étude d'association pangénomique. Les résultats initiaux suggèrent un rôle athéroprotecteur : l'haploinsuffisance de Svep1 (ne posséder qu'une seule copie fonctionnelle du gène) favorise la formation de plaques d'athérosclérose et le recrutement de leucocytes (globules blancs) vers la paroi vasculaire. Bien que des questions subsistent concernant le rôle de SVEP1 en tant que biomarqueur circulante, ces résultats mettent en évidence le potentiel des inhibiteurs d'ADAMTS7 comme stratégie thérapeutique amont.

HHIPL1 : la connexion de la signalisation Hedgehog

HHIPL1 (hedgehog interacting protein-like 1) est un nouveau joueur de la paroi vasculaire. Il interagit avec la signalisation hedgehog, une voie indispensable au développement embryonnaire—en particulier pour le système vasculaire coronaire—et à la néoangiogenèse induite par l'ischémie (croissance de nouveaux vaisseaux sanguins). Dans l'athérosclérose, HHIPL1 influence positivement la migration et la prolifération des cellules musculaires lisses vasculaires. Les souris dépourvues de Hhipl1 développent des plaques d'athérosclérose plus petites, tandis que le blocage de la signalisation hedgehog produit des plaques plus grandes. Notamment, une analyse récente a trouvé un chevauchement considérable entre les variants génétiques qui influencent les phénotypes des cellules musculaires lisses vasculaires in vitro et les variants associés à la coronaropathie chez l'homme, renforçant l'importance de ce type cellulaire.

Scores polygéniques de risque : la médecine personnalisée en action

L'une des applications pratiques les plus passionnantes de la génétique de la coronaropathie est le score polygénique de risque (PRS). Le concept suit trois étapes :

1. Identification : Les GWASs identifient des variants associés à la CAD et à l'infarctus du myocarde précoce. Des outils bioinformatiques imputent les variants non mesurés pour maximiser la couverture, et l'analyse statistique identifie les variants répondant au seuil de signification pangénomique (p < 10⁻⁸).
2. Modélisation : Un score polygénique de risque est construit en additionnant les allèles à risque d'un individu, pondérés par leur taille d'effet. Les valeurs du PRS suivent une distribution gaussienne (en cloche)—la plupart des personnes portent un nombre intermédiaire d'allèles à risque, tandis qu'une petite partie en porte très peu ou très beaucoup.
3. Application : L'information génétique est le seul outil de prédiction du risque disponible dès la naissance. Elle peut être utilisée tout au long de la vie pour stratifier le risque et adapter la prévention.

De manière critique, la stratégie du PRS évolue au cours de la vie d'une personne. Chez les adultes jeunes et d'âge moyen, la génétique peut prédire le risque avant l'apparition des facteurs de risque traditionnels ou des anomalies d'imagerie. Au fil de la vie, l'influence des facteurs de mode de vie et leur prise en charge augmentent. Chez les personnes âgées, l'imagerie pour détecter l'athérosclérose et ses complications devient l'outil diagnostique principal. Mais l'information génétique pourrait être précieuse à toutes les étapes—pour prédire le risque chez les jeunes, évaluer les effets bénéfiques des interventions de mode de vie et pharmacologiques, et même prédire la réponse d'un patient à un traitement spécifique tel que la statine ou les inhibiteurs de PCSK9.

Ce que cela signifie pour les patients

Alors, que signifie tout cela pour vous ou un membre de votre famille préoccupé par les maladies cardiaques ?

Premièrement, les antécédents familiaux d'infarctus précoces comptent. Les études sur les jumeaux et les études familiales confirment que la génétique influence considérablement le risque de coronaropathie, et ce risque est plus important lorsque des proches ont eu une maladie cardiaque à un jeune âge.

Deuxièmement, beaucoup des nouveaux médicaments contre le cholestérol et les triglycérides sont nés directement de découvertes génétiques. Les inhibiteurs de PCSK9, l'ézétimibe et les thérapies émergentes ciblant ANGPTL3, APOC3 et la lipoprotéine(a) trouvent toutes leurs origines dans les résultats des études d'association pangénomique (GWAS). Celles-ci représentent un triomphe de la traduction de la « génétique vers la médecine ».

Troisièmement, le risque génétique n'est pas une fatalité. La revue souligne que la coronaropathie résulte de l'interaction de centaines de variants, chacun avec de petits effets, combinés à des facteurs environnementaux et de mode de vie. Même les personnes ayant un risque polygénique élevé peuvent potentiellement réduire leur risque par des changements de mode de vie et, le cas échéant, par des médicaments.

Quatrièmement, les scores de risque polygénique pourraient bientôt entrer dans la pratique clinique. Mais il y a un bémol : la précision de ces scores varie selon l'ascendance. La plupart des données de GWAS proviennent de populations européennes, les scores peuvent donc être moins prédictifs pour les personnes d'autres ascendantances. Des études en cours chez les populations chinoises Han, japonaises et d'autres populations (y compris la découverte de 43 nouveaux locus chez des patients japonais) s'efforcent de combler cette lacune.

Limites de l'étude

Les auteurs sont attentifs à noter plusieurs limites de la recherche qu'ils ont examinée :

• Le problème du « gène le plus proche » : De nombreux résultats d'études d'association pangénomique (GWAS) peuvent pointer vers le mauvais gène, comme le montre l'exemple 6p24/PHACTR1/EDN1. Le gène causal réel peut être situé à distance ou correspondre même à un ARN non codant.
• Mises en garde sur les modèles animaux : Les expériences de knock-out chez la souris peuvent produire des résultats contradictoires avec les associations génétiques humaines, comme observé avec GUCY1A1. Les différences entre les espèces limitent les conclusions qui peuvent être tirées.
• Tailles d'effet individuelles faibles : Chaque variant génétique commun contribue seulement à une petite part du risque global. Même ensemble, les variants génétiques ne capturent qu'une partie de l'héritabilité.
• Biais d'ascendance : La plupart des GWASs se sont concentrées sur les populations d'ascendance européenne. Les scores de risque et les estimations d'effet peuvent ne pas se transférer parfaitement aux autres groupes ethniques.
• Mécanismes non résolus : Pour de nombreux loci, y compris le célèbre 9p21, le mécanisme biologique exact reste incomplètement compris.

Recommandations pour les patients

Sur la base de cette recherche, voici des mesures concrètes que les patients peuvent envisager :

1. Connaissez vos antécédents familiaux. Si vous avez un parent au premier degré (père, mère, frère, sœur, enfant) qui a eu une crise cardiaque ou a été diagnostiqué avec une coronaropathie à un jeune âge (avant 55 ans chez l'homme, avant 65 ans chez la femme), discutez-en avec votre médecin.
2. Ne négligez pas les facteurs de risque traditionnels. L'hypertension artérielle, le diabète, le tabagisme et l'hypercholestérolémie restent d'une importance cruciale : ils interagissent avec votre contexte génétique pour déterminer le risque global.
3. Parlez à votre médecin des nouveaux traitements lipidiques. Si les statines seules ne permettent pas de contrôler votre cholestérol, des médicaments comme l'ézétimibe ou les inhibiteurs de PCSK9 — tous deux développés grâce aux connaissances génétiques — peuvent être appropriés.
4. Demandez un test de la lipoprotéine(a). Le locus LPA a l'un des effets les plus importants sur le risque de coronaropathie, et de nouvelles thérapies ciblées sont en cours d'essais cliniques. Connaître votre taux de Lp(a) peut éclairer votre profil de risque.
5. Restez à l'écoute des scores de risque polygénique. À mesure que ces outils seront validés sur le plan clinique dans des populations diverses, ils pourront aider à orienter des stratégies de prévention plus précoces ou plus intensives, en particulier chez les jeunes.
6. Souvenez-vous que les gènes ne sont pas une fatalité. Un risque génétique élevé peut être compensé par des choix de vie sains. Les mêmes gènes qui augmentent le risque révèlent également les voies métaboliques — comme le métabolisme des lipides et l'inflammation vasculaire — que nous pouvons modifier par l'alimentation, l'exercice physique et les médicaments.

Questions fréquemment posées

Que signifie-t-il si des maladies cardiaques sont présentes dans ma famille ?

Des antécédents familiaux de maladie cardiaque précoce augmentent votre risque, surtout si un parent ou un frère ou une sœur a eu une crise cardiaque ou une coronaropathie avant l'âge de 55 ans chez l'homme ou 65 ans chez la femme. Les facteurs génétiques sont puissants, mais ils interagissent avec le mode de vie et les facteurs de risque traditionnels tels que l'hypertension artérielle, le tabagisme et le diabète.

Puis-je subir un test génétique pour évaluer mon risque de maladie cardiaque ?

Le test génétique pour la coronaropathie est encore en développement. Les chercheurs ont identifié plus de 200 régions génétiques associées au risque de maladie cardiaque, mais chaque variant a un effet faible. Actuellement, l'outil le plus pratique pourrait être un score de risque polygénique, qui combine de nombreux variants. Parlez à votre médecin pour savoir si ce test est approprié pour vous.

Qu'est-ce qu'un score de risque polygénique ?

Un score de risque polygénique additionne vos variants génétiques liés au risque, pondérés par leur taille d'effet. La plupart des personnes portent un nombre intermédiaire d'allèles à risque. Le score peut prédire le risque dès la naissance, avant que les facteurs de risque traditionnels ou l'imagerie ne révèlent des problèmes. Cependant, la précision peut varier selon l'ascendance, car la majeure partie de la recherche a impliqué des populations européennes.

Existe-t-il de nouveaux traitements pour l'hypercholestérolémie basés sur la génétique ?

Oui. Les découvertes génétiques ont conduit à des médicaments tels que les inhibiteurs de PCSK9, l'ézétimibe et de nouvelles thérapies ciblant ANGPTL3, APOC3 et la lipoprotéine(a). Par exemple, l'evinacumab, un anticorps anti-ANGPTL3, a réduit le cholestérol LDL de 47 % chez les patients atteints d'hypercholestérolémie familiale. Les statines restent un traitement de base, et d'autres médicaments peuvent être ajoutés si nécessaire.

Le fait d'avoir des gènes de maladie cardiaque signifie-t-il que je développerai inévitablement une maladie cardiaque ?

Non. Le risque génétique n'est pas une fatalité. La coronaropathie résulte de l'interaction de centaines de variants génétiques, chacun ayant un effet faible, combinés à des facteurs liés au mode de vie et à l'environnement. Même les personnes à haut risque génétique peuvent potentiellement réduire leur risque grâce à des habitudes saines et, lorsque cela est approprié, aux médicaments. Les mêmes gènes révèlent des voies qui peuvent être modifiées.

Quelle est la précision de la prédiction du risque génétique pour les personnes d'origines différentes ?

La plupart des études génétiques se sont concentrées sur les populations européennes, de sorte que les scores de risque polygénique peuvent être moins précis pour d'autres ascendances. Toutefois, de grandes études menées auprès de populations chinoises han et japonaises, dont une ayant identifié 43 nouveaux loci génétiques chez des individus japonais, s'efforcent d'améliorer la précision trans-ascendante. Cette diversité est importante car les tailles d'effet peuvent varier selon les arrière-plans génétiques.

Devrais-je obtenir un deuxième avis avant de commencer les statines ou des médicaments plus récents pour le cholestérol en cas de risque de maladie cardiaque ?

Un deuxième avis peut vous aider à décider si des traitements hypolipémiants plus récents, tels que les inhibiteurs de PCSK9 ou l'ézétimibe, sont appropriés pour votre situation. Les découvertes génétiques ont conduit au développement de ces médicaments, mais ils ne conviennent pas à tout le monde. Votre médecin peut examiner vos antécédents familiaux, vos taux de cholestérol et votre risque global pour déterminer si ces médicaments sont nécessaires ou si des changements de mode de vie et les statines suffisent. Puisque le risque génétique n'est pas une fatalité, un deuxième avis peut éclairer vos options. Diagnostic Detectives Network fournit des deuxièmes avis d'experts indépendants.

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Original article title: kessler-schunkert-2021-coronary-artery-disease-genetics-enlightened-by-genome-wide-association-studies

Authors: Thorsten Kessler, MD, and Heribert Schunkert, MD, from the German Heart Centre Munich, Department of Cardiology, Technical University of Munich, and the German Centre for Cardiovascular Research (DZHK e.V.), partner site Munich Heart Alliance, Munich, Germany.

Publication: JACC: Basic to Translational Science, Volume 6, No. 7, 2021, pages 610–623. Published by Elsevier on behalf of the American College of Cardiology Foundation. This is an open-access article under the CC BY-NC-ND license.

Manuscript dates: Received November 16, 2020; revised March 4, 2021; accepted April 1, 2021.

DOI: 10.1016/j.jacbts.2021.04.001

Cet article destiné aux patients est basé sur des recherches évaluées par les pairs. Il est destiné à des fins éducatives et ne remplace pas les conseils médicaux professionnels. Consultez toujours votre fournisseur de soins de santé concernant votre risque individuel de maladie cardiaque et vos options de traitement.