Un nuovo esame del sangue per misurare i farmaci per il carcinoma mammario e i livelli di estrogeni nelle donne in postmenopausa

Indice dei contenuti

• Punti chiave
• Perché questa ricerca è importante
• Cosa si sono proposti i ricercatori
• Come è stato condotto lo studio
• Come è stato validato il test
• Confronto con i metodi di laboratorio esistenti
• Risultati chiave nelle pazienti con carcinoma mammario
• Implicazioni cliniche per le pazienti
• Limiti dello studio
• Raccomandazioni per le pazienti
• Domande frequenti
• Informazioni sulla fonte

Punti chiave

• Un nuovo esame del sangue misura tutti e tre gli inibitori dell'aromatasi e livelli ultra-bassi di estrogeni in un singolo campione di pazienti in postmenopausa con carcinoma mammario.
• Il test è abbastanza sensibile da rilevare estradiolo ed estrone al di sotto di 1 pmol/L, cosa che i test ospedalieri standard non possono misurare.
• In uno studio su 51 pazienti, il test ha rivelato che 3 delle 26 pazienti trattate con letrozolo avevano livelli del farmaco al di fuori dell'intervallo previsto.
• Due delle quattro pazienti trattate con anastrozolo avevano livelli di estradiolo superiori a 2 pmol/L, suggerendo una possibile soppressione inadeguata.
• L'exemestane si degrada a temperatura ambiente, pertanto i campioni di sangue devono essere refrigerati o congelati tempestivamente per una misurazione accurata.

Perché questa ricerca è importante

Il carcinoma mammario è il tumore più comune che colpisce le donne in tutto il mondo. In Europa, è la principale causa di morte tra le donne nella fascia di età compresa tra i 30 e i 59 anni. Circa il 75% dei carcinomi mammari esprime il recettore degli estrogeni e/o il recettore del progesterone, il che significa che le cellule tumorali dipendono dagli ormoni per crescere. Questi tumori sono candidati alla terapia endocrina, un trattamento che blocca o riduce gli ormoni.

Nelle donne in postmenopausa, le ovaie non producono più quantità significative di estrogeni. Gli estrogeni vengono invece prodotti attraverso un processo chiamato aromatizzazione periferica, in cui gli androgeni circolanti (ormoni maschili) vengono convertiti in estrogeni da un enzima chiamato aromatasi. Questa conversione avviene nel tessuto adiposo, nei muscoli, nella pelle e nel tessuto mammario.

Gli inibitori dell'aromatasi (IA) sono farmaci che bloccano questo enzima. Gli IA di terza generazione – letrozolo (commercializzato come Femara), anastrozolo (Arimidex) ed exemestane (Aromasin) – sono diventati la terapia endocrina di prima linea raccomandata per le pazienti in postmenopausa con carcinoma mammario positivo ai recettori ormonali. Questi farmaci agiscono in modi diversi:

• Anastrozolo e letrozolo sono inibitori non steroidei di "tipo II": si legano in modo reversibile all'enzima aromatasi e sono i composti progenitori che svolgono l'azione, poiché i loro principali prodotti di degradazione (metaboliti) sono inattivi.
• L'exemestane è un inattivatore steroideo dell'aromatasi di "tipo I": si lega in modo irreversibile al sito di legame del substrato dell'enzima aromatasi, disattivandolo permanentemente.

Sebbene questi farmaci sembrino avere un'efficacia terapeutica complessivamente paragonabile, il letrozolo sembra essere leggermente più potente dell'anastrozolo nel sopprimere gli estrogeni. Sono disponibili meno dati sui livelli di estrogeni nelle pazienti trattate con exemestane, in parte perché i prodotti di degradazione dell'exemestane interferiscono con i tradizionali test immunochimici per gli estrogeni, causando letture falsamente elevate che richiedono un'ampia pre-pulizia prima dell'analisi.

Il principale prodotto di degradazione dell'exemestane, il 17-idrossiexemestane (17HEXE), potrebbe essere altrettanto efficace dell'exemestane stesso nel bloccare l'aromatasi. Una recente valutazione ha suggerito che il letrozolo può produrre una "attività estrogenica complessiva" inferiore rispetto all'exemestane durante il trattamento, e questo è coerente con i risultati precedenti di questo gruppo di ricerca.

Il grado di soppressione degli estrogeni influisce direttamente sugli esiti del trattamento. Uno studio clinico caso-controllo di Ingle e colleghi ha dimostrato che le donne in postmenopausa in terapia con IA che non raggiungevano livelli sufficientemente soppressi di estradiolo ed estrone presentavano un rischio aumentato di recidiva precoce del carcinoma mammario. Tuttavia, i test di laboratorio ospedalieri standard non sono abbastanza sensibili da misurare livelli di estrogeni così bassi – spesso inferiori a 1 pmol/L – durante il trattamento con IA. Ciò rende difficile per i medici sapere se il farmaco sta realmente funzionando in una singola paziente.

Esiste anche un problema di aderenza al trattamento. Alcune pazienti, in particolare le donne in premenopausa che ricevono una combinazione di farmaci IA con analoghi dell'ormone di rilascio dell'ormone luteinizzante (LHRH), possono andare incontro a una "fuga dalla soppressione ovarica", ovvero le ovaie ricominciano a produrre estrogeni nonostante il trattamento. Il monitoraggio sia dei livelli del farmaco sia dei livelli di estrogeni potrebbe individuare precocemente questi problemi.

Cosa si sono proposti i ricercatori

Attualmente, nessun singolo test di laboratorio è in grado di misurare simultaneamente i livelli ematici di tutti e tre gli inibitori dell'aromatasi di terza generazione (letrozolo, anastrozolo ed exemestane) insieme ai livelli estremamente bassi di estrogeni attesi durante il trattamento con IA. Finora, i test richiedevano metodi separati per i livelli dei farmaci e per i livelli di estrogeni.

L'obiettivo di questo studio era sviluppare e validare un nuovo metodo di laboratorio che utilizza la cromatografia liquida accoppiata alla spettrometria di massa tandem (LC-MS/MS), una tecnica analitica altamente precisa che identifica e misura le molecole in base alla loro massa e carica elettrica. Il nuovo test è stato progettato per:

1. Misurare tutti e tre gli IA più il principale metabolita dell'exemestane (17HEXE) in un'unica analisi
2. Misurare simultaneamente estradiolo (E2) ed estrone (E1) a livelli subpicomolari (inferiori a 1 pmol/L)
3. Essere robusto e pratico per l'uso in un laboratorio clinico di routine
4. Fornire una prova di concetto testando il sangue di pazienti reali in trattamento con IA

Come è stato condotto lo studio

Campioni dei pazienti

I ricercatori hanno utilizzato campioni di siero (la parte liquida del sangue dopo la rimozione dei fattori di coagulazione) provenienti da pazienti in postmenopausa con carcinoma mammario positivo ai recettori estrogenici che ricevevano un trattamento standard con inibitori dell'aromatasi. Questi campioni provenivano dalla Prospective Breast Cancer Biobank, una biobanca di ricerca basata sulla popolazione presso il Haukeland University Hospital e lo Stavanger University Hospital in Norvegia. Tutti i partecipanti hanno fornito consenso informato scritto e lo studio è stato approvato dal Norwegian Regional Ethical Committee (numeri di approvazione 2010/1957, 2011/2161, 172359 e 255133).

Inoltre, il team ha rianalizzato 16 campioni di siero provenienti da pazienti in postmenopausa con carcinoma mammario (8 in trattamento con letrozolo, 8 con exemestane) che erano stati utilizzati in studi pubblicati in precedenza. Questi campioni sono stati utilizzati per confrontare il nuovo metodo con i metodi accreditati esistenti.

Preparazione del campione

La preparazione dei campioni di sangue per l'analisi è un processo a più fasi. I ricercatori hanno automatizzato l'intero processo utilizzando un Hamilton Microlab STAR Liquid Handling System, uno strumento robotizzato di pipettaggio. I passaggi chiave includevano:

1. Pipettare 10 microlitri (µL) di standard interno (una quantità nota di un composto di riferimento marcato) in una piastra a pozzetti profondi
2. Aggiungere 500 µL di calibratori, campioni di siero o controlli di qualità e miscelare
3. Incubare per 1 ora a temperatura ambiente
4. Aggiungere 1000 µL di solvente di estrazione (esano e metil-terz-butil etere in rapporto 75:25) e miscelare
5. Aggiungere 75 µL di solvente di separazione (esano e 2-propanolo, 75:25) per creare una separazione netta dei due strati liquidi
6. Centrifugare per 2 minuti a 4000g
7. Trasferire 700 µL della fase organica (superiore) in una nuova piastra con flaconcini di vetro
8. Evaporare il solvente sotto flusso di azoto a 40°C
9. Ricostituire il campione essiccato in 70 µL di acqua:metanolo (75:25)
10. Conservare la piastra a 5°C durante la notte prima dell'analisi

Quel passaggio di conservazione durante la notte è un accorgimento importante: i ricercatori avevano precedentemente osservato che aumenta il segnale per l'estradiolo e l'estrone e riduce il rumore di fondo. Ciò ha migliorato la sensibilità di circa il 20%-25% per entrambi gli estrogeni.

La configurazione della spettrometria di massa

Per la separazione, il team ha utilizzato un sistema Shimadzu Nexera UPLC con due colonne cromatografiche collegate in serie—una colonna fenilica e una colonna C8—riscaldate a 60°C. Le fasi mobili (il liquido che trasporta il campione attraverso le colonne) erano acqua con idrossido di ammonio allo 0,08% e metanolo con idrossido di ammonio allo 0,02%, con una portata di 0,250 mL/min e un gradiente dal 40% all'82% in 5,95 minuti.

Lo spettrometro di massa era un QTRAP 6500+ (SCIEX), utilizzato in modalità di ionizzazione elettrospray (ESI) positiva per anastrozolo, exemestane e 17HEXE, e in modalità ESI negativa per letrozolo, estradiolo ed estrone. La temperatura era impostata a 500°C.

Una sfida tecnica era che anastrozolo e letrozolo hanno tempi di ritenzione molto simili (eluiscono dalla colonna quasi nello stesso momento). I ricercatori hanno risolto questo problema utilizzando il cambio di polarità, ovvero commutando rapidamente lo spettrometro di massa tra modalità di ionizzazione positiva e negativa, con un tempo di assestamento di 30 millisecondi. Ciò ha permesso di misurare accuratamente entrambi i farmaci nella stessa analisi.

Come è stato validato il test

Prima che un test di laboratorio possa essere utilizzato sui pazienti, deve essere accuratamente validato per dimostrare che i risultati sono affidabili e riproducibili. Il gruppo di ricerca ha eseguito una serie completa di esperimenti di validazione.

Intervallo di misurazione e sensibilità

L'intervallo di misurazione di un test è definito dal limite inferiore di quantificazione (LLOQ), ovvero la concentrazione più bassa che può essere misurata con una precisione accettabile, fino al limite superiore di quantificazione (ULOQ). Il limite di rilevabilità (LOD) è la concentrazione più bassa che può essere distinta da un campione bianco. Ecco i numeri chiave:

• Estrone (E1): LOD 0,17 pmol/L, LLOQ 0,2 pmol/L, ULOQ 2400 pmol/L (espandibile a 12.000 pmol/L)
• Estradiolo (E2): LOD 0,56 pmol/L, LLOQ 0,8 pmol/L, ULOQ 2594 pmol/L (espandibile a 13.000 pmol/L)
• 17HEXE (metabolita dell'exemestane): LOD 2,3 pmol/L, LLOQ 8,0 pmol/L, ULOQ 25.077 pmol/L (espandibile a 125 nmol/L)
• Exemestane (EXE): LOD 5,8 pmol/L, LLOQ 13 pmol/L, ULOQ 40.520 pmol/L (espandibile a 203 nmol/L)
• Letrozolo (LET): LOD 9,8 pmol/L, LLOQ 14 pmol/L, ULOQ 140.000 pmol/L (espandibile a 701 nmol/L)
• Anastrozolo (ANA): LOD 32 pmol/L, LLOQ 95 pmol/L, ULOQ 300.000 pmol/L (espandibile a 1500 nmol/L)

Gli intervalli di misurazione degli estrogeni sono particolarmente degni di nota perché coprono i livelli di estrogeni estremamente bassi attesi durante la terapia con inibitori dell'aromatasi, raggiungendo al contempo il normale intervallo postmenopausale. Tutte le curve di calibrazione avevano un valore R² di 0,997 o superiore (R² misura quanto bene la curva di calibrazione si adatta ai dati, dove 1,0 è un adattamento perfetto).

Accuratezza e precisione

L'accuratezza si riferisce a quanto un valore misurato è vicino al valore reale. La precisione si riferisce a quanto sono riproducibili le misurazioni quando lo stesso campione viene testato più volte.

L'accuratezza media rispetto alle concentrazioni nominali note era del 100 ± 5% per tutti i punti di calibrazione. L'accuratezza è stata confermata rispetto a materiali di riferimento certificati (CRM), standard altamente purificati con concentrazioni note, per anastrozolo, letrozolo, estradiolo, estrone ed exemestane. Ogni livello è stato analizzato in triplicato in 3 serie, per un totale di 9 analisi per livello. Il coefficiente di variazione (CV) della pendenza della retta di regressione era inferiore al 5% per tutti gli analiti. Le accuratezze complessive erano entro il 100 ± 8% a tutti i livelli.

La precisione è stata valutata utilizzando controlli di qualità a 4 livelli di concentrazione, analizzati in quadruplicato nell'arco di 6 giorni (una serie al giorno, n = 24 per livello). Tutti gli analiti avevano una precisione entro ± 13%, con risultati variabili a seconda dell'analita e della concentrazione:

• E1: CV 5-6% tra i livelli di controllo qualità
• E2: CV 2-13% (il 13% era al livello più basso, 1,3 pmol/L, il che è previsto per concentrazioni così basse)
• 17HEXE: CV 4-8%
• EXE: CV 2-4%
• LET: CV 2-3%
• ANA: CV 4-8%

Test di selettività e interferenza

La selettività significa che il test misura solo ciò che dovrebbe misurare, senza interferenze da parte di altre sostanze presenti nel sangue. I ricercatori hanno testato campioni di siero aggregati addizionati con alte concentrazioni (100-2000 nmol/L) di composti potenzialmente interferenti.

I risultati hanno mostrato che a un indice lipidico (dei grassi) di 1735 mg/dL—sangue estremamente grasso—il valore misurato di 17HEXE aumentava del 14%, ma nessuno degli altri analiti veniva influenzato. Alte concentrazioni (2000 nmol/L) di 17-α-estradiolo ed etinilestradiolo (un estrogeno sintetico usato nella pillola anticoncezionale) interferivano con le misurazioni a bassa concentrazione di E2 ed E1, ma non ci si aspetta che questi siano presenti in pazienti in postmenopausa in terapia con inibitori dell'aromatasi. Non è stato rilevato alcun carryover (contaminazione residua da un campione precedente) per nessun analita, e l'ispezione dei cromatogrammi di oltre 400 campioni di pazienti non ha mostrato picchi interferenti.

Una preoccupazione particolare era che anastrozolo e letrozolo co-eluissero (uscissero dalla colonna nello stesso momento). Tuttavia, anche a concentrazioni abbastanza elevate da saturare il rilevatore, non è stata osservata alcuna interferenza spettrale tra i due farmaci. Ciò è stato confermato sovrapponendo i cromatogrammi di entrambi i composti misurati in diverse modalità di ionizzazione.

Effetti matrice

Gli effetti matrice si verificano quando altri componenti del sangue influenzano la misurazione. I ricercatori hanno utilizzato un metodo di "recupero per aggiunta": 10 pool unici di siero di pazienti in postmenopausa sono stati analizzati prima e dopo l'aggiunta di quantità note di analiti. Il recupero è stato calcolato come il valore post-aggiunta moltiplicato per 100 diviso per il valore atteso (concentrazione endogena più quella aggiunta). I risultati hanno mostrato effetti matrice trascurabili:

• ANA: recupero medio per aggiunta 102 ± 2%
• LET: 101 ± 2%
• E2: 95 ± 4%
• E1: 102 ± 2%
• EXE: 101 ± 2%
• 17HEXE: 96 ± 11%

Questi numeri indicano che il test funziona in modo coerente indipendentemente dalla composizione del sangue del singolo paziente.

Test di stabilità

I test di stabilità determinano per quanto tempo i campioni possono essere conservati prima che i livelli di farmaco o ormone si degradino. I ricercatori hanno testato i campioni in tre condizioni, utilizzando 5 campioni di pazienti in ogni esperimento:

• Refrigerati a 5°C per 7 giorni: Tutti gli analiti erano stabili, con una deviazione media di ± 5%
• A temperatura ambiente per 7 giorni: L'exemestane ha mostrato degradazione—scendendo a una deviazione del -11% entro il giorno 3 e del -14% entro il giorno 7. Tutti gli altri analiti erano stabili con una deviazione media tra +3% e -3%.
• Cicli di congelamento/scongelamento (3 cicli): Tutti gli analiti erano stabili, con una deviazione media da -1% a 6%

Il punto pratico chiave: i campioni di sangue devono essere refrigerati o congelati tempestivamente, soprattutto se si sta misurando l'exemestane.

Confronto con i metodi di laboratorio esistenti

Le misurazioni degli estrogeni del nuovo metodo sono state confrontate con due metodi di laboratorio accreditati (ISO 15189:2012) per confermarne l'accuratezza. Questi metodi accreditati rappresentano l'attuale "gold standard" utilizzato nella pratica clinica:

• Rispetto al metodo LC-MS/MS interno accreditato per l'estradiolo (intervallo di misurazione 13-2722 pmol/L): la differenza media è stata solo del 2%, con un R² di 0,996 (n = 40)
• Rispetto al metodo LC-MS/MS accreditato ultra-sensibile per estradiolo ed estrone (intervallo di misurazione 0,6-224 pmol/L per E2 e 0,3-234 pmol/L per E1): la deviazione media è stata inferiore al 6% per entrambi i composti, con R² maggiore di 0,997

Non era disponibile alcun metodo alternativo per la verifica incrociata delle misurazioni dei livelli di farmaci IA, poiché nessun altro test di laboratorio clinico misura simultaneamente tutti e tre gli IA.

Risultati chiave nelle pazienti con carcinoma mammario

Per dimostrare che il metodo funziona in situazioni cliniche reali, i ricercatori hanno analizzato campioni di siero di 51 pazienti in postmenopausa con carcinoma mammario in trattamento con IA a dose standard. I risultati hanno rivelato pattern importanti e alcuni risultati preoccupanti.

Pazienti in trattamento con Letrozolo (26 pazienti)

Il letrozolo ha soppresso estradiolo ed estrone a livelli subpicomolari (inferiori a 1 pmol/L) in tutte le pazienti tranne una. Ciò conferma il potente effetto di soppressione degli estrogeni del letrozolo.

Il monitoraggio dei livelli del farmaco ha mostrato che 23 delle 26 pazienti presentavano concentrazioni di letrozolo nell'intervallo di 180-380 nmol/L. Rimangono quindi 3 pazienti i cui livelli erano al di fuori di questo intervallo, il che potrebbe indicare scarsa aderenza alla terapia, problemi di assorbimento o altre differenze individuali nel metabolismo del farmaco.

Pazienti in trattamento con Exemestane (8 pazienti nella coorte di rianalisi, più altre)

Nel gruppo trattato con exemestane, solo una paziente presentava estradiolo rilevabile. Anche i livelli di estrone erano molto bassi, sebbene tutte le pazienti tranne una presentassero picchi di estrone quantificabili.

Le concentrazioni misurate di exemestane variavano da 0,6 a 90,2 nmol/L, mentre il metabolita 17HEXE variava da 0,3 a 8,4 nmol/L. In particolare, i livelli di exemestane e 17HEXE erano fortemente correlati tra loro (coefficiente di correlazione R = 0,88), con un rapporto medio exemestane/17HEXE di 6:1. Ciò significa che il farmaco progenitore è presente a un livello circa 6 volte superiore rispetto al suo metabolita attivo.

È interessante notare che non vi era alcuna correlazione tra i livelli di exemestane e i livelli di estrone, il che significa che livelli più elevati del farmaco non si traducevano necessariamente in livelli più bassi di estrogeni nelle singole pazienti. Ciò suggerisce che fattori diversi dalla concentrazione del farmaco, come l'attività dell'aromatasi propria della paziente, possono influenzare la risposta al trattamento.

Pazienti in trattamento con Anastrozolo (4 pazienti)

Tutte e 4 le pazienti trattate con anastrozolo presentavano picchi di estrone quantificabili e 2 delle 4 presentavano livelli di estradiolo relativamente elevati, pari a 2,3 e 4,5 pmol/L. Si tratta di livelli che potrebbero essere considerati una soppressione inadeguata per un trattamento ottimale. Le concentrazioni misurate di anastrozolo variavano da 6,5 a 112 nmol/L.

Implicazioni cliniche per le pazienti

Questo nuovo test potrebbe cambiare il modo in cui viene monitorato il trattamento del carcinoma mammario. Ecco cosa significa per le pazienti:

Può confermare che il farmaco sta effettivamente funzionando. L'obiettivo della terapia con IA è sopprimere gli estrogeni a livelli subpicomolari. Il nuovo test può misurare con precisione se questo obiettivo viene raggiunto, cosa che i test ospedalieri standard per gli estrogeni spesso non sono in grado di fare a causa della loro mancanza di sensibilità.

Può monitorare l'aderenza al trattamento. Per la prima volta, i medici possono verificare se nel sangue della paziente è presente la quantità corretta di farmaco IA. In questo studio, 3 delle 26 pazienti trattate con letrozolo presentavano livelli del farmaco al di fuori dell'intervallo atteso di 180-380 nmol/L, il che potrebbe indicare dosi dimenticate, scarso assorbimento o interazioni farmacologiche che meritano di essere approfondite.

Potrebbe identificare pazienti che necessitano di un trattamento diverso. Le 2 pazienti trattate con anastrozolo con livelli di estradiolo superiori a 2 pmol/L nonostante la terapia potrebbero trarre beneficio da un diverso AI o da una diversa strategia di dosaggio. Il legame tra un'inadeguata soppressione degli estrogeni e un aumentato rischio di recidiva precoce del carcinoma mammario (dimostrato nello studio di Ingle) rende questa informazione potenzialmente salvavita.

Può rilevare la fuga dalla soppressione ovarica. Per le donne in premenopausa in terapia combinata con analogo LHRH più inibitore dell'aromatasi, un aumento dei livelli di estradiolo può segnalare che le ovaie stanno sfuggendo alla soppressione. Questo test potrebbe rilevare tale fuga prima dei metodi attuali.

Risolve il problema della misurazione dell'exemestane. I metaboliti dell'exemestane hanno storicamente interferito con i dosaggi immunologici degli estrogeni, causando letture falsamente elevate. L'approccio con spettrometria di massa elimina questa interferenza, fornendo ai medici dati affidabili sugli estrogeni per le pazienti trattate con exemestane per la prima volta.

Offre vantaggi pratici. Poiché i livelli del farmaco e degli estrogeni possono essere misurati in un unico test da un singolo campione di sangue, fa risparmiare tempo alle pazienti e riduce i costi di laboratorio.

Limiti dello Studio

Sebbene si tratti di uno studio di validazione ben progettato, presenta diversi limiti che dovrebbero essere riconosciuti:

• Dimensione ridotta del campione clinico: Il test proof-of-concept ha incluso solo 51 pazienti, di cui solo 4 in trattamento con anastrozolo. I risultati relativi alle pazienti in trattamento con anastrozolo con livelli di estradiolo relativamente elevati necessitano di conferma in studi più ampi.
• Nessun dato sugli esiti a lungo termine: Questo studio ha validato il metodo di test ma non ha seguito le pazienti nel tempo per verificare se i livelli del farmaco o degli estrogeni predicessero la recidiva della malattia. Ciò richiederebbe uno studio prospettico separato e più lungo.
• Nessun metodo alternativo per la verifica del farmaco AI: Le misurazioni dei livelli del farmaco non hanno potuto essere confrontate con un metodo accreditato indipendente perché tale metodo non esiste ancora. La validazione si è quindi basata su esperimenti di aggiunta e valutazioni di precisione/accuratezza.
• Popolazione in premenopausa limitata: Il test è stato sviluppato e validato per pazienti in postmenopausa. La sua utilità nelle pazienti in premenopausa in terapia combinata con analogo LHRH più inibitore dell'aromatasi, dove il monitoraggio della fuga ovarica è importante, non è stata ancora dimostrata direttamente.
• Protocollo di conservazione notturna singola: Il metodo si basa su una fase di conservazione notturna a 5°C per potenziare il segnale degli estrogeni. Ciò potrebbe rallentare i tempi di refertazione per risultati clinici urgenti.

Raccomandazioni per le Pazienti

Sulla base di questa ricerca, ecco alcuni punti pratici per le pazienti con carcinoma mammario e le loro famiglie:

1. Parli con il suo oncologo del monitoraggio del farmaco. Se sta assumendo un inibitore dell'aromatasi, chieda se gli esami del sangue per misurare i livelli del farmaco e la soppressione degli estrogeni potrebbero essere utili nel suo caso, soprattutto se ha preoccupazioni riguardo agli effetti collaterali, alle dosi dimenticate o all'efficacia del trattamento.
2. Assuma il farmaco con costanza. Questo studio ha dimostrato che alcune pazienti hanno livelli del farmaco al di fuori dell'intervallo previsto. Se i suoi livelli di AI fossero mai stati misurati e trovati bassi, un'assunzione quotidiana costante alla stessa ora potrebbe essere d'aiuto.
3. Non salti gli esami del sangue. Anche se i test degli estrogeni durante il trattamento con AI possono mostrare valori molto bassi, queste misurazioni sono clinicamente importanti. Il grado di soppressione è correlato agli esiti.
4. Gestisca correttamente la raccolta del campione. Questo studio ha rilevato che l'exemestane si degrada a temperatura ambiente (perdendo circa l'11% entro il giorno 3 e il 14% entro il giorno 7). Se sta effettuando un prelievo di sangue per il test dei livelli del farmaco, si assicuri che il campione venga prontamente refrigerato o processato.
5. Continui ad assumere il suo AI anche se si sente bene. Il fatto che gli estrogeni siano soppressi a livelli non rilevabili dal trattamento è esattamente ciò che i medici vogliono vedere. Se ha effetti collaterali, ne discuta con la sua équipe medica invece di interrompere il farmaco.
6. Chieda specificamente dell'exemestane. Se è in trattamento con exemestane, sappia che i test degli estrogeni più datati potrebbero aver fornito risultati imprecisi a causa di interferenze. Il nuovo metodo di spettrometria di massa utilizzato in questo studio elimina tale problema, quindi chieda se il suo ospedale utilizza la LC-MS/MS per la misurazione degli estrogeni.

Questa ricerca rappresenta un passo importante verso la medicina personalizzata nella cura del carcinoma mammario. La capacità di misurare simultaneamente sia il farmaco sia il suo effetto biologico previsto (soppressione degli estrogeni) in un singolo campione di sangue fornisce ai medici un potente strumento per ottimizzare il trattamento per ogni singola paziente. Sebbene siano necessarie ulteriori ricerche per stabilire linee guida cliniche su come agire in base a queste misurazioni, il metodo stesso è ora disponibile e validato per l'uso di laboratorio di routine.

Domande Frequenti

A cosa serve questo nuovo esame del sangue?

Questo nuovo esame del sangue misura tutti e tre i farmaci inibitori dell'aromatasi di terza generazione—letrozolo, anastrozolo ed exemestane—e livelli ultra-bassi di estrogeni in un singolo campione di sangue. È stato sviluppato per pazienti in postmenopausa con carcinoma mammario positivo ai recettori ormonali che assumono inibitori dell'aromatasi, per aiutare i medici a verificare se il trattamento sta funzionando efficacemente.

Perché i medici hanno bisogno di misurare livelli di estrogeni così bassi?

Il trattamento con inibitori dell'aromatasi mira a sopprimere gli estrogeni a livelli molto bassi, spesso al di sotto di 1 pmol/L. I test ospedalieri standard non sono in grado di misurare queste quantità minime. Ricerche precedenti hanno collegato una soppressione inadeguata degli estrogeni a un rischio più elevato di recidiva precoce del carcinoma mammario, quindi sapere se i livelli sono realmente bassi aiuta i medici a personalizzare il trattamento.

In che modo questo test è diverso dai test standard per gli estrogeni?

I test ospedalieri standard per gli estrogeni non sono abbastanza sensibili da misurare i livelli estremamente bassi di estrogeni attesi durante la terapia con inibitori dell'aromatasi. Il nuovo metodo utilizza la cromatografia liquida accoppiata alla spettrometria di massa tandem, che consente di misurare estradiolo ed estrone al di sotto di 1 pmol/L, misurando allo stesso tempo anche i livelli dei farmaci nello stesso campione di sangue.

Questo test sarà disponibile per la mia assistenza di routine?

I ricercatori hanno validato questo test per l'uso di laboratorio di routine, ma non è ancora ampiamente disponibile. Se sta assumendo un inibitore dell'aromatasi, chieda al suo oncologo se il monitoraggio dei livelli del farmaco e degli estrogeni potrebbe essere utile nel suo caso, soprattutto se ha preoccupazioni riguardo agli effetti collaterali o all'efficacia.

Questo test funziona per le donne in premenopausa?

No, il test è stato sviluppato e validato specificamente per pazienti in postmenopausa con carcinoma mammario. La sua utilità nelle donne in premenopausa che ricevono una terapia combinata con analoghi dell'LHRH più inibitori dell'aromatasi non è stata ancora dimostrata direttamente, sebbene il monitoraggio della fuga ovarica potrebbe essere un'applicazione futura.

Dovrei richiedere un secondo parere se il mio esame del sangue mostra che il mio inibitore dell'aromatasi non sta sopprimendo abbastanza gli estrogeni?

Se il suo esame del sangue mostra livelli di estrogeni superiori a 1 pmol/L durante l'assunzione di un inibitore dell'aromatasi, un secondo parere potrebbe essere utile. Il test può rivelare una soppressione inadeguata, che è stata collegata a un rischio più elevato di recidiva precoce del carcinoma mammario. Può anche rilevare livelli del farmaco al di fuori dell'intervallo previsto, suggerendo una scarsa aderenza o un assorbimento inadeguato. Uno specialista può esaminare i suoi risultati e discutere se un diverso inibitore dell'aromatasi o un aggiustamento della dose potrebbero essere appropriati. Diagnostic Detectives Network fornisce secondi pareri indipendenti da parte di esperti.

Informazioni sulla fonte

Original Article: "Simultaneous Quantification of Aromatase Inhibitors and Estrogens in Postmenopausal Breast Cancer Patients"

Authors: Bjørn-Erik Bertelsen, Kristin Viste, Thomas Helland, Magnus Hagland, Håvard Søiland, Jürgen Geisler, Tone Hoel Lende, Per Eystein Lønning, Jørn V. Sagen, Gunnar Mellgren, and Bjørg Almås

Journal: The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2022, Volume 107, pages 1368-1374

DOI: 10.1210/clinem/dgab923

Publication Date: Advance access publication 27 December 2021

Funding/Institutional Affiliations: Haukeland University Hospital, University of Bergen, Stavanger University Hospital, Akershus University Hospital, and University of Oslo, Norway.

Questo articolo divulgativo per i pazienti si basa su una ricerca sottoposta a revisione paritaria pubblicata su una delle principali riviste di endocrinologia. È inteso a scopo educativo e non sostituisce il parere medico personalizzato del suo team sanitario.