Prueba de HRD en el cáncer de ovario avanzado: una guía para pacientes sobre la declaración intergrupal de 2025

Índice

• Puntos clave
• Por qué es importante esta declaración
• Cómo se elaboró esta declaración
• ¿Qué es la HRD? Comprender la reparación del ADN y el cáncer de ovario
• Cómo aprovechan los inhibidores de PARP la HRD
• El panorama de las pruebas de HRD
• Pruebas clínicamente aprobadas disponibles en Alemania
• Pruebas emergentes y concordancia puente
• Valores de corte: una cuestión práctica crítica
• Las recomendaciones oficiales del intergrupo
• Cuándo es apropiada la prueba de HRD
• Cuándo no se recomienda la prueba de HRD
• Estándares mínimos para las muestras de tejido tumoral
• Qué significa esto para los pacientes
• Limitaciones y preguntas abiertas
• Consejos prácticos para pacientes
• Preguntas frecuentes
• Información de la fuente

Puntos clave

• La prueba de HRD ayuda a identificar a las pacientes con cáncer de ovario avanzado que probablemente se beneficien de los inhibidores de PARP, pero no es una prueba única y uniforme.
• Un resultado positivo de mutaciones germinales en BRCA1/2 hace innecesaria la prueba adicional de HRD; un resultado negativo permite la prueba de HRD como segundo paso.
• La prueba de HRD es relevante para el carcinoma seroso de alto grado, el endometrioide, el carcinoma de células claras y el carcinosarcoma, pero no para el carcinoma epitelial de ovario de bajo grado.
• Los resultados fiables requieren tejido de al menos 5 mm de diámetro con al menos un 30% de células tumorales; las muestras de ganglios linfáticos pueden tener un contenido tumoral mucho menor.
• Los resultados cercanos a un punto de corte de la prueba son inciertos y deben ser discutidos por un equipo interdisciplinario antes de tomar una decisión final de tratamiento.

Por qué es importante esta declaración

El tratamiento del cáncer de ovario ha cambiado drásticamente en la última década. La razón es una clase de fármacos llamados inhibidores de PARP (iPARP), que funcionan mejor en tumores que presentan una debilidad específica en su maquinaria de reparación del ADN.

Esa debilidad se llama deficiencia de recombinación homóloga, o HRD. La prueba de HRD ayuda a los médicos a decidir quién debe recibir tratamiento de mantenimiento después del tratamiento inicial. Pero hay un problema: existen muchas pruebas de HRD diferentes, y no todas miden lo mismo ni utilizan los mismos puntos de corte.

Esta declaración intergrupal se redactó para aportar claridad. Está respaldada por cuatro organizaciones: la Comisión Alemana de Cáncer de Ovario, la Sociedad de Oncología Ginecológica del Noreste de Alemania (NOGGO), AGO Austria y AGO Swiss. Su objetivo es simple: ayudar a los médicos a decidir cuándo solicitar la prueba de HRD, qué prueba elegir y cómo interpretar el resultado.

Para las pacientes, la conclusión práctica es la siguiente: la prueba de HRD no es una prueba única y uniforme. Dónde y cuándo se realiza, y qué laboratorio la lleva a cabo, puede afectar sus opciones de tratamiento.

Cómo se elaboró esta declaración

La declaración no es un ensayo clínico. Es un documento de consenso, lo que significa que refleja el acuerdo de expertos y no datos experimentales nuevos.

Los autores realizaron una revisión interdisciplinaria de tres fuentes de información: la bibliografía publicada disponible, los datos de los principales ensayos clínicos y el consenso de expertos entre los grupos participantes. Las recomendaciones resultantes se centran en tres áreas. Primero, el panorama actual de los ensayos de HRD, incluidas sus diferentes metodologías. Segundo, la aplicabilidad clínica de estas pruebas, es decir, dónde realmente cambian las decisiones de tratamiento. Tercero, consideraciones prácticas sobre el mejor momento y las indicaciones correctas para la prueba.

El documento también define los criterios de exclusión. Se trata de situaciones en las que la prueba de HRD no es apropiada, ya sea porque la prueba no se ha validado suficientemente o porque el resultado no cambiaría lo que harían los médicos. Por último, establece los requisitos patológicos mínimos para las muestras de tejido, de modo que los resultados sean fiables.

¿Qué es la HRD? Comprender la reparación del ADN y el cáncer de ovario

La inestabilidad genómica (GIS), un estado en el que el genoma acumula errores, es una de las causas más comunes de tumorigénesis (la formación de cáncer). Las células tienen varios sistemas de reparación del ADN que normalmente mantienen estable el genoma. Uno de los más importantes es el sistema de reparación por recombinación homóloga (HRR).

Durante la replicación genómica (el proceso de copia del ADN), pueden producirse dos tipos peligrosos de daño: roturas de doble cadena del ADN y enlaces cruzados intercatenarios (ICL, enlaces químicos anormales que unen las dos cadenas de ADN). El sistema HRR responde a estos problemas utilizando sus proteínas especializadas para reparar el daño.

Cuando la vía HRR es defectuosa, debido a cambios genéticos (heredados o adquiridos) o epigenéticos, el resultado es el fenotipo (característica observable) conocido como deficiencia de reparación homóloga, o HRD. En términos sencillos, la célula pierde su capacidad de reparar las roturas de doble cadena del ADN.

Una vez que la HRD está presente, la inestabilidad genómica puede desarrollarse y propagarse. La GIS se manifiesta en tres patrones medibles utilizados por las pruebas de HRD:

• Pérdida de heterocigosidad genómica (gLOH) — la pérdida de una de las dos copias de una región génica en el tumor.
• Desequilibrio telomérico (TAI) — un desequilibrio en las longitudes de los telómeros, las capas protectoras en los extremos de los cromosomas, entre los dos alelos de un gen.
• Transiciones a gran escala (LST) — cambios estructurales en los cromosomas a gran escala, como reordenamientos, alteraciones en el número de copias o cambios en el estado de los brazos cromosómicos.

En el carcinoma seroso de alto grado de ovario específicamente, el sistema de recombinación homóloga desempeña un papel principal en el desarrollo del cáncer. Las mutaciones en la línea germinal y somáticas en los genes de cáncer de mama BRCA1 y BRCA2 son la causa principal de los defectos en la vía de recombinación homóloga.

Las cifras importan aquí. Aproximadamente el 13 al 15 % de las pacientes con carcinoma seroso de alto grado de ovario son portadoras de una mutación germinal (heredada) en BRCA1 o BRCA2. Hasta el 3 al 7 % presentan mutaciones somáticas — mutaciones que surgen en el propio tumor, no heredadas de los padres.

Pero BRCA1 y BRCA2 no son los únicos genes implicados. Muchos otros genes pueden conducir a la deficiencia de recombinación homóloga, incluidos BARD1 (dominio RING asociado a BRCA1 1), BRIP1 (proteína de interacción con BRCA 1), CHEK1 (quinasa de punto de control 1), CHEK2 (quinasa de punto de control 2), FAM175A, NBN (nibrina), PALB2 (socio y localizador de BRCA2), RAD51C, RAD51D, "y muchos más", como señalan los autores.

Cómo los inhibidores de PARP explotan la deficiencia de recombinación homóloga

La importancia clínica de los defectos en la recombinación homóloga se hizo evidente con la llegada de los inhibidores de la poli(ADP-ribosa) polimerasa (iPARP). Estos fármacos bloquean la reparación por escisión de base — una vía de reparación del ADN diferente que corrige las roturas de cadena sencilla.

Cuando se bloquea la reparación por escisión de base, las roturas de cadena sencilla se acumulan durante la replicación del ADN. Esto provoca el colapso del sistema de reparación y crea roturas de doble cadena del ADN. En las células con deficiencia de recombinación homóloga, esas roturas no pueden repararse correctamente. El resultado es un proceso llamado letalidad sintética — la célula cancerosa muere porque ha perdido dos mecanismos de reparación a la vez.

Varios ensayos importantes demostraron que los inhibidores de PARP funcionan como tratamiento de mantenimiento (tratamiento administrado después de la terapia principal para evitar que el cáncer reaparezca) en el carcinoma seroso de alto grado de ovario. El documento cita:

• SOLO1 — monoterapia con olaparib (administrado solo).
• PAOLA1 — la combinación de olaparib más bevacizumab.
• PRIMA — monoterapia con niraparib.

Estos ensayos condujeron a la aprobación por parte de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) y la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA).

Las mutaciones germinales en BRCA fueron el primer marcador que se entendió como predictor del uso eficaz de los inhibidores de PARP. Luego, el ensayo PAOLA1 mostró algo más amplio. Las pacientes con mutaciones patogénicas en BRCA1/2 se beneficiaron del mantenimiento con olaparib — y también lo hicieron las pacientes cuyos tumores mostraban inestabilidad genómica en el ensayo Myriad MyChoice, incluso sin una mutación en BRCA.

Este hallazgo elevó la importancia de otros genes relacionados con la deficiencia de recombinación homóloga. Los autores argumentan que incluir estos genes en las pruebas de rutina para pacientes con cáncer de ovario está justificado, porque permite a los médicos tomar decisiones bien fundamentadas sobre el uso de inhibidores de PARP.

El panorama de las pruebas de deficiencia de recombinación homóloga

Existen diferentes pruebas disponibles para determinar el estado de deficiencia de recombinación homóloga. El documento las organiza en tres categorías amplias.

1. Ensayos de secuenciación de nueva generación (NGS). Estos analizan el ADN genómico para detectar mutaciones en genes asociados con la deficiencia de recombinación homóloga, como BRCA1 y BRCA2, además de otros genes relacionados con la deficiencia de recombinación homóloga. Dentro de esta categoría:

• Pruebas genéticas: las mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2 son indicadores bien establecidos de deficiencia de recombinación homóloga, en particular en el cáncer de mama y de ovario. Las pruebas genéticas pueden identificar estas mutaciones y su presencia sugiere deficiencia de recombinación homóloga. Los métodos de prueba incluyen la secuenciación dirigida, la amplificación de sondas dependiente de ligandos múltiples (MLPA) y la secuenciación de nueva generación (NGS).
• Puntuación de deficiencia de recombinación homóloga (puntuación HRD): algunas pruebas comerciales, como la prueba Myriad myChoice® HRD, calculan una puntuación basada en múltiples marcadores genómicos asociados con la deficiencia de recombinación homóloga. Esta puntuación predice la deficiencia de recombinación homóloga y orienta las decisiones de tratamiento. Incluye medidas de inestabilidad genómica como la pérdida de heterocigosidad (LOH), el desequilibrio alélico telomérico (TAI) y las transiciones de estado a gran escala (LST).

2. Ensayos de inestabilidad genómica. Estos miden la inestabilidad genómica directamente a través de tres características:

• Prueba de pérdida de heterocigosidad (LOH): la LOH es una característica común de la deficiencia de recombinación homóloga, marcada por la pérdida de una de las dos copias de un gen en un tumor. La prueba de LOH identifica regiones del genoma donde se ha perdido una copia, lo que indica deficiencia de recombinación homóloga.
• Desequilibrio alélico telomérico (TAI): un desequilibrio en las longitudes de los telómeros entre los dos alelos de un gen. El TAI es una forma de inestabilidad genómica que puede indicar defectos en las vías de reparación del ADN, como la reparación por recombinación homóloga, y se asocia con ciertos cánceres, incluido el cáncer de ovario.
• Transiciones de estado a gran escala (LST): alteraciones genómicas estructurales que ocurren a gran escala e implican cambios en la estructura u organización cromosómica. Estas pueden incluir reordenamientos cromosómicos, alteraciones en el número de copias o cambios en el estado de los brazos cromosómicos.

3. Ensayos funcionales. Estos evalúan qué tan bien funcionan realmente las vías de reparación de la deficiencia de recombinación homóloga en las células. Por lo general, utilizan experimentos de laboratorio que miden la capacidad de las células para reparar el daño del ADN, por ejemplo, el ensayo de formación de focos de RAD51.

Pruebas clínicamente aprobadas disponibles en Alemania

El documento enumera las siguientes pruebas como clínicamente aprobadas y de acceso común en Alemania. Esta tabla conserva los detalles originales sobre el mecanismo, qué se considera positivo para deficiencia de recombinación homóloga, la muestra de paciente requerida y el ensayo en el que se evaluó cada una.

Pruebas emergentes y concordancia puente

Existen pruebas adicionales que aún no han sido evaluadas clínicamente en cuanto a la supervivencia libre de progresión (SLP: cuánto tiempo viven las pacientes sin que el cáncer empeore) y la supervivencia global (SG: cuánto tiempo viven las pacientes en general). Sin embargo, estas pruebas muestran una alta concordancia (coincidencia) con la prueba Myriad myChoice. Esta coincidencia se denomina «puente».

Estas pruebas emergentes incluyen:

• CytoSNP: una matriz de polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) para LOH + TAI + LST.
• Affymetrix OncoScan: una matriz de SNP para LOH + TAI + LST.
• OncoMine: secuenciación superficial del genoma completo (low-WGS) para obtener una puntuación de LOH.
• AmoyDX: un panel de enfoque en HRD mediante low-WGS para detectar mutaciones en BRCA1/2 e inestabilidad genómica — «y muchos más», añaden los autores.

Los datos del mundo real han demostrado que una pérdida de heterocigosidad genómica superior al 16% (gLOH > 16%) y una puntuación de inestabilidad genómica superior a 42 (GIS > 42) se superponen significativamente. Desde el punto de vista clínico, son comparables en cuanto al tiempo hasta la interrupción del tratamiento (TTD), es decir, cuánto tiempo permanece un paciente en un tratamiento antes de que se suspenda.

Valores de corte: una cuestión práctica fundamental

En cuanto a los valores de corte de cada prueba, los autores hacen una advertencia importante. Los intervalos de confianza del 95% (el rango estadístico dentro del cual probablemente se encuentra el valor real) generalmente no se comunican. Esto significa que la precisión de cada punto de corte es incierta.

Por esta razón, los resultados cercanos al umbral deben discutirse en un entorno interdisciplinario —entre patólogos, oncólogos ginecológicos y otros especialistas— considerando múltiples factores y el contexto clínico del paciente. Un resultado justo por encima o justo por debajo del punto de corte no siempre es una respuesta clara.

Las recomendaciones oficiales del intergrupo

La declaración incluye tres recomendaciones formales.

1. Dado que los pacientes se consideran HRD positivos —y, por lo tanto, elegibles para el tratamiento de mantenimiento con olaparib— ya sea mediante una mutación germinal o somática en BRCA1/2 O mediante una puntuación positiva de inestabilidad genómica, tanto el GIS como el estado de BRCA1/2 deben evaluarse conjuntamente para llegar a un resultado concluyente.
2. Dado que el GIS es un marcador continuo al que se aplica un punto de corte estricto, idealmente todos los ensayos utilizados para estratificar a los pacientes en las decisiones de tratamiento deberían haber demostrado eficacia proporcionando datos clínicos de SLP e, idealmente, de SG. Sin embargo, en la mayoría de los entornos estos datos no están disponibles, debido al acceso limitado a muestras de ensayos clínicos.
3. Varios ensayos con sus puntos de corte específicos han sido evaluados y validados utilizando muestras de tejido del ensayo clínico PAOLA-1, puestas a disposición por el grupo ENGOT/ARCA GY. Para algunos de estos ensayos, se dispone de datos de SLP y SG, y las curvas de supervivencia muestran resultados muy comparables con cocientes de riesgos instantáneos comparables (una medida de cuánto reduce el riesgo un tratamiento). Por lo tanto, los autores recomiendan utilizar ensayos para los cuales se haya demostrado un beneficio clínico significativo —y ventajas comparables en SLP y SG— en muestras del ensayo PAOLA-1 u otros ensayos clínicos que evalúen resultados en poblaciones HRD y HRP (competentes en recombinación homóloga).

Cuándo es apropiado realizar la prueba de HRD

Todos los pacientes diagnosticados con cáncer de ovario deben recibir asesoramiento genético y pruebas para BRCA1 y BRCA2 y otros genes relacionados con BRCA, según lo recomendado por las guías. Esta prueba suele incluirse en un panel estandarizado amplio que cubre las mutaciones más comunes asociadas con los síndromes de cáncer hereditario.

La declaración establece a continuación los criterios que deben considerarse para realizar pruebas adicionales de HRD:

• Relevancia contextual: la prueba de HRD debe encajar en el contexto clínico general de la condición del paciente y del plan de tratamiento. La capacidad de tomar medicamentos por vía oral es obligatoria, ya que todos los inhibidores de PARP se administran por vía oral.
• Mutaciones germinales negativas: si la prueba germinal solo para BRCA1/2 (realizada por genética humana) es negativa, la HRD puede realizarse como una segunda prueba en un procedimiento de dos pasos. Esto puede hacerse inmediatamente después de un resultado germinal negativo. Idealmente, la prueba de HRD debería realizarse simultáneamente con la prueba germinal.
• Entorno primario: la prueba de HRD debería realizarse idealmente después del diagnóstico inicial, utilizando tejido tumoral. Si no se puede obtener tejido tumoral durante la cirugía citorreductora (cirugía para extirpar la mayor cantidad posible de tumor), se deben tomar múltiples biopsias mínimamente invasivas para reunir material suficiente. La elección de los sitios de biopsia debe priorizar la obtención de un tamaño de muestra tumoral alto para optimizar los resultados. El tejido puede recolectarse mediante laparoscopia (cirugía por orificios mínimos) o radiología intervencionista.
• Subtipos histológicos: la prueba de HRD es particularmente relevante para ciertos subtipos histológicos, es decir, los tipos de células que componen el tumor. Estos incluyen el carcinoma epitelial de ovario seroso de alto grado, endometrioide y de células claras, así como el carcinosarcoma de ovario, según la clasificación de la OMS de 2014 (mutado en p53).

Cuándo no se recomienda la prueba de HRD

La declaración define varias situaciones en las que la realización de pruebas adicionales de HRD no es elegible o no es apropiada.

• Mutación germinal positiva para BRCA: el uso de pruebas adicionales de HRD es obsoleto (innecesario). El resultado germinal ya responde a la pregunta.
• Enfermedad recurrente o cáncer de ovario tratado previamente: existe una falta de ensayos clínicos y preclínicos sobre este tema. Las pruebas de HRD pueden no ser fiables en el contexto de enfermedad recurrente o cáncer pretratado, porque las alteraciones en las células tumorales y el microambiente tumoral podrían afectar la significación de los resultados. Las pacientes que ya han recibido inhibición de PARP u otra terapia inmunogénica durante el tratamiento del cáncer de ovario deben ser excluidas de las pruebas fuera de los ensayos clínicos. Sin embargo, las terapias para otros sitios de cáncer preexistentes no forman parte de esta exclusión. Si ya se realizó una prueba de HRD en un contexto de enfermedad recurrente, no hay necesidad de reevaluar la HRD nuevamente. Si no se realizó ninguna prueba de HRD antes, y si el resultado respaldaría el proceso de toma de decisiones sobre el tratamiento, se puede considerar la realización de la prueba en una situación de recurrencia de forma individual.
• Tejido tumoral obtenido después de quimioterapia neoadyuvante dentro del diagnóstico primario: la significación de una prueba de HRD en tejido obtenido después de quimioterapia neoadyuvante (quimioterapia administrada antes de la cirugía) en el momento del diagnóstico primario sigue sin estar clara. La necrosis tumoral (muerte de células tumorales) en el momento de la cirugía de intervalo puede influir negativamente en los resultados de la prueba.
• Subtipo histológico: todas las formas de carcinoma epitelial de ovario de bajo grado, siguiendo la clasificación de la OMS de 2014, no son elegibles para pruebas adicionales de HRD.

Estándares mínimos para muestras de tejido tumoral

Los resultados fiables de HRD dependen de tejido de buena calidad. La declaración establece requisitos mínimos para el informe patológico molecular, que debe incluir la siguiente información.

1. Identificación del paciente y breve contexto clínico:

• La fecha del diagnóstico inicial.
• La fecha en que se realizó la prueba.
• Una declaración de cualquier administración previa de tratamiento sistémico.

2. Detalles sobre el ensayo utilizado:

• El nombre del ensayo.
• Los parámetros de rendimiento del ensayo (especificación del mecanismo utilizado dentro de la prueba).
• El contenido mínimo y máximo de células tumorales.
• Una lista de todos los genes cubiertos por la prueba.
• Confirmación de la suficiencia de la profundidad de secuenciación (en el caso de ensayos de NGS).
• El punto de corte y el umbral para el resultado de una prueba.
• Una declaración clara sobre la aprobación clínica de la prueba, su elegibilidad para las pruebas de HRD y el nombre de la referencia.

3. Detalles de la muestra tomada para la prueba:

• El diagnóstico histológico (confirmación de que hay cáncer epitelial de ovario de alto grado presente).
• El sitio anatómico donde se tomó la muestra.
• El contenido de células tumorales.
• Una declaración sobre la adecuación de las mediciones de la muestra: una muestra adecuada debe tener al menos 5 mm de diámetro con al menos un 30% de recuento de células tumorales. PRECAUCIÓN: en la metástasis en ganglio linfático, el recuento de células tumorales puede ser bajo debido a una alta cantidad de células inmunocompetentes; en tales casos, puede caer rápidamente por debajo del 10%.
• Definición del punto de corte: si la puntuación de HRD se encuentra unos pocos puntos por debajo de la aprobación médica de un determinado fármaco, se puede considerar una nueva biopsia para obtener un recuento de células tumorales más alto. Además, se puede discutir el uso off-label del fármaco.

4. Estado de BRCA1/2:

• Estado de mutación somática de BRCA1/2, incluidas las deleciones grandes e información sobre la pérdida de heterocigosidad de BRCA1/2.
• Clasificación de la mutación de BRCA según la recomendación de consenso del Colegio Americano de Genética Médica y Genómica y la Asociación de Patología Molecular.

5. Puntuación de inestabilidad genómica reportada como positiva o negativa, según el punto de corte o umbral específico de la prueba.

6. Estado final de HRD según el estado mutacional de BRCA1/2, el GIS y otros genes relevantes para la HRR analizados (HRD positivo frente a HRD negativo).

7. Si corresponde, una recomendación de un fármaco específico y el nombre de la referencia.

Qué significa esto para los pacientes

El mensaje práctico es que la prueba de HRD es una herramienta valiosa para personalizar el tratamiento del cáncer de ovario. Ayuda a identificar qué pacientes pueden beneficiarse de la terapia con inhibidores de PARP.

Sin embargo, la declaración es igualmente clara en que la selección del ensayo, el momento de realización y la interpretación de los resultados requieren una consideración cuidadosa. No todas las pruebas están validadas de la misma manera, y no todas las pacientes deben someterse a la prueba.

Varios puntos merecen énfasis para los pacientes:

• Si su prueba germinal de BRCA es positiva, no necesita pruebas adicionales de HRD.
• Si su prueba germinal es negativa, la prueba de HRD aún puede identificar si su tumor tiene una firma de inestabilidad genómica que predice el beneficio de los inhibidores de PARP.
• Tanto el estado de BRCA como la puntuación de inestabilidad genómica deben leerse juntos. Uno solo no es suficiente para un resultado concluyente.
• El tipo de cáncer de ovario importa. La prueba de HRD es relevante para los carcinomas serosos de alto grado, endometrioides y de células claras, y el carcinosarcoma de ovario. No se recomienda para el carcinoma epitelial de ovario de bajo grado.
• Debe poder tomar medicación oral, porque todos los inhibidores de PARP se administran por vía oral.
• La calidad del tejido importa. Se necesita una muestra de al menos 5 mm de diámetro con al menos un 30% de células tumorales para obtener un resultado fiable.

Los autores concluyen que este enfoque estructurado tiene como objetivo optimizar las pruebas de HRD, mejorar la toma de decisiones clínicas y, en última instancia, mejorar los resultados de los pacientes.

Limitaciones y preguntas abiertas

La declaración reconoce abiertamente varias lagunas en el conocimiento actual.

• Intervalos de confianza faltantes: los intervalos de confianza del 95% para los puntos de corte de las pruebas generalmente no se informan, por lo que la precisión en torno a los umbrales es incierta.
• Datos limitados de resultados clínicos: muchos ensayos carecen de sus propios datos de SLP e idealmente de SG, porque el acceso a muestras de ensayos clínicos es limitado. Algunas pruebas se basan en un "puenteo" — concordancia con una prueba ya validada — en lugar de sus propios datos de resultados.
• Valor poco claro en la enfermedad recurrente: hay una falta de ensayos clínicos y preclínicos sobre las pruebas de HRD en el cáncer de ovario recurrente o pretratado. Las alteraciones en las células tumorales y el microambiente tumoral podrían afectar cuán significativos son los resultados.
• Valor poco claro después de la quimioterapia neoadyuvante: la importancia de las pruebas de HRD en tejido obtenido después de la quimioterapia neoadyuvante en el momento del diagnóstico primario sigue sin estar clara, y la necrosis tumoral en la cirugía de intervalo puede influir negativamente en los resultados.
• Puntos de corte estrictos en un marcador continuo: el GIS es una medición continua, pero se le aplica un punto de corte fijo. Los valores cercanos al umbral requieren una discusión interdisciplinaria.

Estas son las razones por las que la declaración enfatiza la revisión interdisciplinaria en lugar de un único número automático.

Consejos prácticos para pacientes

1. Solicite asesoramiento genético y pruebas de mutaciones germinales en BRCA1/BRCA2 si le han diagnosticado cáncer de ovario. Las guías lo recomiendan para todas las pacientes.
2. Si su prueba germinal es negativa, pregunte si la prueba de HRD es apropiada para usted. Idealmente, esto debería hacerse al mismo tiempo que la prueba germinal.
3. Confirme que su tipo de tumor califica para la prueba de HRD: carcinoma seroso de alto grado, endometrioide, de células claras o carcinosarcoma. Los tumores de bajo grado están excluidos.
4. Asegúrese de que su muestra de tejido sea adecuada: al menos 5 mm de diámetro con al menos un 30% de células tumorales. Si se utilizó un ganglio linfático, el contenido tumoral puede ser mucho menor (por debajo del 10%) y el resultado menos fiable.
5. Pregunte qué ensayo específico se está utilizando y si ha sido validado en un ensayo clínico como PAOLA-1 con datos de SLP e idealmente de SG.
6. Si su resultado se acerca al punto de corte, solicite que se discuta en un comité interdisciplinario de tumores antes de tomar una decisión final sobre el tratamiento.
7. Si su enfermedad ha recurrido después de un tratamiento previo con inhibidores de PARP o terapia inmunogénica, discuta con su equipo si la prueba fuera de un ensayo clínico es apropiada para usted.

Preguntas frecuentes

¿Qué es la prueba de HRD y por qué es importante para el cáncer de ovario?

La HRD es una señal biológica medible que muestra una debilidad en la reparación del ADN de un tumor. La prueba ayuda a los médicos a identificar qué pacientes con cáncer de ovario avanzado probablemente se beneficiarán de los inhibidores de PARP, una clase de medicamentos orales de mantenimiento administrados después del tratamiento inicial. No es una prueba uniforme, y el laboratorio y el momento pueden afectar sus opciones de tratamiento.

Si mi prueba germinal de BRCA es positiva, ¿aún necesito la prueba de HRD?

No. Si usted tiene una mutación germinal positiva en BRCA1 o BRCA2, la prueba adicional de HRD se considera obsoleta porque el resultado germinal ya responde la pregunta. Un resultado germinal positivo significa que se le considera HRD positivo y elegible para el tratamiento de mantenimiento con olaparib, por lo que una prueba adicional no cambiaría esa decisión.

Mi prueba germinal fue negativa. ¿La prueba de HRD aún puede ayudarme?

Sí. Si la prueba germinal de BRCA1 y BRCA2 es negativa, la prueba de HRD puede realizarse como una segunda prueba en un procedimiento de dos pasos, inmediatamente después del resultado negativo. Puede mostrar si su tumor tiene una firma de inestabilidad genómica que predice el beneficio de los inhibidores de PARP. Idealmente, la prueba de HRD debería realizarse al mismo tiempo que la prueba germinal.

¿Qué tipos de cáncer de ovario califican para la prueba de HRD?

La prueba de HRD es particularmente relevante para el carcinoma epitelial de ovario seroso de alto grado, endometrioide y de células claras, y para el carcinosarcoma de ovario, según la clasificación de la OMS de 2014. Todas las formas de carcinoma epitelial de ovario de bajo grado no son elegibles para pruebas adicionales de HRD. El tipo de tumor debe confirmarse antes de programar la prueba.

¿Qué muestra de tejido se necesita para un resultado de HRD confiable?

Una muestra adecuada debe tener al menos 5 mm de diámetro con al menos un 30% de células tumorales. Si se utiliza una metástasis en ganglio linfático, el recuento de células tumorales puede ser bajo debido a la presencia de muchas células inmunitarias y puede caer por debajo del 10%, lo que hace que el resultado sea menos confiable. Si no se puede obtener tejido tumoral durante la cirugía, se pueden tomar biopsias mínimamente invasivas.

¿Qué significa si mi resultado de HRD está cerca del punto de corte?

Los resultados cercanos al umbral no siempre son una respuesta clara. Los intervalos de confianza del 95% para los puntos de corte de la prueba generalmente no se informan, por lo que la precisión de cada punto de corte es incierta. Un resultado justo por encima o justo por debajo del punto de corte debe discutirse en un entorno interdisciplinario entre patólogos, oncólogos ginecológicos y otros especialistas, considerando su contexto clínico.

¿Puedo hacerme la prueba de HRD si mi cáncer ha reaparecido o si ya recibí inhibidores de PARP?

Si su enfermedad ha recurrido o fue tratada previamente, la prueba de HRD puede no ser confiable porque los cambios en las células tumorales y en el microambiente tumoral podrían afectar la significación de los resultados. Las pacientes que ya recibieron inhibición de PARP u otra terapia inmunogénica durante el tratamiento del cáncer de ovario deben ser excluidas de las pruebas fuera de los ensayos clínicos. Si ya se realizó una prueba de HRD en un contexto de recurrencia, no hay necesidad de reevaluarla.

¿Cuándo debería una paciente con cáncer de ovario avanzado buscar una segunda opinión sobre la prueba de HRD y el tratamiento de mantenimiento con inhibidores de PARP?

Una segunda opinión vale la pena considerarla cuando el resultado de HRD se encuentra cerca del punto de corte de la prueba, ya que los intervalos de confianza del 95% para los puntos de corte generalmente no se informan y la precisión alrededor del umbral es incierta. También ayuda cuando el ensayo utilizado carece de sus propios datos de supervivencia libre de progresión y supervivencia global, cuando la muestra de tejido es menor de 5 mm o tiene menos del 30% de células tumorales, o cuando se propone la prueba para enfermedad recurrente, después de quimioterapia neoadyuvante o para un tumor de bajo grado, donde la prueba no está recomendada. Diagnostic Detectives Network proporciona segundas opiniones expertas independientes.

Información de la fuente

Original article title: Intergroup-statement: statement of the german ovarian cancer commission, the North-Eastern German Society of gynecological Oncology (NOGGO), AGO Austria and AGO Swiss regarding the use of homologous repair deficiency (HRD) assays in advanced ovarian cancer.

Authors: Chinczewski L, Harter P, Heukamp L, Mayr D, Grimm C, Heinzelmann-Schwarz V, Wimberger P, Mahner S, Braicu IE, Schmitt W, Denkert C, Sehouli J.

Publication: Archives of Gynecology and Obstetrics (2025), volume 311, pages 1445–1450. DOI: 10.1007/s00404-025-07991-y. Published online 12 March 2025. Received 30 January 2025; accepted 21 February 2025.

Article type: Position Statement. Open Access under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.

Lead author affiliation: Department for Gynecology, Campus Virchow-Klinikum, Charité–Universitätsmedizin Berlin, Berlin, Germany. Co-authors are affiliated with institutions in Germany (Essen, Hamburg, Munich, Dresden, Marburg), Austria (Vienna), and Switzerland (Basel).

Conflict of interest disclosure: the statement reports advisory board and honorary relationships with Myriad MyChoice, GSK, ESAI, and NOGGO e.V.

Note: This patient-friendly article is based on peer-reviewed research.