Test HRD nel carcinoma ovarico avanzato: una guida per il paziente alla dichiarazione intergruppo del 2025

Indice dei contenuti

• Punti chiave
• Perché questa dichiarazione è importante
• Come è stata sviluppata questa dichiarazione
• Che cos'è l'HRD? Comprendere la riparazione del DNA e il carcinoma ovarico
• Come gli inibitori di PARP sfruttano l'HRD
• Il panorama dei test HRD
• Test clinicamente approvati disponibili in Germania
• Test emergenti e concordanza di collegamento
• Valori di cutoff: una questione pratica critica
• Le raccomandazioni ufficiali dell'intergruppo
• Quando il test HRD è appropriato
• Quando il test HRD non è raccomandato
• Standard minimi per i campioni di tessuto tumorale
• Cosa significa questo per i pazienti
• Limitazioni e questioni aperte
• Consigli pratici per i pazienti
• Domande frequenti
• Informazioni sulla fonte

Punti chiave

• Il test per il deficit della ricombinazione omologa aiuta a identificare le pazienti con carcinoma ovarico avanzato che potrebbero trarre beneficio dagli inibitori di PARP, ma non è un test unico e uniforme.
• Un risultato positivo per mutazioni germinali dei geni BRCA1/2 rende superfluo un ulteriore test per il deficit della ricombinazione omologa; un risultato negativo consente di eseguire il test per il deficit della ricombinazione omologa come secondo passaggio.
• Il test per il deficit della ricombinazione omologa è rilevante per il carcinoma sieroso di alto grado, l'endometrioide, il carcinoma a cellule chiare e il carcinosarcoma, ma non per il carcinoma epiteliale dell'ovaio a basso grado.
• Per ottenere risultati affidabili è necessario un tessuto di almeno 5 mm di diametro con almeno il 30% di cellule tumorali; i campioni linfonodali possono avere un contenuto tumorale molto inferiore.
• I risultati vicini a un valore soglia del test sono incerti e dovrebbero essere discussi da un team interdisciplinare prima di una decisione terapeutica definitiva.

Perché questa dichiarazione è importante

Il trattamento del carcinoma ovarico è cambiato radicalmente nell'ultimo decennio. Il motivo è una classe di farmaci chiamati inibitori di PARP (PARPi), che funzionano meglio nei tumori che presentano una specifica debolezza nel loro macchinario di riparazione del DNA.

Questa debolezza è chiamata deficit della ricombinazione omologa, o HRD. Il test per l'HRD aiuta i medici a decidere chi dovrebbe ricevere la terapia di mantenimento dopo il trattamento iniziale. Ma c'è un problema: esistono molti test HRD diversi e non tutti misurano la stessa cosa o utilizzano gli stessi valori soglia.

Questa dichiarazione intergruppo è stata scritta per fare chiarezza. È sostenuta da quattro organizzazioni: la Commissione Tedesca per il Carcinoma Ovarico, la Società di Oncologia Ginecologica della Germania Nord-Orientale (NOGGO), AGO Austria e AGO Swiss. Il suo obiettivo è semplice: aiutare i clinici a decidere quando richiedere il test HRD, quale test scegliere e come interpretare il risultato.

Per le pazienti, il messaggio pratico è questo: il test HRD non è un test unico e uniforme. Dove e quando viene eseguito, e quale laboratorio lo esegue, può influenzare le opzioni di trattamento.

Come è stata sviluppata questa dichiarazione

La dichiarazione non è una sperimentazione clinica. È un documento di consenso, il che significa che riflette l'accordo degli esperti piuttosto che nuovi dati sperimentali.

Gli autori hanno eseguito una revisione interdisciplinare di tre fonti di informazione: la letteratura pubblicata disponibile, i dati dei principali studi clinici e il consenso degli esperti tra i gruppi partecipanti. Le raccomandazioni risultanti si concentrano su tre aree. In primo luogo, il panorama attuale dei saggi HRD, comprese le loro diverse metodologie. In secondo luogo, l'applicabilità clinica di questi test, ovvero dove modificano realmente le decisioni terapeutiche. In terzo luogo, considerazioni pratiche sul momento migliore e sulle indicazioni corrette per il test.

Il documento definisce anche i criteri di esclusione. Si tratta di situazioni in cui il test HRD non è appropriato, sia perché il test non è stato sufficientemente validato, sia perché il risultato non cambierebbe ciò che i medici farebbero. Infine, stabilisce i requisiti patologici minimi per i campioni di tessuto, affinché i risultati siano affidabili.

Che cos'è l'HRD? Comprendere la riparazione del DNA e il carcinoma ovarico

L'instabilità genomica (GIS) — uno stato in cui il genoma accumula errori — è una delle cause più comuni di tumorigenesi (la formazione del cancro). Le cellule dispongono di diversi sistemi di riparazione del DNA che normalmente mantengono stabile il genoma. Uno dei più importanti è il sistema di riparazione per ricombinazione omologa (HRR).

Durante la replicazione genomica (il processo di copiatura del DNA), possono verificarsi due tipi pericolosi di danno: rotture a doppio filamento del DNA e legami crociati interfilamento (ICL, legami chimici anomali che collegano i due filamenti di DNA). Il sistema HRR risponde a questi problemi utilizzando le sue proteine specializzate per riparare il danno.

Quando la via HRR è difettosa — a causa di alterazioni genetiche (ereditarie o acquisite) o epigenetiche — il risultato è il fenotipo (caratteristica osservabile) noto come deficit della riparazione omologa, o HRD. In parole semplici, la cellula perde la capacità di riparare le rotture a doppio filamento del DNA.

Una volta presente il deficit della ricombinazione omologa, può svilupparsi e diffondersi instabilità genomica. La GIS si manifesta in tre pattern misurabili utilizzati dai test per il deficit della ricombinazione omologa:

• Perdita di eterozigosi a livello genomico (gLOH) — la perdita di una delle due copie di una regione genica nel tumore.
• Squilibrio allelico telomerico (TAI) — uno squilibrio nella lunghezza dei telomeri, i cappucci protettivi alle estremità dei cromosomi, tra i due alleli di un gene.
• Transizioni di stato su larga scala (LST) — alterazioni strutturali dei cromosomi su larga scala, come riarrangiamenti, variazioni del numero di copie o cambiamenti nello stato dei bracci cromosomici.

Nel carcinoma sieroso di alto grado dell'ovaio (HGSOC) in particolare, il sistema di ricombinazione omologa svolge un ruolo importante nello sviluppo del tumore. Le mutazioni germinali e somatiche nei geni del carcinoma mammario BRCA1 e BRCA2 sono la causa principale dei difetti della via di ricombinazione omologa.

I numeri qui sono importanti. Circa il 13-15% delle pazienti con HGSOC è portatore di una mutazione germinale (ereditaria) in BRCA1 o BRCA2. Fino al 3-7% presenta mutazioni somatiche — mutazioni che insorgono nel tumore stesso, non ereditate dai genitori.

Ma BRCA1 e BRCA2 non sono gli unici geni coinvolti. Molti altri geni possono portare al deficit della ricombinazione omologa, tra cui BARD1 (BRCA1-associated RING domain 1), BRIP1 (BRCA-interacting protein 1), CHEK1 (checkpoint kinase 1), CHEK2 (checkpoint kinase 2), FAM175A, NBN (nibrina), PALB2 (partner and localizer of BRCA2), RAD51C, RAD51D, "e molti altri", come osservano gli autori.

Come gli inibitori di PARP sfruttano il deficit della ricombinazione omologa

L'importanza clinica dei difetti della ricombinazione omologa è diventata chiara con l'arrivo degli inibitori della poli(ADP-ribosio) polimerasi (PARPi). Questi farmaci bloccano la riparazione per escissione di base — una via di riparazione del DNA diversa che corregge le rotture a singolo filamento.

Quando la riparazione per escissione di base è bloccata, le rotture a singolo filamento si accumulano durante la replicazione del DNA. Ciò causa il collasso del sistema di riparazione e crea rotture a doppio filamento del DNA. Nelle cellule con deficit della ricombinazione omologa, queste rotture non possono essere riparate correttamente. Il risultato è un processo chiamato letalità sintetica — la cellula tumorale muore perché ha perso due meccanismi di riparazione contemporaneamente.

Diversi studi clinici importanti hanno dimostrato che i PARPi funzionano come terapia di mantenimento (trattamento somministrato dopo la terapia principale per impedire la recidiva del tumore) nell'HGSOC. Il documento cita:

• SOLO1 — olaparib in monoterapia (somministrato da solo).
• PAOLA1 — la combinazione di olaparib più bevacizumab.
• PRIMA — niraparib in monoterapia.

Questi studi hanno portato all'approvazione da parte dell'Agenzia europea per i medicinali (EMA) e della Food and Drug Administration (FDA) statunitense.

Le mutazioni germinali dei geni BRCA1/2 sono state il primo marcatore riconosciuto come predittivo di un uso efficace dei PARPi. Poi lo studio PAOLA1 ha mostrato qualcosa di più ampio. Le pazienti con mutazioni patogene di BRCA1/2 hanno tratto beneficio dal mantenimento con olaparib — e così anche le pazienti i cui tumori mostravano instabilità genomica al test Myriad MyChoice, anche senza una mutazione BRCA.

Questo risultato ha elevato l'importanza di altri geni correlati al deficit della ricombinazione omologa. Gli autori sostengono che l'inclusione di questi geni nei test di routine per le pazienti con carcinoma ovarico sia giustificata, perché consente ai clinici di prendere decisioni ben fondate sull'uso dei PARPi.

Il panorama dei test per il deficit della ricombinazione omologa

Sono disponibili diversi test per determinare lo stato di deficit della ricombinazione omologa. Il documento li organizza in tre grandi categorie.

1. Test di sequenziamento di nuova generazione (NGS). Questi analizzano il DNA genomico per rilevare mutazioni nei geni associati al deficit della ricombinazione omologa, come BRCA1 e BRCA2, più altri geni correlati al deficit della ricombinazione omologa. All'interno di questa categoria:

• Test genetici: le mutazioni BRCA1 e BRCA2 sono indicatori consolidati di HRD, in particolare nei tumori al seno e alle ovaie. I test genetici possono identificare queste mutazioni e la loro presenza suggerisce HRD. I metodi di analisi includono il sequenziamento mirato, la multiplex ligation dependent probe amplification (MLPA) e il sequenziamento di nuova generazione (NGS).
• Punteggio di deficit della ricombinazione omologa (HRD Score): alcuni test commerciali, come il test Myriad myChoice® HRD, calcolano un punteggio basato su molteplici marcatori genomici associati al deficit della ricombinazione omologa. Questo punteggio predice il deficit della ricombinazione omologa e guida le decisioni terapeutiche. Include misure di instabilità genomica come la perdita di eterozigosi (LOH), lo squilibrio allelico telomerico (TAI) e le transizioni di stato su larga scala (LST).

2. Saggi di instabilità genomica. Questi misurano direttamente l'instabilità genomica attraverso tre caratteristiche:

• Test della perdita di eterozigosi (LOH): la perdita di eterozigosi è una caratteristica comune del deficit della ricombinazione omologa, contraddistinta dalla perdita di una delle due copie di un gene in un tumore. Il test della perdita di eterozigosi identifica le regioni del genoma in cui una copia è andata persa, indicando un deficit della ricombinazione omologa.
• Squilibrio allelico telomerico (TAI): uno squilibrio nelle lunghezze dei telomeri tra i due alleli di un gene. Lo squilibrio allelico telomerico è una forma di instabilità genomica che può indicare difetti nelle vie di riparazione del DNA come la ricombinazione omologa, ed è associato ad alcuni tipi di cancro, incluso il carcinoma ovarico.
• Transizioni di stato su larga scala (LST): alterazioni genomiche strutturali che si verificano su larga scala, che comportano cambiamenti nella struttura o nell'organizzazione cromosomica. Queste possono includere riarrangiamenti cromosomici, alterazioni del numero di copie o cambiamenti nello stato dei bracci cromosomici.

3. Saggi funzionali. Questi valutano quanto bene funzionano effettivamente le vie di riparazione del deficit della ricombinazione omologa nelle cellule. In genere utilizzano esperimenti di laboratorio che misurano la capacità delle cellule di riparare i danni al DNA, ad esempio il saggio di formazione dei foci di RAD51.

Test clinicamente approvati disponibili in Germania

La dichiarazione elenca i seguenti test come clinicamente approvati e comunemente accessibili in Germania. Questa tabella conserva i dettagli originali sul meccanismo, su cosa conta come positivo per il deficit della ricombinazione omologa, sul campione del paziente richiesto e sullo studio clinico in cui ciascuno è stato valutato.

Test emergenti e concordanza ponte

Esistono ulteriori test che non sono ancora stati valutati clinicamente per la sopravvivenza libera da progressione (PFS — per quanto tempo i pazienti vivono senza che il tumore peggiori) e la sopravvivenza globale (OS — per quanto tempo i pazienti vivono complessivamente). Tuttavia, questi test mostrano un'elevata concordanza (accordo) con il test Myriad myChoice. Questo accordo è definito "ponte".

Questi test emergenti includono:

• CytoSNP: un array di polimorfismi a singolo nucleotide (SNP) per LOH + TAI + LST.
• Affymetrix OncoScan: un array SNP per LOH + TAI + LST.
• OncoMine: sequenziamento dell'intero genoma a bassa profondità (low-WGS) per un punteggio LOH.
• AmoyDX: un pannello HRD focus low-WGS per rilevare mutazioni BRCA1/2 e instabilità genomica — "e molti altri", aggiungono gli autori.

I dati del mondo reale hanno dimostrato che una perdita di eterozigosi a livello genomico superiore al 16% (gLOH > 16%) e un punteggio di instabilità genomica superiore a 42 (GIS > 42) si sovrappongono in modo significativo. Dal punto di vista clinico, sono paragonabili per quanto riguarda il tempo alla sospensione del trattamento (TTD), ovvero per quanto tempo un paziente rimane in trattamento prima che venga interrotto.

Valori soglia: una questione pratica critica

Per quanto riguarda i valori soglia di ciascun test, gli autori formulano un'avvertenza importante. Gli intervalli di confidenza al 95% (l'intervallo statistico entro il quale è probabile che ricada il valore reale) generalmente non vengono riportati. Ciò significa che la precisione di ciascun valore soglia è incerta.

Per questo motivo, i risultati vicini alla soglia dovrebbero essere discussi in un contesto interdisciplinare — tra patologi, oncologi ginecologi e altri specialisti — considerando molteplici fattori e il contesto clinico del paziente. Un risultato appena sopra o appena sotto il valore soglia non è sempre una risposta chiara.

Le raccomandazioni ufficiali dell'Intergruppo

Il documento include tre raccomandazioni formali.

1. Poiché i pazienti sono considerati HRD positivi — e quindi idonei alla terapia di mantenimento con olaparib — sia attraverso una mutazione germinale o somatica di BRCA1/2 OPPURE attraverso un punteggio positivo di instabilità genomica, sia il GIS sia lo stato di BRCA1/2 devono essere valutati insieme per giungere a un risultato conclusivo.
2. Poiché il GIS è un marcatore continuo a cui viene applicato un valore soglia rigido, idealmente tutti i saggi utilizzati per stratificare i pazienti ai fini delle decisioni terapeutiche dovrebbero aver dimostrato efficacia fornendo dati clinici di sopravvivenza libera da progressione e, idealmente, di sopravvivenza globale. Tuttavia, nella maggior parte dei contesti questi dati non sono disponibili, a causa dell'accesso limitato ai campioni degli studi clinici.
3. Un certo numero di saggi con i loro specifici valori soglia sono stati valutati e validati utilizzando campioni di tessuto dello studio clinico PAOLA-1, messi a disposizione dal gruppo ENGOT/ARCA GY. Per alcuni di questi saggi sono disponibili dati di sopravvivenza libera da progressione e sopravvivenza globale, e le curve di sopravvivenza mostrano risultati altamente comparabili con hazard ratio comparabili (una misura di quanto un trattamento riduce il rischio). Gli autori raccomandano pertanto di utilizzare saggi per i quali sia stato dimostrato un beneficio clinico significativo — e vantaggi comparabili in termini di sopravvivenza libera da progressione e sopravvivenza globale — su campioni dello studio PAOLA-1 o di altri studi clinici che hanno valutato gli esiti nelle popolazioni HRD e HRP (proficienti nella ricombinazione omologa).

Quando il test HRD è appropriato

Tutti i pazienti con diagnosi di carcinoma ovarico dovrebbero essere sottoposti a consulenza genetica e test per BRCA1 e BRCA2 e altri geni correlati a BRCA, come raccomandato dalle linee guida. Questo test è generalmente incluso in un ampio pannello standardizzato che copre le mutazioni più comuni associate alle sindromi tumorali ereditarie.

Il documento definisce quindi i criteri che dovrebbero essere considerati per un ulteriore test HRD:

• Rilevanza contestuale: il test HRD deve inserirsi nel contesto clinico complessivo della condizione del paziente e del piano di trattamento. La capacità di assumere farmaci per via orale è obbligatoria, poiché tutti gli inibitori di PARP vengono assunti per bocca.
• Mutazioni germinali negative: se il test germinale per i soli BRCA1/2 (eseguito dalla genetica medica) è negativo, il test HRD può essere eseguito come secondo test in una procedura a due fasi. Questo può essere fatto immediatamente dopo un risultato germinale negativo. Idealmente, il test HRD dovrebbe essere eseguito contemporaneamente al test germinale.
• Contesto primario: il test HRD dovrebbe idealmente essere eseguito dopo la diagnosi iniziale, utilizzando tessuto tumorale. Se il tessuto tumorale non può essere ottenuto durante la chirurgia citoriduttiva (intervento chirurgico per rimuovere quanto più tumore possibile), dovrebbero essere eseguite biopsie multiple minimamente invasive per raccogliere materiale sufficiente. La scelta dei siti di biopsia dovrebbe privilegiare l'ottenimento di un'elevata quantità di tessuto tumorale per ottimizzare i risultati. Il tessuto può essere raccolto tramite laparoscopia (chirurgia mininvasiva) o radiologia interventistica.
• Sottotipi istologici: il test HRD è particolarmente rilevante per alcuni sottotipi istologici, ovvero i tipi di cellule che compongono il tumore. Questi includono il carcinoma epiteliale dell'ovaio sieroso di alto grado, endometrioide e a cellule chiare, nonché il carcinosarcoma ovarico, secondo la classificazione OMS del 2014 (mutato per p53).

Quando il test HRD non è raccomandato

Il documento definisce diverse situazioni in cui un ulteriore test HRD non è idoneo o non è appropriato.

• Mutazione germinale positiva per BRCA: l'uso di ulteriori test HRD è obsoleto (non necessario). Il risultato germinale risponde già alla domanda.
• Malattia ricorrente o carcinoma ovarico precedentemente trattato: vi è una mancanza di studi clinici e preclinici su questo argomento. Il test HRD potrebbe non essere affidabile nel contesto di malattia ricorrente o carcinoma pretrattato, perché le alterazioni nelle cellule tumorali e nel microambiente tumorale potrebbero influenzare la significatività dei risultati. Le pazienti che hanno già ricevuto inibizione di PARP o altra terapia immunogenica durante il trattamento del carcinoma ovarico dovrebbero essere escluse dai test al di fuori degli studi clinici. Tuttavia, le terapie per altri siti tumorali preesistenti non fanno parte di questa esclusione. Se un test HRD è già stato eseguito in un contesto di malattia ricorrente, non è necessario rivalutare nuovamente l'HRD. Se non è stato eseguito alcun test HRD in precedenza, e se il risultato supporterebbe il processo decisionale terapeutico, il test può essere considerato in una situazione di recidiva su base individuale.
• Tessuto tumorale ottenuto dopo chemioterapia neoadiuvante nell'ambito della diagnosi primaria: la significatività di un test HRD nel tessuto ottenuto dopo chemioterapia neoadiuvante (chemioterapia somministrata prima dell'intervento chirurgico) al momento della diagnosi primaria rimane poco chiara. La necrosi tumorale (morte delle cellule tumorali) al momento della chirurgia di intervallo può influenzare negativamente i risultati del test.
• Sottotipo istologico: tutte le forme di carcinoma epiteliale dell'ovaio a basso grado, secondo la classificazione OMS del 2014, non sono idonee per ulteriori test HRD.

Standard minimi per i campioni di tessuto tumorale

Risultati HRD affidabili dipendono da tessuto di buona qualità. La dichiarazione stabilisce i requisiti minimi per il referto patologico molecolare, che dovrebbe includere le seguenti informazioni.

1. Identificazione della paziente e breve contesto clinico:

• La data della diagnosi iniziale.
• La data in cui è stato eseguito il test.
• Una dichiarazione di qualsiasi precedente somministrazione di trattamento sistemico.

2. Dettagli sul saggio utilizzato:

• Il nome del saggio.
• I parametri di performance del saggio (specificazione del meccanismo utilizzato nel test).
• Il contenuto minimo e massimo di cellule tumorali.
• Un elenco di tutti i geni coperti dal test.
• Conferma della sufficienza della profondità di sequenziamento (nel caso di saggi NGS).
• Il cutoff e la soglia per un risultato del test.
• Una dichiarazione chiara sull'approvazione clinica del test, la sua idoneità per il test HRD e il nome del riferimento.

3. Dettagli del campione prelevato per il test:

• La diagnosi istologica (conferma che sia presente un carcinoma epiteliale dell'ovaio di alto grado).
• Il sito anatomico da cui è stato prelevato il campione.
• Il contenuto di cellule tumorali.
• Una dichiarazione sull'adeguatezza delle misurazioni del campione: un campione adeguato dovrebbe avere un diametro di almeno 5 mm con una percentuale di cellule tumorali di almeno il 30%. ATTENZIONE: nelle metastasi linfonodali, la conta delle cellule tumorali può essere bassa a causa dell'elevata quantità di cellule immunocompetenti — in tali casi può rapidamente scendere al di sotto del 10%.
• Definizione del cutoff: se il punteggio HRD si colloca di pochi punti al di sotto dell'approvazione medica di un determinato farmaco, si può prendere in considerazione una nuova biopsia per ottenere una conta di cellule tumorali più elevata. Inoltre, si può discutere l'uso off-label del farmaco.

4. Stato di BRCA1/2:

• Stato delle mutazioni somatiche di BRCA1/2, incluse le grandi delezioni e le informazioni sulla perdita di eterozigosi di BRCA1/2.
• Classificazione della mutazione BRCA secondo la raccomandazione di consenso dell'American College of Medical Genetics and Genomics e dell'Association for Molecular Pathology.

5. Punteggio di instabilità genomica riportato come positivo o negativo, in base al cutoff o alla soglia specifica del test.

6. Stato HRD finale basato sullo stato mutazionale di BRCA1/2, sul GIS e su altri geni rilevanti per la HRR testati (HRD positivo vs. HRD negativo).

7. Se applicabile, una raccomandazione per un farmaco specifico e il nome del riferimento.

Cosa significa per i pazienti

Il messaggio pratico è che il test HRD è uno strumento prezioso per personalizzare il trattamento del carcinoma ovarico. Aiuta a identificare quali pazienti possono trarre beneficio dalla terapia con inibitori di PARP.

Tuttavia, la dichiarazione è altrettanto chiara sul fatto che la scelta del test, la tempistica e l'interpretazione dei risultati richiedono tutte un'attenta considerazione. Non tutti i test sono validati allo stesso modo e non tutti i pazienti dovrebbero essere sottoposti al test.

Diversi punti meritano di essere sottolineati per i pazienti:

• Se il Suo test BRCA germinale è positivo, non ha bisogno di ulteriori test HRD.
• Se il Suo test germinale è negativo, il test HRD può comunque identificare se il Suo tumore presenta una firma di instabilità genomica che predice il beneficio degli inibitori di PARP.
• Sia lo stato BRCA sia il punteggio di instabilità genomica devono essere letti insieme. Uno solo non è sufficiente per un risultato conclusivo.
• Il tipo di carcinoma ovarico è importante. Il test HRD è rilevante per i carcinomi sierosi di alto grado, endometrioidi e a cellule chiare, e per il carcinosarcoma ovarico. Non è raccomandato per il carcinoma epiteliale dell'ovaio a basso grado.
• Deve essere in grado di assumere farmaci per via orale, perché tutti gli inibitori di PARP vengono somministrati per bocca.
• La qualità del tessuto è importante. Per un risultato affidabile è necessario un campione di almeno 5 mm di diametro con almeno il 30% di cellule tumorali.

Gli autori concludono che questo approccio strutturato è inteso a ottimizzare il test del deficit della ricombinazione omologa, migliorare il processo decisionale clinico e, in ultima analisi, migliorare gli esiti per i pazienti.

Limiti e questioni aperte

Il documento riconosce apertamente diverse lacune nelle conoscenze attuali.

• Intervalli di confidenza mancanti: gli intervalli di confidenza al 95% per i valori soglia dei test generalmente non sono riportati, quindi la precisione attorno alle soglie è incerta.
• Dati limitati sugli esiti clinici: molti saggi non dispongono di dati propri sulla sopravvivenza libera da progressione e, idealmente, sulla sopravvivenza globale, perché l'accesso ai campioni degli studi clinici è limitato. Alcuni test si basano sul "bridging", ovvero sulla concordanza con un test già validato, piuttosto che su dati di esito propri.
• Valore poco chiaro nella malattia ricorrente: mancano studi clinici e preclinici sul test del deficit della ricombinazione omologa nel carcinoma ovarico ricorrente o pretrattato. Le alterazioni nelle cellule tumorali e nel microambiente tumorale potrebbero influenzare la significatività dei risultati.
• Valore poco chiaro dopo chemioterapia neoadiuvante: il significato del test del deficit della ricombinazione omologa su tessuto ottenuto dopo chemioterapia neoadiuvante al momento della diagnosi primaria rimane poco chiaro, e la necrosi tumorale alla chirurgia di intervallo può influenzare negativamente i risultati.
• Cutoff rigidi su un marcatore continuo: il GIS è una misurazione continua, ma ad essa viene applicato un cutoff fisso. I valori vicini alla soglia richiedono una discussione interdisciplinare.

Questi sono i motivi per cui il documento sottolinea la revisione interdisciplinare piuttosto che un singolo numero automatico.

Consigli pratici per i pazienti

1. Richieda una consulenza genetica e il test germinale BRCA1/BRCA2 se le è stato diagnosticato un carcinoma ovarico. Le linee guida lo raccomandano per tutte le pazienti.
2. Se il test germinale è negativo, chieda se il test del deficit della ricombinazione omologa è appropriato per lei. Idealmente, dovrebbe essere eseguito contemporaneamente al test germinale.
3. Confermi che il suo tipo di tumore sia idoneo al test del deficit della ricombinazione omologa: carcinoma sieroso di alto grado, endometrioide, a cellule chiare o carcinosarcoma. I tumori a basso grado sono esclusi.
4. Si assicuri che il campione di tessuto sia adeguato: almeno 5 mm di diametro con almeno il 30% di cellule tumorali. Se è stato utilizzato un linfonodo, il contenuto tumorale potrebbe essere molto più basso (sotto il 10%) e il risultato meno affidabile.
5. Chieda quale saggio specifico viene utilizzato e se è stato validato in uno studio clinico come PAOLA-1 con dati di sopravvivenza libera da progressione e, idealmente, di sopravvivenza globale.
6. Se il suo risultato si avvicina al valore soglia, chieda che venga discusso in un comitato multidisciplinare dei tumori prima di prendere una decisione terapeutica definitiva.
7. Se la malattia si è ripresentata dopo una precedente terapia con inibitori di PARP o immunogenica, discuta con il suo team se il test al di fuori di uno studio clinico è appropriato per lei.

Domande frequenti

Che cos'è il test del deficit della ricombinazione omologa e perché è importante per il carcinoma ovarico?

Il deficit della ricombinazione omologa è un segnale biologico misurabile che mostra una debolezza nella riparazione del DNA del tumore. Il test aiuta i medici a identificare quali pazienti con carcinoma ovarico avanzato hanno probabilità di trarre beneficio dagli inibitori di PARP, una classe di farmaci orali di mantenimento somministrati dopo il trattamento iniziale. Non è un test uniforme, e il laboratorio e il momento dell'esecuzione possono influenzare le sue opzioni terapeutiche.

Se il mio test germinale BRCA è positivo, ho ancora bisogno del test HRD?

No. Se Lei ha una mutazione germinale positiva di BRCA1 o BRCA2, un ulteriore test HRD è considerato obsoleto perché il risultato germinale risponde già alla domanda. Un risultato germinale positivo significa che Lei è considerato HRD positivo e idoneo alla terapia di mantenimento con olaparib, quindi ulteriori test non cambierebbero tale decisione.

Il mio test germinale è risultato negativo. Il test HRD può ancora essermi utile?

Sì. Se il test germinale per BRCA1 e BRCA2 è negativo, il test HRD può essere eseguito come secondo test in una procedura a due fasi, immediatamente dopo il risultato negativo. Può mostrare se il Suo tumore presenta una firma di instabilità genomica che predice il beneficio degli inibitori di PARP. Idealmente, il test HRD dovrebbe essere eseguito contemporaneamente al test germinale.

Quali tipi di carcinoma ovarico sono idonei al test HRD?

Il test HRD è particolarmente rilevante per il carcinoma epiteliale dell'ovaio sieroso di alto grado, endometrioide e a cellule chiare, e per il carcinosarcoma ovarico, secondo la classificazione OMS del 2014. Tutte le forme di carcinoma epiteliale dell'ovaio a basso grado non sono idonee a ulteriori test HRD. Il tipo di tumore deve essere confermato prima di organizzare il test.

Quale campione di tessuto è necessario per un risultato HRD affidabile?

Un campione adeguato dovrebbe avere un diametro di almeno 5 mm con almeno il 30% di cellule tumorali. Se viene utilizzata una metastasi linfonodale, il numero di cellule tumorali può essere basso a causa della presenza di molte cellule immunitarie e può scendere al di sotto del 10%, rendendo il risultato meno affidabile. Se il tessuto tumorale non può essere ottenuto durante l'intervento chirurgico, possono essere eseguite biopsie minimamente invasive.

Cosa significa se il mio risultato HRD è vicino al valore soglia?

I risultati vicini alla soglia non rappresentano sempre una risposta chiara. Gli intervalli di confidenza al 95% per i valori soglia del test generalmente non sono riportati, quindi la precisione di ciascun valore soglia è incerta. Un risultato appena sopra o appena sotto il valore soglia dovrebbe essere discusso in un contesto interdisciplinare tra patologi, oncologi ginecologi e altri specialisti, considerando il Suo contesto clinico.

Posso sottopormi al test HRD se il mio tumore è recidivato o se ho già ricevuto inibitori di PARP?

Se la Sua malattia è recidivata o è stata precedentemente trattata, il test HRD potrebbe non essere affidabile perché i cambiamenti nelle cellule tumorali e nel microambiente tumorale potrebbero influenzare il significato dei risultati. I pazienti che hanno già ricevuto inibizione di PARP o altra terapia immunogenica durante il trattamento del carcinoma ovarico dovrebbero essere esclusi dai test al di fuori degli studi clinici. Se un test HRD è già stato eseguito in un contesto di recidiva, non è necessario rivalutarlo.

Quando un paziente con carcinoma ovarico avanzato dovrebbe richiedere un secondo parere sul test HRD e sulla terapia di mantenimento con inibitori di PARP?

Un secondo parere è da prendere in considerazione quando il risultato HRD è vicino al valore soglia del test, poiché gli intervalli di confidenza al 95% per i valori soglia generalmente non sono riportati e la precisione intorno alla soglia è incerta. È utile anche quando il test utilizzato non dispone di dati propri sulla sopravvivenza libera da progressione e sulla sopravvivenza globale, quando il campione di tessuto è inferiore a 5 mm o al di sotto del 30% di cellule tumorali, o quando il test è proposto per malattia recidivante, dopo chemioterapia neoadiuvante, o per un tumore a basso grado, casi in cui il test non è raccomandato. Diagnostic Detectives Network fornisce secondi pareri indipendenti da esperti.

Informazioni sulla fonte

Original article title: Intergroup-statement: statement of the german ovarian cancer commission, the North-Eastern German Society of gynecological Oncology (NOGGO), AGO Austria and AGO Swiss regarding the use of homologous repair deficiency (HRD) assays in advanced ovarian cancer.

Authors: Chinczewski L, Harter P, Heukamp L, Mayr D, Grimm C, Heinzelmann-Schwarz V, Wimberger P, Mahner S, Braicu IE, Schmitt W, Denkert C, Sehouli J.

Publication: Archives of Gynecology and Obstetrics (2025), volume 311, pages 1445–1450. DOI: 10.1007/s00404-025-07991-y. Published online 12 March 2025. Received 30 January 2025; accepted 21 February 2025.

Article type: Position Statement. Open Access under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.

Lead author affiliation: Department for Gynecology, Campus Virchow-Klinikum, Charité–Universitätsmedizin Berlin, Berlin, Germany. Co-authors are affiliated with institutions in Germany (Essen, Hamburg, Munich, Dresden, Marburg), Austria (Vienna), and Switzerland (Basel).

Conflict of interest disclosure: the statement reports advisory board and honorary relationships with Myriad MyChoice, GSK, ESAI, and NOGGO e.V.

Note: This patient-friendly article is based on peer-reviewed research.