Bispezifische Antikörper bei Blutkrebs: Was eine umfassende Überprüfung von 36 Studien über Nutzen und Sicherheit ergab

Inhaltsverzeichnis

• Wichtige Punkte
• Hintergrund: Warum diese Forschung wichtig ist
• Wie die Forscher die Überprüfung durchführten
• Wie viele Studien einbezogen wurden
• Wie die einbezogenen Studien aussahen
• Welche bispezifischen Antikörper heute zugelassen sind
• Wichtige Ergebnisse: Leukämie
• Wichtige Ergebnisse: Lymphom
• Wichtige Ergebnisse: Multiples Myelom
• Sicherheit: Das Gesamtbild der Nebenwirkungen
• Sicherheit: Zytokin-Freisetzungssyndrom
• Sicherheit: Neurotoxizität, Zytopenien und Infektionen
• Klinische Implikationen: Was dies für Patienten bedeutet
• Einschränkungen: Was diese Überprüfung nicht nachweisen konnte
• Empfehlungen und Fragen, die Sie Ihrem Behandlungsteam stellen sollten
• Häufig gestellte Fragen
• Quelleninformationen

Wichtige Punkte

• Eine Überprüfung von 36 Studien ergab, dass bispezifische Antikörper bei B-Zell-Vorläufer-ALL, B-Zell-non-Hodgkin-Lymphom und multiplem Myelom eine nachgewiesene Wirksamkeit gezeigt haben, jedoch noch nicht bei AML, Hodgkin-Lymphom oder T-Zell-Lymphom.
• Bei rezidivierter oder refraktärer B-Zell-Vorläufer-ALL erreichte Blinatumomab in den überprüften Studien komplette Remissionsraten von 31,11 % bis 64,00 % und MRD-Raten der Klarstellung (MRD clearance) von 70,45 % bis 88,00 %.
• Ein Zytokinfreisetzungssyndrom trat bei 1,59 % bis 82,61 % der Patienten auf; die meisten Fälle waren Grad 1 bis 2, traten typischerweise innerhalb von 1 bis 2 Tagen auf und klangen innerhalb von 2 bis 3 Tagen ab.
• Neurologische Ereignisse traten in mehreren Blinatumomab-Studien bei mehr als 50 % der Patienten auf, weshalb eine neurologische Überwachung einen zentralen Bestandteil der Versorgung für alle Personen darstellt, die diese Medikamente erhalten.
• Bispezifische Antikörper sind Therapien aus dem Regal (off-the-shelf), die keine personalisierte Herstellung wie die CAR-T-Therapie erfordern, was eine schnellere Behandlungseinleitung und einen breiteren Patientenzugang ermöglichen kann.

Hintergrund: Warum diese Forschung wichtig ist

Hämatologische Neoplasien (Krebserkrankungen, die im Blut, Knochenmark oder lymphatischen System beginnen) sind ein wachsendes globales Gesundheitsproblem. Ärzte klassifizieren sie nach ihrem Ursprungsort: Leukämien entstehen im Blut, Lymphome entwickeln sich in den Lymphknoten und Myelome gehen vom Knochenmark aus.

Unter den Leukämien ist akute myeloische Leukämie (AML) die häufigste akute Leukämie bei Erwachsenen. AML ist durch eine erhebliche genetische und klonale Heterogenität gekennzeichnet — das bedeutet, dass die Krebszellen nicht alle identisch sind, und diese Vielfalt ist einer der Gründe, warum die Erkrankung auf Behandlungen anspricht.

Lymphome werden in Hodgkin-Lymphom (HL) und Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) unterteilt. NHL macht etwa 90 % aller Lymphomfälle aus und entsteht aus Lymphozyten (eine Art weißer Blutkörperchen) in verschiedenen Entwicklungsstadien. Multiples Myelom (MM) macht rund 10 % aller hämatologischen Neoplasien aus. Es bleibt unheilbar und verläuft typischerweise von einem asymptomatischen Vorläuferzustand, was bedeutet, dass Patienten oft jahrelang abnormale Blutproteine haben, bevor Symptome auftreten.

Die Belastung durch diese Krankheiten ist in den letzten drei Jahrzehnten gestiegen. Sowohl neue Fälle (Inzidenz) als auch Todesfälle (Mortalität) sind gestiegen, insbesondere bei älteren Bevölkerungsgruppen. Patienten mit Blutkrebs haben im Vergleich zu Patienten mit soliden Tumoren wie Lungen- oder Brustkrebs auch ein höheres Risiko für behandlungsbedingte Komplikationen und höhere Sterblichkeitsraten. Das mittlere Alter bei der Diagnose beträgt 70,8 Jahre, und das gesamte 5-Jahres-Relativüberleben liegt bei 69,2 % — eine Zahl, die echten Fortschritt in der Behandlung widerspiegelt.

Dieser Fortschritt umfasst Chemotherapie, monoklonale Antikörper (mAbs, im Labor hergestellte Immunglobuline, die ein spezifisches Zielmarker ansprechen) und CAR-T-Zelltherapie (eine Behandlung, bei der die eigenen T-Zellen eines Patienten genetisch so umprogrammiert werden, dass sie Krebs angreifen). Dennoch erleiden viele Patienten immer noch ein Versagen der Behandlung aufgrund von Rezidiven, Resistenzen oder einfach einem Mangel an guten Optionen.

Bispezifische Antikörper (BsAbs) sind eine neuere Antwort auf dieses Problem. Diese konstruierten Moleküle können zwei verschiedene Ziele (Epitope) gleichzeitig binden. Diese doppelte Zielansprache erhöht die Spezifität und hilft, Arzneimittelresistenzen zu überwinden.

Warum ist die doppelte Zielansprache wichtig? Traditionelle monoklonale Antikörper und CAR-T-Therapien versagen oft, wenn Tumorzellen das Antigen (den Oberflächenmarker) verlieren, auf das die Behandlung abzielt. Zwei bekannte Beispiele sind der CD19-Verlust bei B-Zell-Krebs und der Verlust des B-Zell-Maturationsantigens (BCMA) beim multiplen Myelom. Wenn das Ziel verschwindet, hört die Behandlung auf zu wirken. Bispezifische Antikörper umgehen dies, indem sie mehrere Antigene oder mehrere Immun-Effektoren gleichzeitig ansprechen — zum Beispiel gleichzeitig einen Tumormarker wie CD19, CD20 oder BCMA sowie einen Immuntrigger wie CD3 auf T-Zellen oder CD16A auf natürlichen Killerzellen binden. Dies stellt sicher, dass die Tumorzelle weiterhin erkannt und zerstört wird.

Es gibt auch einen praktischen Vorteil. Die CAR-T-Therapie erfordert eine personalisierte Herstellung und lange Verarbeitungszeiten, die mehrere Wochen dauern können. Bispezifische Antikörper sind Therapien aus dem Regal (off-the-shelf), das bedeutet, sie sind vorgefertigt und bereit zur Anwendung. Dies ermöglicht eine schnelle Behandlungseinleitung und einen breiteren Patientenzugang.

Unter den bispezifischen Antikörpern haben bispezifische T-Zell-Engager (BiTEs) — Moleküle, die T-Zellen physisch mit Krebszellen verbinden — bei Blutkrebs das größte Versprechen gezeigt. Dies hat zu mehreren kürzlichen FDA-Zulassungen geführt, darunter Blinatumomab für Philadelphia-Chromosom-negative rezidivierte oder refraktäre B-Zell-Vorläufer-akute lymphoblastische Leukämie (Ph-negative R/R BCP-ALL), Mosunetuzumab für rezidivierte oder refraktäre follikuläres Lymphom (R/R FL) und Epcoritamab für diffus großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL).

Trotz dieser raschen Expansion gab es keine umfassende systematische Überprüfung, die die Sicherheit und Wirksamkeit bispezifischer Antikörper bei allen hämatologischen Neoplasien bewertet hatte. Diese Lücke wollte diese Überprüfung schließen.

Wie die Forscher die Überprüfung durchführten

Die Autoren folgten den PRISMA-2020-Richtlinien, einem international anerkannten Standard für die Berichterstattung über systematische Übersichten. Sie registrierten ihr Protokoll im Voraus bei PROSPERO, dem internationalen prospektiven Register für systematische Übersichten (Registrierungsnummer CRD42023467556). Die Vorregistrierung eines Protokolls bedeutet, dass sich die Forscher vor der Kenntnisnahme der Ergebnisse auf ihre Methoden festgelegt haben, was die Wahrscheinlichkeit einer Verzerrung reduziert.

Das Team durchsuchte vier große bibliografische Datenbanken: PubMed, Scopus, Web of Science und EMBASE. Sie durchsuchten auch ClinicalTrials.gov, das US-amerikanische Register für klinische Studien. Suchbegriffe und Einschlusskriterien wurden auf der PICO-Strategie (Population, Intervention, Comparator, Outcomes) aufgebaut:

• Population: Erwachsene mit hämatologischen Neoplasien — Leukämie, Lymphom und multiples Myelom.
• Intervention: Bispezifische Antikörper, die CD3 einbinden, und solche, die dies nicht tun, ohne dass ein formaler Vergleichsarm erforderlich ist.
• Wirksamkeitsendpunkte: Messbare Restkrankheit (MRD), sehr gute partielle Remission (VGPR), Gesamtansprechrate (ORR), komplette Remission (CR), strenge komplette Remission (sCR), progressionsfreies Überleben (PFS) und Gesamtüberleben (OS).
• Sicherheitsergebnisse: schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SAEs), unerwünschte Ereignisse vom Grad ≥3, Behandlungsabbruch, therapiebedingte Mortalität, Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS), Neurotoxizität/Immunzell-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (ICANS), Zytopenien (niedrige Blutzellzahlen), Infektionen und Hypogammaglobulinämie (niedrige Spiegel schützender Antikörper).

Die Suche umfasste den Zeitraum von der Gründung der Datenbanken bis zum 20. Juni 2026. Wichtig ist, dass das Team keine Sprach- oder Publikationsdatumsfilter angewendet hat, sodass es die gesamte Spanne der Forschung zu bispezifischen Antikörpern bei Blutkrebs abdeckte. Zudem führte es eine Rückwärts- und Vorwärtswirkungsanalyse der Zitate durch — Überprüfung der Referenzlisten eingeschlossener Studien und Suche nach späteren Publikationen, die diese zitierten — und führte einen Monat vor Einreichung des Manuskripts eine aktualisierte Suche durch.

Zwei Forscher prüften alle gefundenen Titel und Abstracts unabhängig voneinander, anschließend bewerteten sie die Volltexte unabhängig, um die Eignung zu bestätigen. Uneinigkeiten wurden durch Diskussion oder Konsultation eines dritten Gutachters beigelegt. Die Datenerfassung erfolgte mit einem standardisierten, vorab getesteten Formular in Microsoft Excel.

Für die Qualitätsbeurteilung verwendete das Team zwei validierte Instrumente. Das ROBINS-I-Instrument (Risk Of Bias In Non-randomized Studies – of Interventions) wurde auf nicht-randomisierte Phase-I-II-Studien angewendet. Das Cochrane RoB2-Instrument wurde auf randomisierte Phase-III-Studien angewendet. Für einarmige Dosis-Eskalations-Studien passten die Forscher ROBINS-I V2 an, um sich auf Bias-Domänen zu konzentrieren, die für Sicherheit und Dosisfindungssignale relevant sind, mit Schwerpunkt auf Confounding, Teilnehmerauswahl, fehlenden Daten und selektiver Berichterstattung. Die Bewertungen wurden für jeden wichtigen Endpunkt separat vorgenommen.

Eine geplante Metaanalyse (eine statistische Technik, die Ergebnisse aus mehreren Studien zu einer kombinierten Schätzung zusammenführt) erwies sich als nicht durchführbar. Die Studien waren zu heterogen — zu unterschiedlich in Design, Patientengruppen und Dosierung — und die verfügbaren Daten waren zu begrenzt. Die Autoren fassten die Ergebnisse daher qualitativ zusammen, indem sie Muster beschrieben, anstatt eine einzige gepoolte Zahl zu berechnen.

Zwei abschließende methodische Anmerkungen: Patienten und die Öffentlichkeit waren nicht in die Planung, Durchführung, Berichterstattung oder Verbreitung dieser Forschung einbezogen. Und da die Studie keine direkten menschlichen Teilnehmer oder Tiere umfasste, war eine ethische Genehmigung der Forschung nicht erforderlich.

Wie viele Studien wurden eingeschlossen?

Der Suchprozess war umfangreich. Die Forscher identifizierten insgesamt 10.847 Referenzen, aufgeschlüsselt wie folgt:

• PubMed: 2.733 Referenzen
• Embase: 1.888 Referenzen
• Scopus: 2.365 Referenzen
• Web of Science: 3.861 Referenzen

Nach dem Entfernen von 6.209 doppelten Referenzen durchliefen 4.638 Publikationen die Titel- und Abstract-Screening. Davon wurden 3.130 Datensätze ausgeschlossen, und bei 6 Referenzen konnte der Volltext nicht abgerufen werden. Es verblieben 1.502 Publikationen, die im Volltext bewertet wurden. Weitere 1.466 Publikationen wurden aus verschiedenen Gründen ausgeschlossen. Am Ende wurden 36 Artikel in die qualitative und quantitative Datensynthese einbezogen.

Wie sahen die eingeschlossenen Studien aus?

Alle 36 Studien wurden zwischen 2014 und 2026 veröffentlicht. Sie deckten drei vorherrschende Tumortypen ab: Leukämie, Lymphom und multiples Myelom — wobei Lymphom die häufigste Kategorie war.

Das Medianalter der Patienten in den Studien lag zwischen 32 und 70 Jahren, und die meisten Teilnehmer waren männlich. Nur eine Publikation umfasste neu diagnostizierte Patienten (eine Studie von Katz und Kollegen, veröffentlicht 2022 in DLBCL). Jede andere Studie konzentrierte sich auf Menschen mit rezidivierter oder refraktärer Erkrankung — das bedeutet, dass der Krebs zurückgekehrt war oder nicht mehr auf die vorherige Behandlung angesprochen hatte.

Es handelte sich um stark vorbehandelte Patienten. Die Medianzahl der vorherigen Therapielinien lag zwischen eins und sieben. Die 19 in der Übersicht betrachteten bispezifischen Antikörper wurden entweder als intravenöse (IV)-Infusion in eine Vene oder als subkutane Injektion unter die Haut verabreicht.

Welche Bispezifischen Antikörper sind heute zugelassen

Der Überblick vermittelt ein klares Bild des aktuellen Stands der Forschung nach Erkrankungstyp.

Bei Leukämie sind CD3–CD19-bispezifische Antikörper — insbesondere das intravenöse Blinatumomab — klinisch am weitesten entwickelt. Das Arzneimittel hat vier Phase-II-Studien und eine Phase-III-Studie abgeschlossen und hält seit 2014 sowie 2024 Zulassungen für rezidivierte oder refraktäre B-Zell-Vorläufer-ALL. Eine subkutane Formulierung von Blinatumomab wurde kürzlich in einer Phase-I/II-Studie untersucht. Währenddessen befinden sich CD3–CD123-Antikörper bei AML — APVO436, Flotetuzumab und JNJ-63709178 — noch in der Entwicklung früher Phasen, und keiner hat eine regulatorische Zulassung erhalten. Zwei weitere Wirkstoffe, der CD3–CD33-Antikörper AMG 330 und der CD3–HLA-A2–WT1-Antikörper RO7283420, wurden in Phase-I-Studien untersucht. Die Entwicklung von AMG 330 wurde eingestellt, während RO7283420 die Phase-I-Bewertung im Jahr 2023 abschloss.

Bei Lymphomen sind CD3–CD20-Antikörper zur dominierenden Klasse geworden, aufbauend auf früheren Erfahrungen mit CD3–CD19-Wirkstoffen. Mehrere Kandidaten haben Phase-I- und Phase-II-Studien abgeschlossen, und mehrere Phase-III-Studien laufen derzeit. Neben CD3–CD20- und CD3–CD19-Wirkstoffen wurde ein CD20–CD37-bispezifischer Antikörper in einer Phase-Ia-Studie untersucht. CD16A–CD30-Antikörper wurden zunächst bei Hodgkin-Lymphom getestet, mit begrenzter klinischer Entwicklung für einen Zeitraum, bis neuere Studien ihre Anwendung auf periphere T-Zell-Lymphome (PTCL) erweiterten.

Zwei Zulassungen bei Lymphomen stechen heraus. Epcoritamab erhielt 2025 die FDA-Zulassung für rezidivierte oder refraktäre follikuläre Lymphome in Kombination mit Lenalidomid und Rituximab. Mosunetuzumab erweiterte im selben Jahr seine zuvor zugelassene intravenöse Formulierung um eine subkutane Formulierung.

Beim multiplen Myelom hat sich die Entwicklung am schnellsten vorangetrieben.

1. 2022: Teclistamab wurde der erste BCMA-zielende bispezifische Antikörper, der eine FDA-Zulassung erhielt.
2. 2023: Der GPRC5D-zielende Antikörper Talquetamab und der BCMA-zielende Antikörper Elranatamab wurden zugelassen.
3. Juli 2025: Der BCMA-zielende Antikörper Linvoseltamab erhielt die beschleunigte FDA-Zulassung.
4. März 2026: Teclistamab erhielt eine Zulassung in Kombination mit Daratumumab-Hyaluronidase-fihj.
5. Teclistamab war zudem der einzige Wirkstoff mit einer aktiven (nicht rekrutierenden) Phase-III-Studie.

Wichtige Erkenntnisse: Leukämie

Dreiunddreißig Studien wurden in die Wirksamkeitsanalyse einbezogen. Die Autoren schlossen zwei Studien aus — eine von Boyiadzis und Kollegen sowie eine von Plesner und Kollegen —, da diese Veröffentlichungen keine Wirksamkeitsdaten meldeten.

Bei rezidivierter oder refraktärer B-Zell-Vorläufer-ALL zeigte Blinatumomab eine erhebliche klinische Aktivität:

• Raten kompletter Remission (CR): 31,11 % bis 64,00 % (etwa 3 von 10 bis 6 von 10 Patienten)
• Raten des MRD-Ansprechens: 70,45 % bis 88,00 % (etwa 7 von 10 bis fast 9 von 10 Patienten)
• Raten der Brückentherapie mit HSCT: 20,00 % bis 67,27 % (hämatopoetische Stammzelltransplantation — der Anteil der Patienten, die sich einer Transplantation unterzogen)
• Medianes progressionsfreies Überleben (PFS): 5,00 bis 18,90 Monate
• Medianes Gesamtüberleben (OS): 6,10 bis 36,50 Monate

Die Raten des MRD-Ansprechens waren in allen Studien durchweg hoch, einschließlich in der Studie, die die subkutane Formulierung bewertete. MRD-Negativität ist wichtig, da sie bedeutet, dass bei empfindlicher Testung keine nachweisbaren Krebszellen mehr vorhanden sind.

In Studienübergreifend wurden höhere Raten an HSCT-Überbrückungstherapien allgemein zusammen mit einem längeren progressionsfreien Überleben (PFS) und Gesamtüberleben (OS) berichtet. Die Autoren weisen jedoch darauf hin, dass diese Beobachtung sorgfältig interpretiert werden sollte. Da sich die Studienpopulationen und -designs unterschieden, kann nicht geschlossen werden, dass die Transplantation selbst für das längere Überleben verantwortlich war.

Die Daten bei Philadelphia-Chromosom-positiver (Ph+) ALL bleiben begrenzt. In der eingeschlossenen Ph+-ALL-Studie erreichte Blinatumomab eine MRD-Negativitätsrate von 87,50 %, eine HSCT-Überbrückungsrate von 20,00 %, ein medianes PFS von 6,8 Monaten und ein medianes OS von 9,0 Monaten. Diese Ergebnisse sind im Kontext der unterschiedlichen Krankheitsbiologie, vorangegangener Therapien und der zunehmenden Verwendung von Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) in Kombinationstherapien zu betrachten.

Bei AML waren die Ergebnisse deutlich bescheidener. Bispezifische Antikörper, die auf CD3–CD123, CD3–CD33 und CD3–HLA-A2–WT1 abzielen, zeigten nur vorläufige antileukämische Aktivität:

• HSCT-Raten: 2,38 % bis 25,00 %
• CR-Raten: 5,00 % bis 11,36 %
• Medianes OS: 3,2 bis 5,93 Monate

Wichtige Erkenntnisse: Lymphom

Bei B-Zell-non-Hodgkin-Lymphomen zeigten CD3–CD20-bispezifische Antikörper eine erhebliche antitumorale Aktivität, wobei die Ansprechraten je nach Lymphom-Subtyp variierten.

Bei rezidiviertem oder refraktärem DLBCL (diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom) oder großzelligem B-Zell-Lymphom zeigten die Antikörper klinisch bedeutsame Aktivität:

• Gesamtansprechrate (ORR): 51,97 % bis 68,31 % (etwa 5 von 10 bis 7 von 10 Patientinnen und Patienten)
• Rate der kompletten Remission (CR): 31,50 % bis 58,47 %
• Medianes Ansprechen-Dauer (DoR): 10,20 bis 12,00 Monate
• Medianes PFS: 4,40 bis 13,80 Monate
• Medianes OS: 9,20 bis 25,50 Monate

Die Ergebnisse bei rezidiviertem oder refraktärem follikulärem Lymphom (FL) waren sogar noch stärker:

• Gesamtansprechrate: 80,00 % bis 95,06 % (8 von 10 bis mehr als 9 von 10 Patientinnen und Patienten)
• Rate der kompletten Remission: 60,00 % bis 82,72 %
• Medianes Ansprechen-Dauer: 18,00 bis 22,80 Monate
• Medianes PFS: 17,90 Monate, berichtet in einer Studie

Insgesamt beobachteten die Autoren eine beträchtliche Heterogenität — große Schwankungen — bei den Ansprechraten, der Tiefe des Ansprechens und der Dauer des Ansprechens. Im Gegensatz dazu blieb die therapeutische Aktivität bei AML, Hodgkin-Lymphom und peripherem T-Zell-Lymphom begrenzt.

Wichtige Ergebnisse: Multiples Myelom

Bei multiplem Myelom zeigten bispezifische Antikörper, die CD3 mit BCMA bzw. CD3 mit GPRC5D verbinden, eine erhebliche klinische Aktivität über ein breites Spektrum an Messgrößen hinweg.

• Gesamtansprechrate: 30,95 % bis 84,46 % (etwa 3 von 10 bis 8 von 10 Patientinnen und Patienten)
• Raten einer sehr guten partiellen Remission (VGPR): 4,76 % bis 32,41 %
• Raten einer stringenten kompletten Remission (sCR): 3,85 % bis 53,72 %
• Raten eines MRD-negativen Ansprechens (in Studien, die MRD berichteten): 7,69 % bis 92,86 %
• Medianes Ansprechen-Dauer: 5,50 bis 29,40 Monate
• Medianes progressionsfreies Überleben (PFS): 2,83 bis 11,30 Monate
• Medianes Gesamtüberleben (OS): 16,00 bis 31,40 Monate

Tiefe Ansprechformen — einschließlich VGPR und stringenter kompletter Remission — waren ein bemerkenswertes Merkmal dieser Arzneimittelklasse beim Myelom. Wie bei Lymphomen war der Spannweitenbereich zwischen den Studien jedoch groß, was Unterschiede in den Patientengruppen, vorangegangenen Behandlungen und den Zielantigenen der Antikörper widerspiegelt.

Sicherheit: Das Gesamtbild der Nebenwirkungen

Die Sicherheit bleibt eine große Herausforderung bei der Therapie mit bispezifischen Antikörpern bei Blutkrebsarten. Das Toxizitätsprofil variierte je nach Antikörperkonstruktion, dem Zielantigen, der Krankheitsart und der Dosierungsstrategie.

Über die Studien hinweg waren die Zahlen beeindruckend:

• Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SAEs): 12,17 % bis 91,30 % der Patienten
• Unerwünschte Ereignisse Grad ≥3 (schwere Nebenwirkungen): 27,42 % bis 95,65 % der Patientinnen und Patienten

Trotz dieser hohen Raten an Toxizitäten blieb die Behandlungsabbruchrate in den Studien allgemein unter 20 %, und behandlungsbedingte Todesfälle waren selten. Mit anderen Worten: Nebenwirkungen waren häufig und manchmal schwerwiegend, aber die meisten Patientinnen und Patienten sowie ihre Ärztinnen und Ärzte entschieden sich für eine Fortsetzung der Behandlung.

Es gab zwei bemerkenswerte Ausnahmen. Eine Phase-I-Studie eines bispezifischen Antikörpers gegen CD3–HLA-A2–WT1 bei AML berichtete eine Behandlungsabbruchrate von 34,21 %. Und eine Phase-III-Studie zu Glofitamab bei DLBCL meldete eine Abbruchrate von 57,92 % — die höchste in der Übersicht. Insgesamt schlussfolgerten die Autorinnen und Autoren, dass schwerwiegende unerwünschte Ereignisse häufig waren, während Behandlungsabbrüche und behandlungsbedingte Todesfälle niedrig blieben.

Sicherheit: Zytokin-Freisetzungssyndrom

Das Zytokin-Freisetzungssyndrom (CRS) war die häufigste immunvermittelte Toxizität bei CD3-engagierenden bispezifischen Antikörpern. CRS tritt auf, wenn Immunzellen nach der Behandlung eine Flut entzündungsfördernder Signalmoleküle (Zytokine) freisetzen, was zu Fieber, Schüttelfrost, niedrigem Blutdruck und manchmal Atembeschwerden führt.

Über die Studien hinweg reichte die Inzidenz von CRS von 1,59 % bis 82,61 % — eine enorme Spannweite, die Unterschiede in den Zielantigenen der Antikörper, der Dosierung sowie der Intensität der Überwachung und Meldung von CRS widerspiegelt.

Die beruhigenden Nachrichten liegen im Detail. Die meisten CRS-Ereignisse waren Grad 1–2, also mild bis moderat. Sie traten typischerweise innerhalb von 1 bis 2 Tagen nach Behandlungsbeginn auf und klangen innerhalb von 2 bis 3 Tagen ab. Dieses zeitliche Muster ist für Patientinnen und Patienten sowie das Behandlungsteam wichtig, da es bedeutet, dass die Phase mit dem höchsten Risiko kurz und vorhersehbar ist.

Teclistamab (CD3–BCMA) und Talquetamab (CD3–GPRC5D) waren mit häufigen CRS-Ereignissen verbunden, und auch neurotoxische Effekte wurden bei diesen Wirkstoffen berichtet. Beim multiplen Myelom bleiben hämatologische Toxizitäten (blutbezogene Nebenwirkungen) und Infektionen weiterhin große Herausforderungen.

Sicherheit: Neurotoxizität, Zytopenien und Infektionen

Neurotoxizität — Schädigung oder Funktionsstörung des Nervensystems — war die andere dominante Toxizität von CD3-engagierenden Wirkstoffen. In mehreren Blinatumomab-Studien traten neurologische Ereignisse bei mehr als 50 % der Patientinnen und Patienten auf. Dies macht das neurologische Monitoring zu einem zentralen Bestandteil der Versorgung für alle, die diese Arzneimittel erhalten.

Neben CRS wurden Neurotoxizität, Zytopenien und Infektionen als wichtige Sicherheitsaspekte im gesamten Fachgebiet identifiziert. Zytopenien bezeichnen niedrige Werte von Blutzellen — roten Blutkörperchen, weißen Blutkörperchen oder Thrombozyten — und sie können zu Müdigkeit, einem erhöhten Infektionsrisiko und Blutungsproblemen führen. Die Überprüfung verfolgte zudem die Hypogammaglobulinämie (niedrige Spiegel schützender Antikörper), die die Anfälligkeit für Infektionen erhöhen kann.

Die Autorinnen und Autoren weisen darauf hin, dass das Toxizitätsprofil nicht einheitlich war. Es variierte je nach spezifischem Bispezifika-Konstrukt, dem Zielantigen, der zugrunde liegenden Erkrankung und dem verwendeten Dosierungsschema.

Klinische Implikationen: Was bedeutet das für Patientinnen und Patienten?

Die praktische Schlussfolgerung ist, dass Bispezifika nun einen etablierten Platz in drei Blutkrebsarten haben — B-Vorläufer-ALL, nicht-hodgkinsches Lymphom der B-Zellen und multiples Myelom —, jedoch noch nicht bei AML, Hodgkin-Lymphom oder T-Zell-Lymphom.

Für Patientinnen und Patienten mit rezidivierter oder refraktärer B-Vorläufer-ALL bietet Blinatumomab einen gut dokumentierten Weg zu tiefen Ansprechraten und für viele eine Brücke zur Stammzelltransplantation. Für Patientinnen und Patienten mit follikulärem Lymphom sind Ansprechraten von über 80 % bemerkenswert. Für Patientinnen und Patienten mit multiplem Myelom, die bereits mehrere vorherige Therapielinien durchlaufen haben, können BCMA- und GPRC5D-targeting Antikörper bei einem erheblichen Anteil der Patientinnen und Patienten tiefe Antworten, einschließlich MRD-Negativität, hervorrufen.

Für Patientinnen und Patienten mit AML, Hodgkin-Lymphom oder T-Zell-Lymphom sieht die Lage anders aus. Diese Antikörper befinden sich noch in der Untersuchung, und die Überprüfung ergab begrenzte Wirksamkeit und bisher keine Zulassungen.

Das Sicherheitsmanagement ist kein nachrangiges Thema — es steht im Mittelpunkt der Behandlung. Das vorhersehbare Zeitfenster von CRS (normalerweise innerhalb von 1 bis 2 Tagen) und die Tatsache, dass die meisten Fälle Grad 1–2 sind und innerhalb von 2 bis 3 Tagen abklingen, sind nützliche Informationen für Patientinnen und Patienten, die sich auf die Behandlung vorbereiten.

Einschränkungen: Was diese Überprüfung nicht beweisen konnte

Es gibt mehrere Einschränkungen, die man verstehen sollte.

• Keine gepoolte Analyse war möglich. Die Autorinnen und Autoren planten eine Metaanalyse, konnten diese jedoch nicht durchführen, da die Studien zu heterogen waren und die Daten zu begrenzt. Das bedeutet, dass es keine einzige kombinierte Schätzung von Nutzen oder Risiko für das gesamte Fachgebiet gibt.
• Weite Spannbreiten statt präziser Zahlen. Wenn die Ergebnisse so stark variieren wie hier (zum Beispiel CRS-Raten von 1,59 % bis 82,61 %), ist es schwierig, die individuelle Erfahrung einer Patientin oder eines Patienten aus der veröffentlichten Literatur vorherzusagen.
• Die meisten Studien rekrutierten Patientinnen und Patienten mit rezidivierter oder refraktärer Erkrankung. Nur eine eingeschlossene Studie umfasste neu diagnostizierte Patientinnen und Patienten, daher beschreiben die Ergebnisse weitgehend Patientinnen und Patienten, bei denen der Krebs bereits zurückgekehrt ist oder nicht mehr angesprochen hat.
• Schwer vorbehandelte Populationen. Die Patientinnen und Patienten hatten im Median eine bis sieben vorherige Therapielinien erhalten, was sich sowohl auf die Ansprechraten als auch auf die Verträglichkeit auswirkt.
• Vergleiche zwischen Studien sind unvollkommen. Die Autorinnen und Autoren warnen ausdrücklich, dass der Zusammenhang zwischen höheren Raten an Transplantationsbrücken und längerem Überleben sorgfältig interpretiert werden sollte, da sich die Studienpopulationen und -designs unterschieden.

Die Autorinnen und Autoren weisen zudem darauf hin, dass die Daten bei Philadelphia-Chromosom-positiver ALL weiterhin begrenzt sind und im Kontext der spezifischen Krankheitsbiologie, der vorherigen Therapie und der zunehmenden Verwendung von Tyrosinkinase-Inhibitoren in Kombinationstherapien interpretiert werden sollten.

Empfehlungen und Fragen an Ihr Behandlungsteam

Die Autoren der Übersichtsstudie kommen zu dem Schluss, dass weitere Studien die Behandlungsstrategien optimieren und neu auftauchende Zielstrukturen evaluieren sollten, einschließlich bispezifischer Antikörper, die nicht an CD3 binden. Basierend auf den Ergebnissen finden Sie hier praktische Schritte und Fragen für Patientinnen und Patienten sowie deren Angehörige:

1. Fragen Sie, ob ein bispezifischer Antikörper für Ihre spezifische Krebsart und Ihren Behandlungssetting zugelassen ist. Zugelassene Therapien gibt es derzeit bei B-Zell-Vorläufer-ALL, bestimmten B-Zell-Lymphomen und multiplem Myelom — nicht jedoch bei AML, Hodgkin-Lymphom oder T-Zell-Lymphom.
2. Fragen Sie nach Ihrem Zielantigen. Ob Ihr Krebs CD19, CD20, BCMA oder GPRC5D exprimiert, bestimmt, welche Wirkstoffe für Sie relevant sind.
3. Fragen Sie nach der Überwachung und Minderung des Zytokin-Freisetzungssyndroms (CRS). CRS tritt typischerweise 1 bis 2 Tage nach Behandlungsbeginn auf und klingt innerhalb von 2 bis 3 Tagen ab. Fragen Sie, welche Überwachungsmaßnahmen, schrittweise Dosiersteigerungen oder Vorbehandlungen in Ihrer Klinik angewendet werden.
4. Fragen Sie nach der neurologischen Überwachung. In mehreren Studien zu Blinatumomab traten bei mehr als der Hälfte der Patientinnen und Patienten neurologische Ereignisse auf. Melden Sie Verwirrung, Zittern, Sprechschwierigkeiten oder Schwäche sofort.
5. Fragen Sie nach der Infektionsprävention. Zytopenien und Infektionen bleiben große Herausforderungen, insbesondere beim multiplen Myelom. Besprechen Sie Impfungen, Immunglobulinwerte und Infektionsschutzmaßnahmen.
6. Fragen Sie nach klinischen Studien. Wenn Sie an AML, Hodgkin-Lymphom oder T-Zell-Lymphom erkrankt sind, kann eine Studie der relevanteste Weg zu diesen Therapien sein.
7. Fragen Sie nach den Vorteilen einer behandlungsfreien Zeit. Bispezifische Antikörper sind lagerfähig und erfordern nicht die personalisierte Herstellung, wie sie bei der CAR-T-Therapie nötig ist. Dies kann eine schnellere Behandlungsinitiierung ermöglichen.

Besprechen Sie mit Ihrem Behandlungsteam, wie sich diese Erkenntnisse auf Ihre individuelle Situation beziehen. Ansprechraten und Nebenwirkungsprofile variieren stark je nach Erkrankung, vorangegangener Behandlung und Antikörperzielstruktur — diese Übersicht beschreibt Muster auf Gruppenebene, keine individuellen Prognosen.

Häufig gestellte Fragen

Welche Blutkrebsarten können heute mit bispezifischen Antikörpern behandelt werden?

Eine Übersicht über 36 Studien ergab eine etablierte Wirksamkeit bei drei Blutkrebsarten: B-Zell-Vorläufer-akute lymphatische Leukämie, B-Zell-non-Hodgkin-Lymphom und multiples Myelom. Bei akuter myeloischer Leukämie, Hodgkin-Lymphom und T-Zell-Lymphom befinden sich diese Arzneimittel noch in frühen Forschungsphasen, weisen eine begrenzte Wirksamkeit auf und sind bisher nicht zugelassen. Fragen Sie Ihr Behandlungsteam, ob für Ihre spezifische Krebsart und Ihren Behandlungssetting ein zugelassener bispezifischer Antikörper verfügbar ist.

Welche Ansprechraten erzielte Blinatumomab bei rezidivierter oder refraktärer B-Zell-Vorläufer-ALL?

In den untersuchten Studien erzielte Blinatumomab Raten der kompletten Remission von 31,11 % bis 64,00 % und Raten der Clearance der messbaren Resterkrankung von 70,45 % bis 88,00 % bei rezidivierender oder refraktärer B-Zell-Vorläufer-akuter lymphatischer Leukämie. Das mediane progressionsfreie Überleben lag zwischen 5,00 und 18,90 Monaten, und das mediane Gesamtüberleben zwischen 6,10 und 36,50 Monaten. Dies sind Bereichsangaben auf Gruppenebene, keine individuellen Vorhersagen.

Was ist das Zytokin-Freisetzungssyndrom und wann tritt es auf?

Das Zytokin-Freisetzungssyndrom entsteht, wenn Immunzellen nach der Behandlung eine Flut entzündungsfördernder Botenstoffe freisetzen, was zu Fieber, Schüttelfrost, niedrigem Blutdruck und manchmal Atemnot führt. In den ausgewerteten Studien trat es bei 1,59 % bis 82,61 % der Patientinnen und Patienten auf. Die meisten Fälle waren Grad 1 bis 2, traten typischerweise 1 bis 2 Tage nach Behandlungsbeginn auf und klangen innerhalb von 2 bis 3 Tagen ab. Fragen Sie Ihre Klinik nach Überwachungsmaßnahmen und Vorbehandlungen.

Wie häufig sind neurologische Nebenwirkungen bei diesen Arzneimitteln?

In mehreren Studien zu Blinatumomab traten bei mehr als 50 % der Patientinnen und Patienten neurologische Ereignisse auf, weshalb die neurologische Überwachung ein zentraler Bestandteil der Versorgung für alle Personen ist, die diese Arzneimittel erhalten. Melden Sie Verwirrung, Zittern, Sprechschwierigkeiten oder Schwäche sofort. Neurotoxizität wurde auch bei Teclistamab und Talquetamab berichtet. Das allgemeine Toxizitätsprofil variierte je nach Antikörperkonstruktion, Zielantigen, Erkrankungstyp und Dosierungsschema; fragen Sie daher Ihr Behandlungsteam, was in Ihrer Situation zu erwarten ist.

Erfordern bispezifische Antikörper die gleiche Wartezeit für die Herstellung wie die CAR-T-Therapie?

Nein. Bispezifische Antikörper sind lagerfähige Therapien, das heißt, sie sind vorproduziert und sofort einsatzbereit, was eine schnelle Behandlungsinitiierung und einen breiteren Patientenzugang ermöglicht. Die CAR-T-Therapie erfordert eine personalisierte Herstellung und lange Verarbeitungszeiten, die mehrere Wochen dauern können. Dieser praktische Unterschied kann relevant sein, wenn Sie schnell behandelt werden müssen. Fragen Sie Ihr Behandlungsteam, ob ein bispezifischer Antikörper für Ihre Krebsart und Ihren Behandlungssetting eine Option ist.

Welche Ansprechraten wurden bei rezidiviertem oder refraktärem follikulärem Lymphom beobachtet?

Bei rezidiviertem oder refraktärem follikulärem Lymphom erzeugten CD3-CD20-Bispezifika Gesamtansprechraten von 80,00 % bis 95,06 % und komplette Remissionsraten von 60,00 % bis 82,72 %. Die mediane Ansprechdauer lag zwischen 18,00 und 22,80 Monaten, und das mediane progressionsfreie Überleben betrug in einer Studie 17,90 Monate. Die Ansprechraten variierten stark zwischen den verschiedenen Lymphom-Subtypen; fragen Sie daher Ihr Behandlungsteam, wie sich diese gruppenspezifischen Befunde auf Ihre persönliche Situation beziehen.

Wie schwerwiegend sind die Nebenwirkungen, und brechen die meisten Patienten die Behandlung ab?

Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse traten bei 12,17 % bis 91,30 % der Patienten auf, und unerwünschte Ereignisse vom Grad 3 oder höher bei 27,42 % bis 95,65 %. Trotz dieser Werte blieb die Behandlungsabbruchrate in den Studien generell unter 20 %, und behandlungsbedingte Todesfälle waren selten. Zwei Ausnahmen stachen heraus: Eine Phase-I-Studie zur akuten myeloischen Leukämie berichtete über eine Abbruchrate von 34,21 %, und eine Phase-III-Studie zum diffus großzelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL) über 57,92 %. Fragen Sie Ihr Behandlungsteam, wie sich diese Spannbreiten auf Ihre individuelle Situation beziehen.

Wann sollte ein Patient mit rezidiviertem oder refraktärem B-Zell-Vorläufer-ALL, Lymphom oder multiplem Myelom eine zweite Meinung zur Behandlung mit Bispezifika einholen?

Eine zweite Meinung ist in Betracht zu ziehen, wenn die Krebsart oder der Behandlungssetting unklar ist. Bispezifika haben nachgewiesene Wirksamkeit bei B-Zell-Vorläufer-ALL, B-Zell-non-Hodgkin-Lymphom und multiplem Myelom, nicht jedoch bei AML, Hodgkin-Lymphom oder T-Zell-Lymphom, wo sie noch experimentell sind und keine Zulassung besitzen. Da Ansprechraten und Nebenwirkungen stark vom Zielantigen, der vorangegangenen Therapie und der Erkrankung abhängen, ist es wichtig zu bestätigen, welches Präparat zu Ihrem CD19-, CD20-, BCMA- oder GPRC5D-Profil passt. Diagnostic Detectives Network bietet unabhängige Experten-Zweitmeinungen an.

Quelleninformationen

Original article title: Safety and efficacy of bispecific antibodies in hematologic neoplasms: a systematic review.

Authors: Lommuang K, Taychakhoonavudh S.

Journal: Frontiers in Immunology, Volume 17, Article 1815519

Article type: Systematic Review

Publication date: 11 August 2026

DOI: 10.3389/fimmu.2026.1815519

Systematic review registration: PROSPERO, identifier CRD42023467556 (https://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/)

Key words: bispecific antibodies, efficacy, hematologic neoplasms, safety, systematic review

Dieser patientenfreundliche Artikel basiert auf peer-reviewter Forschung. Er dient ausschließlich Bildungszwecken und ersetzt keine persönliche medizinische Beratung durch Ihr Behandlungsteam.