Entdeckung der Amyloidose-Behandlung. Führender Experte für Amyloidose-Therapie. 3. [Teile 1 und 2]

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In den letzten 40 Jahren waren Sie auf dem Entdeckungspfad einer bestimmten Methode zur Behandlung von Amyloidose. Dr. Anton Titov, MD. Könnten Sie Ihre Methode der Amyloidose-Behandlung bitte genauer beschreiben? Was ist die Entdeckung, die Sie gemacht haben? Professor Dr. Mark Pepys, MD. Nun, meine Behandlungsmethode für jede Behandlung besteht zunächst darin, die Pathobiologie von Krankheiten zu verstehen. Einschließlich Amyloidose. Es ist der Schlüssel, neue Behandlungen für jede Krankheit zu entwickeln. Dr. Anton Titov, MD. Was ist die zugrunde liegende Anomalie in der Biologie? Wie funktioniert die Person, die an Amyloidose erkrankt ist? Erstens studiere ich das seit vielen Jahren. Welche Prozesse sind an der Amyloidbildung beteiligt? Warum verhalten sich diese Proteine ​​so falsch, wie sie es tun? Dr. Anton Titov, MD. Welche Eigenschaften hat das Amyloid nach seiner Bildung? Wie schädigt Amyloid das Gewebe? Zu diesem Ergebnis sind wir gekommen. Professor Dr. Mark Pepys, MD. Möglicherweise ist dies einer der Gründe, warum der Körper Amyloidfasern nicht entfernt. Denn mit ihnen ist immer ein anderes Protein verbunden. Wie ich bereits sagte, gibt es ungefähr 30 verschiedene Moleküle. Sie sind verschiedene Proteine, die im Körper Amyloidfibrillen bilden können. Wir sehen sie bei verschiedenen Arten von Amyloidose. Aber es ist unabhängig von dem Protein, das die Amyloidfibrillen bildet. An die Proteinfibrillen ist immer ein anderes Protein gebunden. Dieses Protein heißt "Serum-Amyloid-P-Komponente". Es ist kurz "SAP". Professor Dr. Mark Pepys, MD. Bevor ich begann, auf dem Gebiet der Amyloidose zu arbeiten. Es war bekannt, dass dieses Protein in allen Amyloid-Ablagerungen vorhanden ist. Es war immer vorhanden. Aber niemand wusste, warum SAP da war. Dr. SAP-Protein könnte auf kalziumabhängige Weise an eine Reihe anderer Dinge binden. Kalzium ist offensichtlich ein Mineral. Jeder hat Kalzium im Blut. Sie müssen es haben, um am Leben zu sein. Im Körper und außerhalb der Zellen, Es ist immer Kalzium vorhanden. Es ist immer eine recht reichliche Menge Kalzium vorhanden. In Anwesenheit dieses Kalziums bindet SAP an alle Amyloidfibrillen. Amyloidfibrillen könnten sich überall im menschlichen Körper bilden. Aber sie sind immer mit SAP beschichtet. Ich war fasziniert von Anfang an durch diese Tatsache.Alle Amyloid-Ablagerungen co dieses Protein enthalten. Dies ist immer vorhanden. Es ist entweder ein erstaunliches Epiphänomen oder es hat etwas mit der Amyloidose zu tun. Professor Dr. Mark Pepys, MD. Diese Idee verfolge ich seit einigen Jahren. Wir sammelten nach und nach überzeugende Beweise. Tatsächlich trägt die SAP-Bindung an Amyloidfibrillen sowohl zur Bildung als auch zur Persistenz von Amyloidose bei. Wir haben viele dieser Beweise entwickelt. Andere Leute haben bestätigende Beweise. Professor Dr. Mark Pepys, MD. So kam ich in den 1980er Jahren erstmals auf die Idee, zu versuchen, die SAP von den Amyloidablagerungen zu trennen. Wir haben zum ersten Mal ein kleines Molekül entdeckt. Dieses Molekül könnte in vitro SAP von Amyloidablagerungen in Organen von Verstorbenen dissoziieren. Wir homogenisieren diese Organe mit unserer kleinen Chemikalie. Dann trennen wir diese beiden Komponenten. Professor Dr. Mark Pepys, MD. Ich habe einen wissenschaftlichen Artikel geschrieben, der dies als mögliche therapeutische Behandlungsmethode vorschlägt. Dann habe ich alle großen Pharmaunternehmen der Welt besucht. Ich sagte. "Ich habe eine neue Idee für die mögliche Behandlung von Amyloidose". Dr. Anton Titov, MD. Sie sagten zu mir. "Was ist Amyloidose?" Es war eine seltene Krankheit und niemand interessierte sich sehr dafür. In dieser Zeit haben Pharmaunternehmen keine Anstrengungen unternommen, um eine Behandlung für eine seltene Krankheit zu entwickeln. Es sei denn, die Krankheit hätte zumindest einen Markt von mehreren hundert Millionen Pfund pro Jahr. Das hat sich in den Jahrzehnten seitdem geändert. In den 1990er Jahren hatten wir viel mehr Beweise für SAP als Ziel der Amyloidose-Behandlung. Professor Dr. Mark Pepys, MD. Ich erfand einen Hochdurchsatz-Screen, um nach Molekülen zu suchen, die das tun würden, was ich tun wollte.Dies würde dazu dienen, SAP zu entfernen oder zu verhindern, dass SAP an Amyloidfibrillen bindet, Professor Dr. Mark Pepys, MD. Dann konnte ich das Pharmaunternehmen Roche in Basel überzeugen. Sie vereinbarten, dabei zusammenzuarbeiten. Sie haben ein Screening auf Medikamente durchgeführt. Wir haben ein führendes Molekül als potenzielles Medikament für Amyloidose gefunden. Sehr schnell und erfolgreich haben wir ein wirklich vielversprechendes Medikament hergestellt. Dieses Medikament sollte das gesamte SAP aus Amyloidablagerungen entfernen. Professor Dr. Mark Pepys, MD. Wir haben ihnen nur ermöglicht, ein Drogenforschungsprogramm zu starten, das war alles. Aber der Punkt, den ich mache, ist das. Damals, 10 Jahre nach dem ursprünglichen Vorschlag, als man in den 1990er Jahren noch nicht einmal von Amyloidose gehört hatte. Die Pharmaunternehmen waren sehr an Amyloid interessiert. Denn inzwischen hatte ein Mann namens George Glenner in Amerika das Protein identifiziert. Es macht die Amyloid-Ablagerungen im Gehirn bei der Alzheimer-Krankheit. Ich arbeitete an systemischer Amyloidose. Dies ist sehr selten. Dr. Anton Titov, MD. Aber die Alzheimer-Krankheit ist wahrscheinlich die viert- oder fünfthäufigste Todesursache in den Industrieländern. Es ist bei weitem das teuerste in Bezug auf die Kosten für die Gesellschaft und die Familien. Sie waren sehr an einer Behandlung der Alzheimer-Krankheit interessiert. Dass ich mich in erster Linie für Amyloidose interessierte, war für sie nur Nebensache. Professor Dr. Mark Pepys, MD. Natürlich möchte ich auch Alzheimer heilen. Daran haben wir gerne gemeinsam gearbeitet. Was wir entwickelt haben, war ein Molekül. Es sah aus wie ein potenzielles Medikament. Wir hofften, dass es bei der Alzheimer-Krankheit SAP aus Amyloidablagerungen im Gehirn entfernen würde. Es entfernt auch Amyloid bei systemischer Amyloidose. Obwohl Roche daran nicht so interessiert war. Zu der Zeit waren wir mit der Medikamentenversorgung fertig. Das gesamte regulatorische Material war vorhanden. Toxikologie wurde durchgeführt. Das Medikament erwies sich bei Tieren als sehr sicher und gut verträglich. Professor Dr. Mark Pepys, MD. Wir waren bereit, eine klinische Studie durchzuführen. Das Pharmaunternehmen Roche beschloss, die Entwicklung nicht weiter zu verfolgen. Aus Gründen, die alle großen Pharmaunternehmen betreffen. Sie haben begrenzte Ressourcen. Klinische Studien sind unglaublich teuer. Daher entschieden sie, dass dies eine zu spekulative Idee oder was auch immer war. Dr. Anton Titov, MD. Es gab eine Reihe von Gründen. Darauf brauchen wir nicht einzugehen. Aber sie beschlossen, damit aufzuhören. Aber sehr großzügig ließen sie uns das Medikament bei Amyloidose weiter untersuchen. Wir haben dieses Medikament zu diesem Zeitpunkt nicht bei der Alzheimer-Krankheit untersucht. Wir haben es gerade bei Amyloidose untersucht. Professor Dr. Mark Pepys, MD. Hier in diesem Zentrum haben wir das Medikament zum ersten Mal Menschen mit systemischer Amyloidose gegeben. Zu unserem Erstaunen verschwand das SAP aus dem Blutkreislauf von Patienten mit Amyloidose. Dies war nicht der Zweck unserer Behandlung. Der Zweck bestand darin, die Bindung von SAP an die Amyloidablagerungen zu verhindern. Wir wollten das SAP entfernen, das sich bereits auf den Amyloidablagerungen befand. Wir wollten es komplett entfernen. Denn meine Hypothese war, dass das SAP das Amyloid vor dem Abbau schützt. SAP verhindert, dass Amyloid von den Zellen entfernt wird. Dies sollte dies tun. Dies ist immer noch meine Hypothese der Amyloidose. Professor Dr. Mark Pepys, MD. Der Körper soll Amyloid aus den Ablagerungen entfernen. Exakt! Die Zellen, die Amyloid entfernen. Sie haben keine Rezeptoren. Es gibt keinen Erkennungsmechanismus für SAP. Die Zellen sehen also im Gewebe einen Klumpen Amyloid, der von SAP umhüllt ist. Es sieht einfach so aus, als würden sich die Zellen jeden Tag im Blut treffen. Es sieht nicht nach etwas Abnormalem für Zellen aus. Das war meine Hoffnung. Meine Hoffnung ist immer noch möglicherweise dies. Wir mussten das gesamte SAP entfernen. Dann würden die Zellen abnorme Amyloidfibrillenstrukturen sehen. Sie würden Amyloidfibrillen bei Amyloidose loswerden. Professor Dr. Mark Pepys, MD. Wir können Zellen in vitro, im Reagenzglas, mit Fibrillen füttern. Sie entfernen sie sehr schön. Aber sie tun es nicht im Körper. Dr. Anton Titov, MD. Das war also die Hypothese. Wir gaben die Medikamente Menschen mit systemischer Amyloidose. Professor Dr.Mark Pepys, MD Patienten hatten es zuerst. Es wurden keine klinischen Studien mit gesunden Freiwilligen mit diesem Molekül durchgeführt. Weil es ein sicheres Molekül war. In dieser Ära der Arzneimittelentwicklung erlaubte Ihnen das Gesetz, dies zu tun. Es ging direkt an Patienten mit schwerer Amyloidose. Sie haben es sehr gut vertragen. Soweit wir wissen, ist es absolut sicher. Wir haben jetzt fast 20 Jahre Erfahrung mit diesem Medikament. Es scheint ein sehr sicheres Molekül zu sein. Es entfernte den SAP aus dem Blut. Wir haben einen neuen pharmakologischen Mechanismus entdeckt. Es kam zustande, weil das Medikament Paare der SAP-Moleküle im Blut vernetzt. Es verwandelt sie in einen abnormalen Komplex. Dies wird von den Leberzellen als anormal erkannt. Die Leber entfernt diesen abnormalen Amyloidkomplex. Sobald man Menschen dieses Medikament verabreicht, sinkt die SAP-Konzentration im Blut schnell ab. Innerhalb eines Tages oder so ist SAP praktisch vollständig verschwunden. Es wird nicht vollständig entfernt, weil der Körper es weiter bildet. Aber es ist fast alles weg. Das war eine Überraschung und eine neue Entdeckung. Es war eine neue Erfindung. Dadurch konnten wir es patentieren. Dr. Anton Titov, MD. Dies ist ein wesentlicher erster Schritt für die kommerzielle Entwicklung eines neuen Medikaments zur Heilung von Amyloidose. Professor Dr. Mark Pepys, MD. Wir hofften, dass dieser Prozess das SAP aus dem Amyloid entfernen würde. Es stellte sich heraus, dass das Medikament nicht stark genug ist. Es wird von SAP nicht mit ausreichend hoher Affinität gebunden, um erfolgreich mit der Bindung von SAP an Amyloid zu konkurrieren. Unsere Medikamente entfernen den SAP aus dem Blut. Es entfernt viel SAP aus dem Amyloid. Denn die Interaktion von Amyloid mit SAP ist reversibel. Wir entfernen viel SAP aus dem Amyloid. Aber etwas Amyloid bleibt immer zurück. Wir haben mehrere Ergebnisse in unserer klinischen Studie mit 30 Patienten entdeckt. Patienten mit Amyloidose wurden ein bis zwei Jahre lang behandelt. Professor Dr. Mark Pepys, MD. Das Medikament ist wunderbar sicher. Es gab keine Nebenwirkungen durch das Medikament. Es gab keine nachteiligen Wirkungen durch die Erschöpfung von SAP. Aber Amyloidablagerungen gingen nicht weg. Das wollten wir erreichen. Amyloidose ging nicht weg. Da steckten wir fest. Dr. Anton Titov, MD. Was macht man als nächstes? Ich dachte darüber nach. Professor Dr. Mark Pepys, MD. Es ermöglichte mir, eine andere neue Idee zu haben. Dies ist eine wichtige Methode der Amyloidose-Therapie. Der Körper entfernt Schmutz. Der Körper entfernt abnormale Dinge, die in den Körper gelangen. Dies ist die Verwendung von Antikörpern. Manchmal bekommen Sie Bakterien in Ihrem Körper oder Viren. Der Körper reagiert mit der Bildung von Antikörpern. Dies sind spezifische Proteine, die genau dieses abnormale Objekt erkennen. Dann gibt es eine ganze Reihe von Mechanismen, an denen viele andere Proteine ​​​​und komplexe Mechanismen und Zellen beteiligt sind. Antikörper können die Entfernung von Zielobjekten auslösen. Antikörper binden an Dinge, die aus dem Körper entfernt werden müssen. Wir hatten einen Antikörper gegen SAP, der auf Amyloidablagerungen abzielen würde. Aber das konnte man Leuten nicht geben, die noch SAP im Umlauf hatten. Unser niedermolekulares Medikament entfernte alle SAP effektiv aus dem Blut. Aber es entfernte nicht das gesamte SAP aus Amyloid. Es ermöglichte erstmals die Gabe von Antikörpern gegen SAP, um das restliche SAP in den Amyloidablagerungen anzugreifen. Wir könnten physiologische Abbauprozesse auslösen. Dies war ein sehr neuartiges Konzept. Wir haben zuerst das Experiment in Mäusen geplant. Professor Dr. Mark Pepys, MD. Wir können bei Mäusen experimentell Amyloidablagerungen induzieren. Mäuse sind das einzige handhabbare experimentelle Modell zur Untersuchung von Amyloidose. Dazu haben wir uns vorgenommen. Wir hatten die Mäuse, die für menschliches SAP transgen gemacht wurden. Sie sind wie Menschen in Bezug auf SAP. Sie haben Maus-Amyloid mit menschlichem SAP darauf. Wir können ihnen unsere niedermolekularen Medikamente geben. Dann geben wir ihnen eine Antikörperspritze und sehen, was passiert. Wir haben das im Labor besprochen. Professor Dr. Mark Pepys, MD. Ich sagte zu meinen Kollegen über die Heilung von Amyloidose. "Eines von zwei Dingen kann passieren. Die Mäuse könnten explodieren. Weil wir schreckliche Folgen dieser Reaktion hervorrufen werden, die in ihren Organen voller Amyloid abläuft. Oder das System wird tun, was es tun soll. Dr. Anton Titov, MD.Dies ist das Entfernen von Amyloidose-Trümmern. Ich hatte den Amyloidose-Antikörper speziell entwickelt, um im Weg der Entfernung der Trümmer zu arbeiten. Professor Dr. Mark Pepys, MD. Das ist passiert. Wir haben die Behandlung durchgeführt. Wir gaben den Mäusen eine Antikörperspritze. Keiner von ihnen starb. Keiner wurde krank. Wir haben sie einen Monat später angeschaut. Das ganze Amyloid war weg, wie von Zauberhand! Das war also ein dramatischer Schritt nach vorne, das war 2005. Dann mussten wir es genauer untersuchen und zeigen, dass es reproduzierbar war. Es ist zu 100 % reproduzierbar. In den Experimenten ist das immer passiert. Professor Dr. Mark Pepys, MD. Dann haben wir den Amyloidose-Antikörper zum Patent angemeldet. Es könnte schließlich kommerzialisiert werden. Schließlich wurde die Erfindung der Amyloidose im Jahr 2009 an GlaxoSmithKline lizenziert. Zwischen den Jahren um 2000 gaben wir die CPHPC-Medikamente. Dies ist der Name unseres niedermolekularen Medikaments. Professor Dr. Mark Pepys, MD. Wir haben das zum ersten Mal Patienten gegeben. Bis zu diesem Zeitpunkt hatte Roche das kleine Amyloidose-Therapiemolekül vollständig an uns veräußert. Wir haben uns zu einem Spin-out-Unternehmen des University College London entwickelt. Wir besaßen es. Wir konnten es zusammen mit den neuen Patenten auf die neue Erfindung lizenzieren. Dr. Anton Titov, MD. Das ging an GlaxoSmithKline. Sie entwickeln eine Amyloidosebehandlung für Patienten. Bisher sieht es sehr vielversprechend aus. Im Juli 2015 wurde im New England Journal of Medicine über eine Phase-1-Studie zu Amyloidose berichtet. Wir zeigten, dass Patienten mit systemischer Amyloidose diese Behandlung erhielten. Ein niedermolekulares Medikament namens CPHPC entfernte SAP aus dem Blut. Etwas SAP wurde im Amyloid belassen. Es wurde eine Einzeldosis und jetzt ein paar Dosen Amyloidose-Medikamente versucht. Professor Dr. Mark Pepys, MD. Wir haben einigen dieser Patienten mit Amyloidose bis zu drei Dosen verabreicht. Die Behandlung entfernt nach und nach das Amyloid. Es entfernte Amyloid dramatisch aus der Leber, der Milz und den Nieren. Wir haben in dieser ersten Amyloidose-Studie keine Patienten mit schwerer Herzbeteiligung getestet. Wir haben es aus Sicherheitsgründen gemacht. Weil dies eine sehr revolutionäre und ungewöhnliche Behandlung der Amyloidose ist. Es wurde noch nie gegeben. Daher waren wir sehr vorsichtig damit. Bisher scheint ein Medikament einigermaßen gut verträglich zu sein. Es war sicher, Amyloidose zu behandeln. Es war wirksam. Es ist geplant, eine klinische Studie der Phase 2 zur Behandlung von Amyloidose durchzuführen. Es wird sich mit kardialer Amyloidose befassen. Dr. Anton Titov, MD. Dies ist das Wichtigste, was wir behandeln müssen. Es wird ein wirksames Medikament zur Heilung von Amyloidose werden.

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