Bispezifische Antikörper und CAR-T-Zelltherapie beim multiplen Myelom: Ein Patientenleitfaden zu neuen Immuntherapie-Ansätzen

Multiples Myelom (MM) bleibt eine unheilbare Blutkrebsart, doch zwei bahnbrechende Immuntherapie-Strategien – bispezifische Antikörper und CAR-T-Zelltherapie – verändern die Behandlungsmöglichkeiten erheblich, insbesondere für Patientinnen und Patienten, deren Erkrankung nicht mehr auf Standardtherapien anspricht. Dieser medizinische Überblick behandelt die zugelassenen Arzneimittel Talquetamab, Teclistamab, Elranatamab sowie die CAR-T-Therapien Idecabtagene Vicleucel (Ide-cel) und Ciltacabtagene Autoleucel (Cilta-cel) und berichtet über Gesamtansprechraten von 61 % bis 97 % in wichtigen klinischen Studien. Bemerkenswerterweise nutzten 89 % der Patientinnen und Patienten Talquetamab erfolgreich als „Brücke“ zur CAR-T-Therapie, und Studien zeigen, dass das Alter allein ältere Patientinnen und Patienten nicht von diesen wirksamen Behandlungen ausschließen sollte.

Inhaltsverzeichnis

• Wichtige Punkte
• Was ist multiples Myelom und warum ist es so schwer zu behandeln?
• Der ungedeckte Bedarf: Rezidiviertes/refraktäres multiples Myelom
• Wie bispezifische Antikörper wirken
• Talquetamab (Talq): Ziel eines neuen Markers auf Myelomzellen
• Talquetamab als „Brücke“ zur CAR-T-Therapie
• Teclistamab: Der erste BCMA-zielende bispezifische Antikörper
• Kann Teclistamab ambulant verabreicht werden?
• Sollte das Alter eine Behandlung mit Teclistamab verhindern?
• Elranatamab: Ein humanisierter bispezifischer Antikörper
• Aufstrebende Wirkstoffe: Linvoseltamab
• CAR-T-Zelltherapie: Eine personalisierte zelluläre Behandlung
• Idecabtagene Vicleucel (Ide-cel)
• Ciltacabtagene Autoleucel (Cilta-cel)
• Cilta-cel vs. Ide-cel: Wirksamkeit versus Toxizität
• Klinische Implikationen: Was bedeutet dies für Patientinnen und Patienten?
• Einschränkungen dieses Überblicks
• Empfehlungen für Patientinnen und Patienten
• Häufig gestellte Fragen
• Quelleninformationen

Wichtige Punkte

• In einer Studie mit 134 Patientinnen und Patienten nutzten 89 % erfolgreich Talquetamab als Brücke zur CAR-T-Zelltherapie.
• Ältere Patientinnen und Patienten über 75 Jahre sprachen gut auf Teclistamab an, ohne dass es zu Toxizität vom Grad 4 kam.
• Die ambulante schrittweise Dosissteigerung von Teclistamab war machbar; die durchschnittliche Krankenhausaufenthaltsdauer aufgrund eines Zytokinfreisetzungssyndroms (CRS) betrug 2 Tage.
• Cilta-cel zeigte höhere Ansprechraten als Ide-cel, jedoch mit schwereren Nebenwirkungen.
• Elranatamab führte zu einer Ansprechrate von 61 % ohne schweres Zytokinfreisetzungssyndrom.

Was ist multiples Myelom und warum ist es so schwer zu behandeln?

Multiples Myelom ist der zweithäufigste Blutkrebs (hämatologischer Krebs) bei Erwachsenen, und seine Inzidenz steigt in den letzten Jahren an. Laut der SEER-Datenbank wurden zwischen 2014 und 2018 allein in den Vereinigten Staaten 47.966 neue Fälle diagnostiziert.

Die Erkrankung beginnt, wenn Plasmazellen – eine Art weißer Blutkörperchen, die für die Produktion von Antikörpern verantwortlich sind – bösartig werden und sich im Knochenmark unkontrolliert vermehren. Im Laufe der Zeit sammeln diese Krebszellen genetische Veränderungen an: Kopienzahlmodifikationen, sekundäre Mutationen und epigenetische Veränderungen. Diese Veränderungen führen zu dem, was Ärzte als intratumorale Heterogenität bezeichnen, was bedeutet, dass innerhalb eines einzelnen Patienten mehrere unterschiedliche Klone von Krebszellen existieren, die jeweils über eigene Resistenzmechanismen verfügen. Dies ist ein Hauptgrund dafür, warum multiples Myelom so schwer zu heilen ist.

Standardbehandlungen haben das Überleben erheblich verbessert. Proteasom-Inhibitoren (PI), monoklonale Antikörper gegen CD38 und immunmodulatorische Medikamente (IMiD) werden heute in verschiedenen Kombinationen eingesetzt. Patientinnen und Patienten, die für eine autologe Stammzelltransplantation (ASCT) – ein Verfahren, das die eigenen Stammzellen der Patientin oder des Patienten nutzt – oder eine CAR-T-Zelltherapie in Frage kommen, erhalten diese Kombinationsbehandlungen oft drei bis sechs Monate lang als „Brücke“, um ihren Körper auf das intensivere Verfahren vorzubereiten.

Der ungedeckte Bedarf: Rezidiviertes/refraktäres multiples Myelom

Trotz dieser Fortschritte werden einige Patientinnen und Patienten refraktär, was bedeutet, dass ihre Erkrankung nicht mehr auf die Behandlung anspricht. Dies ist besonders herausfordernd für Patientinnen und Patienten, die allen drei wichtigen Wirkstoffklassen ausgesetzt waren: Antikörpern gegen CD38, Proteasom-Inhibitoren und immunmodulatorischen Medikamenten. Diese „gegenüber drei Wirkstoffklassen exponierten“ Patientinnen und Patienten haben besonders schlechte Prognosen. Laut der LocoMMotion-Studie hatten Patientinnen und Patienten mit rezidiviertem/refraktärem multiples Myelom (RRMM), die eine Standardtherapie erhielten, nur eine Gesamtansprechrate von 29,8 % und ein medianes Gesamtüberleben von lediglich 12,4 Monaten.

Glücklicherweise wird das Behandlungsumfeld derzeit durch zwei starke immuntherapeutische Ansätze neu geprägt: Bispezifische Antikörper, die die eigenen T-Zellen des Körpers umleiten, um Myelomzellen anzugreifen, und CAR-T-Zelltherapie, bei der die T-Zellen einer Patientin oder eines Patienten genetisch so verändert werden, dass sie Krebszellen erkennen und zerstören. Dieser Überblick untersucht beide Strategien im Detail und bietet praktische Richtlinien dazu, wie sie in der klinischen Praxis sequenziell angewendet und verabreicht werden.

Wie bispezifische Antikörper funktionieren

Bispezifische Antikörper sind konstruierte Proteine, die als Brücke zwischen zwei verschiedenen Zielen wirken. Ein Ende des Antikörpers bindet an ein Protein auf der Oberfläche der Immun-T-Zellen der Patientin oder des Patienten (normalerweise CD3), während das andere Ende an ein Protein auf der Oberfläche von Myelomzellen bindet. Diese physische Verbindung zwingt die T-Zelle dazu, mit der Myelomzelle in Kontakt zu treten und diese abzutöten.

Es gibt drei wichtige Zielproteine auf Myelomzellen, die von bispezifischen Antikörpern erkannt werden sollen:

• BCMA (B-Zell-Maturationsantigen): Ein glykosyliertes Membranrezeptorprotein, das fast ausschließlich auf Plasmablasten und Plasmazellen vorkommt, was es zu einem idealen therapeutischen Ziel macht. Sein N-terminaler Abschnitt enthält sechs Motive, wodurch er zur Familie der Tumornekrosefaktor-Rezeptoren 17 (TNFRSF17)/CD269 klassifiziert wird. BCMA spielt eine wichtige Rolle bei der Immunfunktion.
• GPRC5D (G-Protein-gekoppelter Rezeptor-Familie C, Gruppe 5, Mitglied D): Ein Typ-C-Rezeptorprotein mit sieben Transmembrandomänen, das in Knochenmark auf malignen und normalen Plasmazellen in einem mindestens 500-fach höheren Maß exprimiert wird als auf zirkulierenden Plasmazellen. Unter den normalen Geweben exprimieren nur Haarfollikel GPRC5D.
• FcRH5 (Fc-Rezeptor-Homolog 5): Ein weiteres aufkommendes Zielmolekül auf Myelomzellen.

Diese bispezifischen Wirkstoffe haben sich als in der Lage erwiesen, bei stark vorbehandelten Patienten tiefe und anhaltende Ansprechreaktionen zu induzieren, wo ältere Therapien versagt haben, und bieten neue Hoffnung.

Talquetamab (Talq): Ein neues Zielmolekül auf Myelomzellen ansprechen

Talquetamab (Talq) ist ein bispezifischer Antikörper, der gegen GPRC5D gerichtet ist. Es wurde für Patienten mit rezidiviertem/refraktärem multiples Myelom zugelassen, die auf mindestens vier vorherige Therapielinien progressiert sind. Die Zulassung basierte auf der pivotalen MonumenTAL-1-Studie, die Folgendes zeigte:

• Eine Gesamtansprechrate (ORR) von 70 % — das bedeutet, dass 7 von 10 Patienten eine signifikante Tumorverkleinerung erlebten
• Eine medianen Ansprechdauer (DOR) von 10,2 Monaten, was zeigt, dass die Ansprechen bedeutsam waren und fast ein Jahr anhielten

Talquetamab weist jedoch ein charakteristisches Nebenwirkungsprofil aufgrund der GPRC5D-Expression auf Haarfollikeln auf. Patienten erfahren häufig:

• Dysgeusie (Geschmacksveränderungen): 60 % der Patienten
• Gewichtsverlust: 30 % der Patienten
• Hautveränderungen: 70 % der Patienten

Die nachfolgende Tabelle 1 fasst die in diesem Überblick behandelten zugelassenen bispezifischen Antikörper zusammen, einschließlich ihrer Zielmoleküle, Studiennamen, Ansprechraten und bemerkenswerter Toxizitäten:

Tabelle 1. Derzeit zugelassene bispezifische Antikörper mit Studiendaten

• Talquetamab (Ziel: GPRC5D; Pivotalstudie: MonumenTAL-1): ORR 70 %, mediane DOR 10,2 Monate. Bemerkenswerte Toxizitäten: Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) bei 78 %, Dysgeusie, Haut-/Nagelveränderungen.
• teclistamab (Ziel: BCMA; Pivotalstudie: MajesTEC-1): ORR 63 %, mediane DOR 18,4 Monate. Bemerkenswerte Toxizitäten: CRS bei 72 %, Neurotoxizität, Infektionen.
• elranatamab (Ziel: BCMA; Pivotalstudie: MagnetisMM-3): ORR 61 %, mediane DOR nach 14 Monaten Follow-up nicht erreicht. Bemerkenswerte Toxizitäten: CRS bei 58 %, Zytopenien, Infektionen.
• linvoseltamab (Ziel: BCMA; Pivotalstudie: LINKER-MM1): ORR 71 %, Daten zur medianen DOR reifen noch. Bemerkenswerte Toxizitäten: CRS, Zytopenien, Infektionen.

Talquetamab als „Brücke“ zur CAR-T-Therapie

Eine zentrale Frage in der klinischen Praxis ist die Sequenzierung von bispezifischen Antikörpern und CAR-T-Therapie. Die Autoren dieses Überblicks schlagen vor, Talquetamab als therapeutische Brücke zur BCMA-CAR-T-Therapie zu verwenden. Die Begründung liegt darin, dass Talquetamab eine signifikante Tumorreduktion erreichen kann (Verringerung der Tumorbürde), bevor der Patient die Entnahme und Infusion von CAR-T-Zellen durchläuft, und es bietet die Möglichkeit einer dualen Zielansprache — das Myelom über ein anderes Antigen (GPRC5D) anzugreifen als die CAR-T-Zellen (BCMA).

Eine retrospektive multizentrische Studie hat die Sicherheit und Wirksamkeit dieser Brückenstrategie ausgewertet. Die Studie umfasste 134 Patienten, von denen:

• 43 % wiesen eine extramedulläre Erkrankung auf (Myelom außerhalb des Knochenmarks)
• 45 % wiesen Hochrisiko-Zytogenetik auf (genetische Aberrationen, die mit einer aggressiven Erkrankung assoziiert sind)
• 10 % hatten zuvor eine BCMA-Therapie erhalten
• Die Patienten hatten eine Medianzahl von 5 vorangegangenen Behandlungssträngen erhalten

Unter den Patienten, die Talquetamab als Überbrückungstherapie erhielten, wurden 77 % alle 2 Wochen behandelt und 23 % alle 4 Wochen. Entscheidend war, dass 119 Patienten (89 %) erfolgreich zur CAR-T-Zelltherapie übergehen konnten. Die Verteilung der verwendeten CAR-T-Therapien umfasste:

• Idecabtagene vicleucel (Ide-cel): 18 %
• Ciltacabtagene autoleucel (Cilta-cel): 82 %

Die Ergebnisse waren ermutigend. Bei Patienten, die Talquetamab als Brücke zur CAR-T-Therapie erhielten:

• 49 % zeigten ein tiefes Ansprechen
• 46 % hatten ein unverändertes Ansprechen (stabile Erkrankung)
• Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) betrug 13 Monate (Interquartilsabstand 10 bis nicht schätzbar)
• Die mittlere Nachbeobachtungszeit ab der ersten Talquetamab-Dosis betrug 7,5 Monate
• Nach der CAR-T-Therapie betrug die mittlere Nachbeobachtungszeit 4,9 Monate

Die bei diesem Überbrückungsansatz beobachteten Toxizitäten sind in Tabelle 2 zusammengefasst:

Tabelle 2. Toxizitäten für Talquetamab und CAR-T

• Zytokin-Freisetzungssyndrom (CRS): Talquetamab 68 % (nur Grad 1–2; kein Grad ≥3 berichtet) vs. CAR-T 72 %
• Immuneffektorzell-assoziierte Neurotoxizität (ICANS): Talquetamab 10 % vs. CAR-T 10 %
• Hauttoxizitäten: Talquetamab 42 %; nicht für CAR-T berichtet
• Orale Toxizitäten: Talquetamab 56 %; nicht für CAR-T berichtet
• Verzögerte Neurotoxizität: CAR-T 1,5 %
• Infektionen: CAR-T 27 %
• Sekundäre Malignome: CAR-T 1,5 %
• Neu aufgetretenes Guillain-Barré-Syndrom: 0 % bei beiden Gruppen
• Parkinsonismus-Symptome: 0 % bei beiden Gruppen

Letztlich gingen 85 % der Patienten zur CAR-T-Therapie über, wobei eine vollständige oder strenge vollständige Remission (CR/sCR) in 52 %, eine sehr gute partielle Remission (VGPR) in 71 % und eine Gesamtansprechrate (ORR) von 95 % erreicht wurde, wobei die meisten Patienten ihr Ansprechen im Laufe der Zeit vertieften. Vereinfacht ausgedrückt bedeutet dies, dass mehr als 9 von 10 Patienten, die diesem sequenziellen Ansatz folgten, einen signifikanten Nutzen erzielten, und mehr als die Hälfte eine scheinbar vollständige Eliminierung des nachweisbaren Tumors erreichte.

Teclistamab: Der erste BCMA-Zielgerichtete Bispezifische Antikörper

Teclistamab ist der erste bispezifische Antikörper, der entwickelt wurde, um T-Zellen umzuleiten, indem er an CD3 auf T-Lymphozyten und an BCMA auf Myelomzellen bindet. Er verwendet ein gewichtsbasiertes Dosierungssystem, das bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem multiples Myelom anhaltende, signifikante Antworten erzielt. Die MajesTEC-1-Studie berichtete über eine Gesamtansprechrate von 63 % und eine medianen Ansprechdauer von 18,4 Monaten.

Aufgrund des Risikos von Toxizitäten – insbesondere des Zytokin-Freisetzungssyndroms (CRS) – und der Notwendigkeit einer engen Überwachung wird die schrittweise Steigerung der Teclistamab-Dosis (Step-up-Dosierung) häufig im stationären (Krankenhaus-)Setting durchgeführt. Die Autoren untersuchten jedoch, ob dies sicher auch im ambulanten (klinischen) Setting erfolgen könnte, was für Patienten viel bequemer wäre.

Kann Teclistamab ambulant verabreicht werden?

Eine retrospektive Studie bewertete die erfolgreiche ambulante Dosissteigerung (Step-up-Dosierung, SUD) von Teclistamab von 2022 bis 2023. Die Studie umfasste 57 Patienten, von denen 89,2 % (n=57) Teclistamab im ambulanten Setting begannen. Zu den wichtigsten Ergebnissen gehörten:

• 54,2 % der Patienten schlossen die Step-up-Dosierung mit dem 3-Tage-Dosisintervall ab
• 18 Patienten (31,6 %) entwickelten ein Zytokin-Freisetzungssyndrom einschließlich eines Patienten mit CRS Grad 4
• Alle Patienten, die ein CRS entwickelten, mussten stationär aufgenommen werden
• Tocilizumab (ein zur Behandlung von CRS eingesetztes Medikament) war bei 6 Patienten erforderlich, wurde jedoch nicht prophylaktisch gegeben
• Die medianen CRS-bedingten Krankenhausaufenthalte betrugen nur 2 Tage

Die Autoren weisen darauf hin, dass diese Raten von CRS und der damit verbundene Gesundheitsdienstleistungsbedarf niedrig waren – tatsächlich niedriger als in der pivotalen MajesTEC-1-Studie berichtet. Sie warnen jedoch, dass dies teilweise auf eine Unterberichterstattung im ambulanten Setting und die Grenzen einer retrospektiven Datenanalyse zurückzuführen sein könnte. Insgesamt lautet das Fazit, dass die ambulante Verabreichung von Teclistamab machbar erscheint.

Sollte das Alter eine Teclistamab-Behandlung verhindern?

Da ältere Patienten in klinischen Studien häufig ausgeschlossen werden, besteht Unsicherheit darüber, ob sie gleichermaßen von neuen Behandlungen profitieren. Eine retrospektive multizentrische Studie befasste sich speziell mit dieser Frage, indem sie zwei Kohorten von Patienten mit RRMM verglich: solche jünger als 75 Jahre und solche älter als 75 Jahre, die alle eine Standard-Therapie mit Teclistamab erhielten. Die Studie umfasste 83 Patienten in der älteren Kohorte.

Wichtige Wirksamkeitsergebnisse:

• Die ältere Gruppe hatte eine niedrigere Rate an Hochrisiko-Zytogenetik (45 %) im Vergleich zur jüngeren Gruppe (58 %)
• Die Gesamtansprechrate lag bei der älteren Gruppe bei 62 % gegenüber 53 % bei der jüngeren Gruppe — das bedeutet, dass ältere Patienten tatsächlich besser angesprochen haben

Wichtige Sicherheitsergebnisse:

• ICANS: 19 % in der älteren Gruppe vs. 13 % in der jüngeren Gruppe (nicht statistisch signifikant)
• CRS: 59 % in der älteren Gruppe vs. 52 % in der jüngeren Gruppe (nicht statistisch signifikant)
• In der älteren Gruppe wurden keine Ereignisse vom Grad 4 beobachtet
• Die Zeit bis zum CRS-Ausbruch und das maximale CRS-Schweregrad unterschieden sich zwischen den Altersgruppen nicht signifikant
• Die Zeit bis zum ICANS-Ausbruch war in der älteren Gruppe kürzer (3 Tage) im Vergleich zur jüngeren Gruppe (4 Tage), dieser Unterschied war jedoch nicht statistisch signifikant
• Die Infektionsrate war in der älteren Gruppe höher: 25 % gegenüber 10 % in der jüngeren Gruppe

Diese Ergebnisse aus der klinischen Praxis spiegeln die im MajesTEC-1-Studienzweig bei älteren Patienten wider und zeigen eine gute Wirksamkeit ohne wesentlich erhöhte Toxizität bei älteren Patienten. Basierend auf diesen Befehlen empfehlen die Autoren ausdrücklich, dass das Alter keine Einschränkung für die Behandlung mit Teclistamab darstellen sollte.

Elranatamab: Ein humanisierter bispezifischer Antikörper

Elranatamab (PF-06863135) ist ein humanisierter bispezifischer Antikörper, der entwickelt wurde, um Myelomzellen zu targetieren, indem er gleichzeitig sowohl CD3-Rezeptoren auf T-Zellen als auch BCMA auf Myelomzellen bindet. Nach der Bindung werden T-Zellen aktiviert, um eine zytotoxische (Zellen abtötende) T-Zell-Antwort gegen das Myelom auszulösen.

In der Phase-2-Studie MagnetisMM-3 erhielten Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom subkutan (unter die Haut) verabreichtes Elranatamab einmal wöchentlich nach zwei aufsteigenden Initialdosen. Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt mit beeindruckenden Ergebnissen:

• Bestätigte objektive Ansprechrate (ORR) von 61,0 %
• Komplette Remissionsrate von 35 %
• Unter den Respondern erreichten 80 % eine verbesserte oder anhaltende Antwort für ≥6 Monate

Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 14,7 Monaten waren mehrere wichtige Messwerte noch nicht erreicht worden, was auf einen anhaltenden Nutzen hindeutet:

• Medianes Ansprechen: 71,5 % der Patienten hatten zu diesem Zeitpunkt weiterhin ein Ansprechen
• Progressionsfreies Überleben: 50,9 %
• Gesamtüberleben: 56,7 %

Häufig berichtete unerwünschte Ereignisse (jeder Grad; Grad 3–4) umfassten:

• Infektionen: 69,9 % (alle Grade), 39,8 % (Grade 3–4)
• Zytokin-Freisetzungssyndrom: 57,7 % (alle Grade), 0 % (Grade 3–4)
• Anämie: 48,8 % (alle Grade), 37,4 % (Grade 3–4)
• Neutropenie (niedrige weiße Blutkörperchenzahl): 48,8 % (alle Grade), 48,8 % (Grade 3–4)

Besonders bemerkenswert ist, dass trotz der häufigen niedriggradigen CRS keine CRS-Ereignisse vom Grad 3 oder 4 mit Elranatamab auftraten, was für die Patientensicherheit besonders beruhigend ist.

Aufstrebende Wirkstoffe: Linvoseltamab

Das Feld entwickelt sich rasant weiter. Linvoseltamab ist ein bispezifischer Antikörper, der auf BCMA abzielt und im Juli 2025 die beschleunigte Zulassung durch die US-amerikanische Arzneimittelbehörde (FDA) erhalten hat. Diese Zulassung basierte auf vielversprechenden Ergebnissen der LINKER-MM1-Studie:

• Gesamtansprechrate von 70,9 %
• Kaplan-Meier-geschätzte mediane DOR von 29,4 Monaten—die längste berichtete Ansprechdauer unter den hier besprochenen bispezifischen Antikörpern
• Ein Zytokin-Freisetzungssyndrom niedrigen Grades wurde bei einer Minderheit der Patienten berichtet

Langfristige Follow-up-Daten stehen noch aus, die Onkologen dabei helfen werden, genau zu bestimmen, wie Linvoseltamab in das Landschaftsbild der sequenziellen Therapie für RRMM passt. Wie die Autoren anmerken, schafft die wachsende Anzahl verfügbarer Wirkstoffe sowohl Chancen als auch Herausforderungen bei der Wahl der richtigen Behandlung zum richtigen Zeitpunkt für jeden Patienten.

CAR-T-Zelltherapie: Eine personalisierte zelluläre Behandlung

Die CAR-T-Therapie unterscheidet sich grundlegend von bispezifischen Antikörpern. Statt eines hergestellten Proteins, das dem Patienten verabreicht wird, umfasst die CAR-T-Therapie das Sammeln der eigenen T-Zellen des Patienten, deren genetische Modifikation im Labor zur Erkennung von Krebszellen, deren Vermehrung und die Rückinfusion in den Patienten. Diese konstruierten „lebenden Arzneimittel“ suchen dann nach Myelomzellen und zerstören sie.

Die Zulassungsgeschichte von CAR-T-Wirkstoffen bei multiplem Myelom zeigt rasante Fortschritte:

• 2022: Ide-cel wurde für RRMM mit Progression nach mindestens vier vorangegangenen Therapielinien zugelassen
• 2022: Cilta-cel wurde für die gleiche Indikation zugelassen
• 2024: Die Zulassung von Ide-cel wurde erweitert, um Patienten mit Progression nach zwei vorangegangenen Therapielinien einzuschließen
• 2024: Cilta-cel wurde erweitert, um lenalidomid-refraktäre Patienten mit Progression nach mindestens einer vorangegangenen Therapielinie einzuschließen

Diese Erweiterung auf frühere Therapielinien spiegelt die wachsenden Erkenntnisse über das transformative Potenzial dieser Behandlungen wider.

Idecabtagene Vicleucel (Ide-cel)

Idecabtagene vicleucel (Ide-cel) ist eine autologe (eigene des Patienten) T-Zell-Therapie, die mit einem lentiviralen Vektor genetisch so verändert wurde, dass sie einen chimären Antigenrezeptor (CAR) exprimiert, der auf BCMA an Myelomzellen abzielt. Der Rezeptor umfasst ein murines (von Mäusen stammendes) extrazelluläres Einzelketten-Variable-Fragment (scFv), das spezifisch für BCMA ist. Wenn der anti-BCMA-Rezeptor an Zielzellen bindet, löst er eine Signalkaskade über die CD3ζ- und 4-1BB-Kostimulationsdomänen aus, was zur Aktivierung, Proliferation und Zytokinproduktion von CAR-T-Zellen gegen BCMA-expressierende Zellen führt.

In der pivotalen KarMMa-1-Studie erhielten 100 RRMM-Patienten eine Infusion von Ide-cel nach einer lymphodepletierenden Chemotherapie mit Cyclophosphamid und Fludarabin. Die Ergebnisse waren beeindruckend:

• ORR von 72 % (95-%-Konfidenzintervall: 62–81)
• sCR-Rate von 28 % (95-%-KI: 19–38)
• Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 10,7 Monaten betrug die mediane Ansprechdauer bei Respondern mit mindestens einem partiellen Ansprechen 11 Monate (95-%-KI: 10,3–11,4)
• Für Patienten, die ein strenges komplettes Ansprechen erreichten, betrug die mediane DOR 19 Monate (95-%-KI: 11,4 Monate bis nicht abschätzbar)

Einfach ausgedrückt: Fast drei Viertel der stark vorbehandelten Patienten sprachen an, und Patienten, die ein komplettes Ansprechen erreichten, hatten eine mediane Ansprechdauer von etwa eineinhalb Jahren.

Ciltacabtagene Autoleucel (Cilta-cel)

Ciltacabtagene autoleucel (Cilta-cel) ist eine genetisch veränderte autologe CAR-T-Therapie der zweiten Generation, die Eindomänen-Antikörper gegen zwei separate Epitope (Bindungsstellen) des BCMA-Antigens verwendet. Dieses „dual Targeting“ von BCMA soll die Wirksamkeit verbessern. Cilta-cel ist das sechste CAR-T-Medikament, das von der FDA für B-Zell-Malignome zugelassen wurde (nach tisa-cel, axi-cel, brexu-cel, liso-cel und ide-cel) und das zweite zugelassene Medikament für multiples Myelom (nach Ide-cel).

Die Phase-1-Legend-2-Studie in China (beschrieben in Zhao et al., 2018) war eine einarmige, offene, multizentrische Studie, die Cilta-cel zunächst bei 57 RRMM-Patienten bewertete. Die Ergebnisse zeigten, dass eine einzelne Cilta-cel-Infusion bei stark vorbehandelten Patienten eine rasche, signifikante und anhaltende Reaktion erzeugte, während ein akzeptables Sicherheitsprofil erhalten blieb:

• ORR von 88 %, einschließlich 68 % kompletter Remissionen, 5 % VGPR und 14 % partieller Remissionen
• 63 % der Patienten erreichten eine Minimalresidualdisease (MRD)-Negativität an der Schwelle von 10⁻⁵ (was bedeutet, dass weniger als 1 von 100.000 Krebszellen übrig blieb)
• Medianes Zeit bis zum ersten Ansprechen: 1 Monat
• Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 8 Monaten betrug das mediane progressionsfreie Überleben 15 Monate und die mediane DOR 14 Monate

Nach 2 Jahren Nachbeobachtung verbesserten sich die Ergebnisse weiter: Die ORR betrug 97,9 % und 82,5 % der Patienten erreichten ein strenges komplettes Ansprechen. Das bedeutet, dass die Langzeitnachbeobachtung zeigte, dass praktisch alle behandelten Patienten ansprachen und mehr als 8 von 10 ein strenges komplettes Ansprechen erreichten.

Die pivotalen CARTITUDE-1-Studie bestätigte diese Ergebnisse mit einer ORR von 97 % (sCR 82,5 %) und einer medianen DOR von 14 Monaten (siehe Tabelle 3).

Tabelle 3. Zugelassene CAR-T-Medikamente mit Studiendaten

• Idecabtagene vicleucel (Ide-cel) (Pivotalstudie: KarMMa-1): ORR 72 % (28 % sCR), mediane DOR 11 Monate. Bedeutende Toxizitäten: CRS ~84 %, Neurotoxizität ~28 %, Zytopenien.
• Ciltacabtagene autoleucel (Cilta-cel) (Pivotalstudie: CARTITUDE-1): ORR 97 % (sCR 82,5 %), mediane DOR 14 Monate. Bedeutende Toxizitäten: CRS ~95 %, Neurotoxizität ~20 %.

Cilta-cel vs. Ide-cel: Wirksamkeit versus Toxizität

Eine multizentrische retrospektive Studie verglich direkt die Sicherheitsendpunkte und die Wirksamkeit von Cilta-cel und Ide-cel bei Patientinnen und Patienten mit rezidiviertem/refraktärem multiplem Myelom (RRMM), die mit mindestens 4 vorangegangenen Therapielinien behandelt worden waren. Dieser direkte Vergleich lieferte entscheidende Einblicke:

Vergleich der Wirksamkeit:

• ORR: Ide-cel 79 % vs. Cilta-cel 89 %
• Bester kompletter Ansprechen: Ide-cel 47 % vs. Cilta-cel 70 %
• Progressionsfreies Überleben und Gesamtüberleben: Beides war mit Cilta-cel überlegen

Sicherheitsvergleich:

• Patientinnen und Patienten, die mit Cilta-cel behandelt wurden, erlitten im Vergleich zu denen, die mit Ide-cel behandelt wurden, einen statistisch signifikanten Anstieg der CRS vom Grad ≥3
• Verzögerte Neurotoxizität war bei Cilta-cel statistisch signifikant höher
• Infektionen waren in der Cilta-cel-Kohorte ebenfalls statistisch signifikant häufiger

Die Autorinnen und Autoren fassen den Zielkonflikt klar zusammen: Cilta-cel bietet eine höhere Wirksamkeit, jedoch auf Kosten einer höheren Toxizität. Die Einschränkungen dieses Vergleichs umfassen sein retrospektives Design und die inhärenten Verzerrungen von Real-World-Daten. Dennoch sind diese Informationen für Patientinnen und Patienten sowie für Onkologinnen und Onkologen, die Risiken und Nutzen der einzelnen Optionen abwägen, von unschätzbarem Wert.

Klinische Implikationen: Was bedeutet das für Patientinnen und Patienten?

Das Behandlungsspektrum beim rezidivierten/refraktären multiplen Myelom wurde durch bispezifische Antikörper und CAR-T-Zelltherapien revolutioniert, die für stark vorbehandelte Patientinnen und Patienten eine beispiellose Wirksamkeit bieten. Aus dieser Übersicht lassen sich mehrere wichtige Erkenntnisse ableiten:

• Sequenzielle Therapie funktioniert. Der erfolgreiche Einsatz von Talquetamab als Brücke zur CAR-T-Therapie – wobei 89 % der Patientinnen und Patienten zur CAR-T-Therapie übergehen konnten – zeigt die Kraft der Kombination verschiedener Immuntherapieansätze. Die Ersttargeting von GPRC5D, gefolgt von BCMA mit CAR-T, ermöglicht eine doppelte Targeting und tiefere Ansprechen.
• Das Alter sollte keine Barriere sein. Die Studie an Patientinnen und Patienten über 75 Jahre zeigte, dass ältere Patientinnen und Patienten eine höhere Gesamtansprechrate (62 % vs. 53 %) erreichten als jüngere Patientinnen und Patienten, ohne Ereignisse mit Toxizität vom Grad 4. Während Infektionen bei älteren Patientinnen und Patienten häufiger waren (25 % vs. 10 %), unterstützt das gesamte Sicherheitsprofil den Einsatz von Teclistamab in dieser Population.
• Die ambulante Behandlung ist machbar. Die retrospektive ambulante Studie zu Teclistamab zeigte, dass die meisten Patientinnen und Patienten die schrittweise Dosissteigerung mit einem 3-Tage-Intervall abschließen konnten und CRS, die einen Krankenhausaufenthalt erforderten, mit einer medianen Verweildauer von nur 2 Tagen gut beherrschbar waren.
• Neuere Wirkstoffe sind hochwirksam, aber mit Zielkonflikten verbunden. Cilta-cel zeigt eine überlegene Wirksamkeit im Vergleich zu Ide-cel, jedoch mit höheren Raten an schwerer CRS, verzögerter Neurotoxizität und Infektionen. Diese Zielkonflikte erfordern eine sorgfältige gemeinsame Entscheidungsfindung zwischen Patientinnen und Patienten sowie deren Onkologieteams.

Die jüngste Erweiterung der Zulassungen auf frühere Therapielinien – Ide-cel nun nach zwei vorangegangenen Therapielinien zugelassen und Cilta-cel für lenalidomid-refraktäre Patientinnen und Patienten nach einer vorangegangenen Therapielinie – spiegelt die wachsenden Erkenntnisse wider, dass diese Behandlungen am wirksamsten sind, wenn sie früher im Krankheitsverlauf eingesetzt werden.

Einschränkungen dieser Übersicht

Es ist wichtig für Patientinnen und Patienten, die Einschränkungen der in dieser Übersicht präsentierten Evidenz zu verstehen:

• Dies ist ein Übersichtsartikel, keine prospektive klinische Studie. Sie fasst Daten aus mehreren Quellen zusammen, einschließlich klinischer Studien und retrospektiver Real-World-Studien.
• Mehrere wichtige Studien waren retrospektiv, das heißt, sie blickten auf Patientenakten zurück und könnten eine Selektionsverzerrung oder eine Unterberichterstattung über unerwünschte Ereignisse (wie die niedrigeren als erwarteten CRS-Raten in der ambulanten Teclistamab-Studie) enthalten.
• Die Talquetamab-Brückungsstudie hatte eine relativ kurze mittlere Nachbeobachtungszeit (7,5 Monate ab der ersten Dosis und 4,9 Monate nach der CAR-T-Zelltherapie), sodass die langfristige Dauerhaftigkeit der Ansprechraten noch unbekannt ist.
• Langzeitergebnisse zur Nachbeobachtung für Linvoseltamab stehen noch aus, daher sind sein vollständiges Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil noch nicht etabliert.
• Die vergleichende Studie zu Cilta-cel vs. Ide-cel war retrospektiv und keine randomisierte kontrollierte Studie, sodass unbeobachtete Unterschiede zwischen den Patientengruppen die Ergebnisse beeinflusst haben könnten.
• Diese Therapien gehen mit erheblichen Toxizitäten einher, darunter das Zytokin-Release-Syndrom, Neurotoxizität, Infektionen und sekundäre Malignome. Obwohl die meisten beherrschbar sind, erfordert die Behandlung spezialisierte Zentren mit erfahrenen Betreuungsteams.

Empfehlungen für Patientinnen und Patienten

1. Erörtern Sie Sequenzierungsoptionen mit Ihrem Facharzt. Wenn Sie auf eine CAR-T-Zelltherapie untersucht werden, fragen Sie, ob ein bispezifischer Antikörper wie Talquetamab als Brücke verwendet werden kann, um die Tumormasse vor der CAR-T-Infusion zu reduzieren.
2. Gehen Sie nicht davon aus, dass Sie für neuere Therapien "zu alt" sind. Die Erkenntnisse aus den Teclistamab-Studien deuten darauf hin, dass Patientinnen und Patienten über 75 Jahre erheblich profitieren können, wobei möglicherweise eine engmaschigere Überwachung auf Infektionen erforderlich ist.
3. Fragen Sie nach Behandlungsmöglichkeiten im ambulanten Setting. Wenn Sie mit Teclistamab beginnen, fragen Sie, ob in Ihrem Zentrum ein ambulares Schritt-für-Schritt-Dosierungsschema verfügbar ist – dieser Ansatz erscheint machbar und könnte es Ihnen ermöglichen, weniger Zeit im Krankenhaus zu verbringen. Wenn Sie Bedenken bezüglich der CRS-Nebenwirkungen haben, bedenken Sie, dass diese bei Auftreten typischerweise gut beherrschbar sind.
4. Verstehen Sie den Zielkonflikt zwischen Wirksamkeit und Toxizität bei der Wahl zwischen CAR-T-Optionen. Wenn Ihr Behandlungsteam die Wahl zwischen Ide-cel und Cilta-cel anbietet, fragen Sie nach Ihren individuellen Risikofaktoren für CRS, Neurotoxizität und Infektionen, um eine informierte Entscheidung zu treffen.
5. Achten Sie auf die Überwachung der Nebenwirkungen. Geschmacksveränderungen, Hautveränderungen, Gewichtsverlust (Talquetamab), Infektionen und Zytopenien sind bei diesen Therapien häufig. Melden Sie neue Symptome frühzeitig, damit Ihr Team proaktiv dagegen steuern kann.

Die aktuelle Ära stellt einen Paradigmenwechsel in der Behandlung des rezidivierten/refraktären multiplen Myeloms dar. Mit tieferen und langlebigeren Ansprechraten haben diese kombinierten Immuntherapieansätze das Potenzial, das multiple Myelom von einer einheitlich tödlichen Erkrankung in eine solche mit deutlich verbesserten Überlebensergebnissen und Lebensqualität zu verwandeln.

Häufig gestellte Fragen

Was sind bispezifische Antikörper und die CAR-T-Zelltherapie beim multiplen Myelom?

Beide sind Immuntherapien, die Ihr Immunsystem nutzen, um das Myelom zu bekämpfen. Bispezifische Antikörper sind konstruierte Proteine, die Ihre T-Zellen mit Myelomzellen verbinden und deren Zerstörung auslösen. Bei der CAR-T-Therapie werden eigene T-Zellen gesammelt, genetisch so verändert, dass sie Krebs erkennen, und als lebendes Arzneimittel zurückinfundiert. Beide kommen zum Einsatz, wenn Standardbehandlungen nicht mehr wirken.

Wie wirksam ist Talquetamab als Brücke zur CAR-T-Zelltherapie?

In einer retrospektiven Studie mit 134 Patientinnen und Patienten schlossen 119 Patientinnen und Patienten (89 %) erfolgreich die Talquetamab-Brückentherapie ab und gingen zur CAR-T-Zelltherapie über. Unter diesen erreichten 95 % eine Gesamtansprechrate, 71 % eine sehr gute partielle Remission oder besser und 52 % eine komplette oder strikt komplette Remission. Dieser sequenzielle Ansatz ermöglichte die gezielte Ansprache verschiedener Myelom-Marker.

Kann Teclistamab im ambulanten Setting verabreicht werden?

Ja, eine retrospektive Studie mit 57 Patientinnen und Patienten zeigte, dass eine ambulante Schritt-für-Schritt-Dosierung machbar war. Etwa 54 % schlossen die Dosierung mit einem 3-Tage-Intervall ab, und 31,6 % entwickelten ein Zytokin-Release-Syndrom, das alle einen Krankenhausaufenthalt erforderte. Die mittlere CRS-bedingte Krankenhausverweildauer betrug nur 2 Tage. Dies bietet eine bequemere Option, ohne die Sicherheit zu beeinträchtigen.

Sollte das Alter ältere Patientinnen und Patienten davon abhalten, Teclistamab zu erhalten?

Nein. Eine retrospektive multizentrische Studie verglich Patienten über 75 Jahre mit jüngeren Patienten. Die Gesamtansprechrate lag bei älteren Patienten bei 62 % gegenüber 53 % bei jüngeren Patienten. Bei älteren Patienten traten keine Toxizitäten vom Grad 4 auf. Infektionen waren häufiger (25 % vs. 10 %), doch die Autoren empfehlen, dass das Alter allein kein Ausschlusskriterium für eine Behandlung mit Teclistamab sein sollte.

Welche Nebenwirkungen verursacht Talquetamab?

Talquetamab führt häufig zu einem Zytokin-Freisetzungssyndrom (78 %), Geschmacksveränderungen (60 %), Hautveränderungen (70 %) und Gewichtsverlust (30 %). Diese Nebenwirkungen stehen im Zusammenhang mit der GPRC5D-Expression in den Haarfollikeln. Die meisten sind durch supportive Maßnahmen und Überwachung gut beherrschbar. Melden Sie neue Symptome Ihrem Behandlungsteam bitte frühzeitig.

Wie hoch ist die Gesamtansprechrate für Elranatamab?

In der Phase-2-Studie MagnetisMM-3 erreichte Elranatamab eine bestätigte Gesamtansprechrate von 61,0 %, wobei 35 % vollständige Remissionen aufwiesen. Viele Ansprechreaktionen waren nachhaltig; 71,5 % der Ansprechpartner behielten das Ansprechen nach 14,7 Monaten bei. Bemerkenswerterweise traten keine Zytokin-Freisetzungssyndrome vom Grad 3 oder 4 auf, was hinsichtlich der Sicherheit beruhigend ist.

Wann sollte ein Patient mit rezidiviertem/refraktärem multiplem Myelom eine zweite Meinung zur Behandlung mit bispezifischen Antikörpern versus CAR-T-Therapie einholen?

Holen Sie eine zweite Meinung ein, wenn Sie zwischen bispezifischen Antikörpern und CAR-T-Therapie wählen oder deren Sequenz planen. Talquetamab kann erfolgreich als Brücke zur CAR-T-Therapie dienen; 89 % der Patienten gehen anschließend zu einer CAR-T-Therapie über. Teclistamab ist bei Patienten über 75 Jahre wirksam, und eine ambulante schrittweise Dosissteigerung ist machbar. Cilta-cel weist höhere Ansprechraten als Ide-cel auf, ist jedoch mit einer höheren Toxizität verbunden. Da sich diese Optionen in Wirksamkeit, Nebenwirkungen und Praktikabilität unterscheiden, kann eine zweite Meinung klären, welcher Ansatz zu Ihrer Krankheitslast und Ihrem Risikoprofil passt. Diagnostic Detectives Network bietet unabhängige Experten-Zweitmeinungen an.

Quelleninformationen

Original Article Title: Bispecific Antibodies and CAR-T cell Therapy in Multiple Myeloma

Authors: Margaret Locke, Amanda Lee, and Maria J Nieto, Department of Cancer, Northwell Health Cancer Institute & Donald and Barbara Zucker School of Medicine at Hofstra, Lake Success, NY, USA

Journal: Journal of Clinical Haematology, 2026; Volume 7, Issue 1, pages 13–18

Publication Dates: Received November 10, 2025; Accepted January 27, 2026

Citation: Locke M, Lee A, Nieto MJ. Bispecific Antibodies and CAR-T cell Therapy in Multiple Myeloma. J Clin Haematol. 2026;7(1):13–18.

Funding: The research received no specific grant from any funding agency in the public, commercial, or not-for-profit sectors.

Conflict of Interest: The authors declared no conflicts of interest.

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