Risiko von Blutgerinnseln und Mutationen. Gentest machen oder nicht? 4. [Teile 1 und 2]

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Blutgerinnsel in den Beinvenen und Thrombosen in den Beckenvenen können zu einer Lungenembolie führen. Und Blutgerinnsel treten oft bei Menschen mit einer genetischen Mutation in mehreren Genen auf, wie Protein C, Protein S, Antithrombin. Auch der Blutgruppentyp kann die Veranlagung zur Bildung von Blutgerinnseln beeinflussen. Wie finden Menschen normalerweise heraus, dass sie eine genetische Mutation haben, die sie für die Bildung von Blutgerinnseln oder Thrombosen prädisponiert?

Es ist eine lange Geschichte, an der ich beteiligt war, weil ich vor vielen Jahren Mitglied des WHO-Gremiums war. Das Ausmaß funktionell wichtiger Mutationen von Gerinnungsfaktoren gab uns den Zustand der Hyperkoagulabilität. Wir haben sie teilweise erklärt. Einige, wenn auch nicht alle Ursachen von Venenthrombosen, aber nicht von Arterienthrombosen, wurden entdeckt. Nun wissen wir, dass Mutationen sehr häufig vorkommen, also sind sie in der Allgemeinbevölkerung relevant. Wir beschäftigen uns hauptsächlich mit dem Gewinn von Funktionsmutationen. Eine Mutation des Blutgerinnungsrisikos heißt Factor Five Leiden. Wie ich bereits erwähnt habe, ergibt die Faktor-Fünf-Leiden-Mutation einen sehr aktiven Faktor VIII, der natürlich zu einer übermäßigen Gerinnungsbildung führt. Es führt zu einer höheren Gerinnungsfähigkeit. Es ist ein Risikofaktor für Thrombosen. Ich möchte betonen, dass der Faktor-Fünf-Leiden-Mutationsrisikofaktor nicht bedeutet, dass Sie unweigerlich die Krankheit Thrombose bekommen werden. Das bedeutet, dass Sie einem höheren Risiko ausgesetzt sind, eine Thrombose zu entwickeln, als eine Person ohne Mutation. Aber wir müssen das relative Risiko vom absoluten Risiko unterscheiden, das auch bei diesen Patienten noch sehr gering ist. Dann kann die andere festgestellte Funktionsgewinnmutation in einem anderen Gerinnungsfaktor, Prothrombin, vorliegen. Und natürlich haben Sie auch dort eine übermäßige Bildung von Thrombin, dem letzten Enzym der Blutgerinnung. Dies war ebenso eine wichtige Entdeckung. Es hat zwar nicht den Nobelpreis bekommen, aber auf unserem Gebiet war die Prothrombin-Mutation sicherlich eine grundlegende Entdeckung. Das Problem ist, was mit diesen Mutationen zu tun ist. Denn wenn man diese beiden Mutationen zusammennimmt, sind sie in der Allgemeinbevölkerung sehr häufig. In der Allgemeinbevölkerung westlicher Länder erreichen Faktor-Fünf-Leiden- und Prothrombin-Mutationen zusammen 6 %. Daher ist die Wahrscheinlichkeit, positiv auf Faktor-5-Leiden- oder Prothrombin-Mutation zu sein, potenziell relativ hoch. Aber auch hier müssen Sie bedenken, dass dies die Risikofaktoren für eine Thrombose sind. Es ist kein sicherer Hinweis darauf, dass sie eine Thrombose bekommen.

Was sind die aktuellen Empfehlungen zu Faktor-5-Leiden und Prothrombin-Mutationen? Wann sollten Patienten auf diese Mutationen getestet werden? Sicherlich keine Notwendigkeit, in einer allgemein gesunden Bevölkerung zu testen. Auch bei Personen, die sich Eingriffen mit zusätzlichem Thromboserisiko unterziehen, entfällt die Testung. Solche Patienten werden operiert, insbesondere einer Hüftersatzoperation. Oder Frauen, die orale Kontrazeptiva einnehmen. Denn obwohl sich die beiden Risikofaktoren natürlich tendenziell addieren, wenn nicht gar multiplizieren, ist das immer noch zu selten. Es handelt sich um eine zu seltene Mutation, um die Durchführung dieses Screenings zu rechtfertigen. So wurde sie zum Beispiel, was die häufigste unserer Überweisungen ist, manchmal von der Gynäkologin gebeten, diese Mutationsanalyse bei jungen Frauen durchzuführen. Sie nehmen kombinierte Östrogen-Progesteron-Kombinationsverhütungsmittel. Normalerweise empfehlen wir nicht, auf thrombosebedingte Mutationen zu testen. Dies ist in den Richtlinien, um sie aus den von mir genannten Gründen zu empfehlen. Sie sind also von sehr geringem Nutzen, da es sich um viele Frauen handelt, die die Antibabypille einnehmen, aber keine Thrombose entwickeln. Und Sie müssen bedenken, dass sie schwanger werden können, wenn sie die Antibabypille nicht nehmen, oder sie werden schwanger. Und natürlich birgt eine Schwangerschaft ein Thromboserisiko, das dem dieser [Medikamente zur Empfängnisverhütung und thromboseprädisponierenden Mutationen] entspricht. Aus diesem Grund gibt es im Allgemeinen kein empfohlenes Screening auf [Faktor-Fünf-Leiden, Protein-C- und Protein-S-Mutationen], nicht einmal in der Allgemeinbevölkerung.Auch nicht in Situationen wie der Einnahme oraler Kontrazeptiva oder vor Operationen mit erhöhtem Thromboserisiko. Daher sind Vorsorgeuntersuchungen nicht zu empfehlen.

Sie werden normalerweise, wie gesagt, mit sehr wenigen Beweisen durchgeführt, um zu verstehen, warum eine Person eine Thrombose entwickelt hat. Screening auf thromboseprädisponierende Mutationen findet vor allem bei jungen Menschen statt. Denn wenn eine Person eine Thrombose entwickelt, wie Sie wissen, eine venöse Thrombose und eine arterielle Thrombose, ist dies ein altersbedingter Zustand. Nur um Ihnen eine Vorstellung zu geben, eine Frau im gebärfähigen Alter hat eine Wahrscheinlichkeit von 1 zu 10.000, während ihres gebärfähigen Alters eine venöse Thromboembolie zu entwickeln. Also sagen wir bis zum 40. oder 45. Lebensjahr. Die Situation ändert sich, wenn Frauen älter werden, denn zum Beispiel in den Wechseljahren beträgt das Risiko 1 zu 1.000. Und es wird viel höher, wenn sie über 60 oder 70 Jahre alt sind, weil das Thromboserisiko 1 zu 100 beträgt.

Die Berechnung ist, dass es eines allgemeinen Screenings auf Thrombose-prädisponierende Mutationen in der Allgemeinbevölkerung nicht würdig ist. Aber Sie werden fragen, warum. Es ist, weil es gezeigt wurde. Okay, zum Beispiel habe ich eine Thrombose entwickelt. Ich möchte wissen, warum ich eine Thrombose entwickelt habe. Neben all den anderen Risikofaktoren mache ich also einen Test auf [Faktor-Fünf-Leiden-, Protein-C- oder Protein-S]-Mutationen. Aber was mache ich mit diesen Informationen? Ich erfahre einen der möglichen Risikofaktoren für meine Thrombose. Aber beeinflusst es meine zukünftige Behandlung? Oder mein zukünftiges Verhalten? Und die Antwort ist nein, denn die Therapie ändert sich nicht in dem Sinne, dass Sie die Behandlung des Patienten, der eine Thrombose entwickelt hat, nicht ändern. Die Patienten werden abhängig von anderen Bedingungen für denselben Zeitraum behandelt, als hätten sie nicht ihre thromboseprädisponierenden Mutationen. Auch Angaben über thromboseprädisponierende Mutationen haben keinen Einfluss auf die Dauer der gerinnungshemmenden Therapie. Mit anderen Worten, Sie behandeln sie nicht länger, wenn sie diese Mutation haben, die das Thromboserisiko erhöht. Insgesamt gibt es also eine allgemeine Empfehlung, diese Studien [für thromboseprädisponierende Mutationen] nicht durchzuführen, weil sie nicht helfen, eine Thrombose zu verhindern. Es kann nicht helfen, die Behandlung von Patienten, die eine Thrombose entwickeln, maßzuschneidern. Daher sind sie nur hilfreich, um zu verstehen, warum Patienten eine Thrombose entwickeln. Aber in der Regel gelten Mutationen als einer der mehreren Risikofaktoren für Thrombosen. Manchmal findet man keine Ursache für eine Thrombose, selbst wenn der Patient negativ auf diese Mutation war. Aus diesem Grund haben Thrombose-prädisponierende Mutationen großes Interesse geweckt. Sie haben sicherlich wesentlich zu unserem Wissen beigetragen. Wir haben verstanden, wie der Funktionsgewinn von Gerinnungsfaktoren dem Funktionsverlust von Faktoren gegenübersteht, die bei Gerinnungsstörungen wichtig sind. Deshalb wurde dieses Thema von Leuten wie uns behandelt, die sich mit der Tatsache der Gerinnung beschäftigt haben, die blutet, aber auch mit übermäßiger Gerinnung, Thrombose. Aber Thrombose-prädisponierende Mutationen nützen wirklich wenig. Sie sind sehr interessante Mutationen. [Faktor-Fünf-Leiden-, Protein-C- oder Protein-S]-Mutationen sind wahrscheinlich eher gutartig. Thrombose-prädisponierende Mutationen sind in der Allgemeinbevölkerung so häufig anzutreffen.

Wahrscheinlich hatten Menschen mit solchen Mutationen schon in jungen Jahren einen Vorteil in unserer Menschheit. Dann ging der Urmensch herum und kämpfte mit Tieren, ohne dass seine Wunden bluteten. Sie halfen also wahrscheinlich, die Blutung leichter zu stoppen. Deshalb bleiben diese Mutationen bestehen, weil es eine vorteilhafte Mutation war. Damals war es wahrscheinlich eine vorteilhafte Mutation für primitive Frauen der Jungsteinzeit früh bei der Geburt [Geburt]. Es war so, weil natürlich viele Frauen bei der Geburt [Geburt] an Blutungen starben. Und deshalb wurden die Thrombose-prädisponierenden Mutationen auch deshalb übertragen, weil Thrombosen erst in letzter Zeit häufiger geworden sind.Aber noch einmal, diese Mutationen haben meiner Meinung nach weder die natürliche Geschichte der venösen Thromboembolie noch ihre Behandlung verändert. Das ist also meine Hauptbotschaft. Sehr interessante Mutationen. Wir veröffentlichen viele Artikel über diese Mutationen, wie Sie [aus meiner Bibliographie] sehen können. Aber was ich sage, ist der allgemeine Konsens.

Dann wird der [Faktor-Fünf-Leiden-, Protein-C- oder Protein-S]-Mutationstest sehr häufig durchgeführt, aber hauptsächlich, weil Menschen - und das ist auch meine Erfahrung - insbesondere junge Menschen, die ein untypisches Ereignis wie eine Thrombose entwickeln für ihr Alter. Ärzte wollen wissen, warum diese jungen Patienten eine Thrombose entwickelten. Und so ist ihre Hauptfrage diese Frage. Warum habe ich eine Thrombose bekommen? Sie wird häufiger gestellt als diese Frage. Was wird in Zukunft passieren? Und deshalb werden manchmal diese Thrombose-prädisponierenden Mutationstests durchgeführt. Aber meiner Meinung nach sind sie ziemlich nutzlos.

Es gibt also nicht viel, was eine asymptomatische Person gegen diese Mutationen tun kann. Eine Person kann zum Beispiel durch genetisches Screening entdeckt worden sein, was natürlich immer häufiger vorkommt, weil die Menschen einfach nur wissen wollen, ob sie möglicherweise einige Mutationen haben, die ihre Lebensqualität beeinträchtigen. Also, wenn diese Person das genetische Screening durchführt. Die Person entdeckt, dass sie ein Protein, [Faktor-Fünf-Leiden-, Protein-C- oder Protein-S]-Mutationen hat. Aber mit diesen Informationen können sie nicht viel anfangen.

Nun, ich denke nicht, dass es eine gute Idee ist, ohne Grund ein genetisches Screening durchzuführen, sondern nur um es zu wissen. Erstens, weil ich nicht sicher bin, ob Sie verstehen werden, was da ist oder was unser Schicksal ist. Und denk darüber nach, was ich dir gesagt habe. Diese Mutationen sind ein Kofaktor für die Entwicklung von Thrombosen; sie sind kein Grund, nicht schwanger zu sein. Sie sind kein Grund, auf orale Kontrazeptiva zu verzichten.

Wir haben hier in Mailand eine Studie über Hundertjährige durchgeführt. Hundertjährige sind per Definition die Menschen, die sehr gesund sind. Sie haben eine Schwangerschaft durchgemacht, die Frauen hatten manchmal Traumata. Dies sind die Situationen, die mit einem Thromboserisiko verbunden sind. Wenn also eine Thrombose-prädisponierende Mutation ein gewisses Maß an Letalität hätte, würden Sie erwarten, dass sie bei ihnen eine geringere Prävalenz [von Faktor-Fünf-Leiden-, Protein-C- oder Protein-S-]Mutationen finden. Wir fanden eine Mutationsrate von 6 % für Thrombose-prädisponierende Mutationen in einer großen Population von Hundertjährigen. Es war eine Mutationsrate so häufig wie in der Allgemeinbevölkerung. Das heißt also, wenn die Menschen mit dieser Mutation ein Alter von 100 Jahren erreichen könnten, sind sie nicht so schädlich. Daher würde ich das erwähnte Screening auf thromboseprädisponierende Mutationen einfach nicht durchführen. Erstens, weil ich im Allgemeinen glaube, dass es mir nicht viel helfen würde, zu verstehen, was ein lebenslanger Verlauf meines Lebens in Bezug auf Krankheiten sein wird.

Und speziell für diese Mutation [Faktor-Fünf-Leiden-, Protein-C- oder Protein-S-Mutation] möchte ich etwas hinzufügen. Nehmen wir an, sie haben den Mutationsscreening-Test gemacht, weil sie eine Thrombose hatten. Es ist also zumindest nicht sehr überzeugend, aber zumindest ein weicher Grund, ein Thrombose-prädisponierendes Mutationsscreening durchzuführen. Und dann fangen die Patienten natürlich an, Sie zu fragen, was ist mit meinen Kindern? Weil, wissen Sie, die Übertragung von Mutationen. Also müssen sie die Mutation entweder von der Mutter oder vom Vater bekommen haben. Und dann gibt es ein Problem mit den Kindern. Und wir haben das zufällig entdeckt, weil Sie das natürlich sagen. Okay, entweder dein Vater oder deine Mutter hat die Mutation auf dich übertragen. Ich verwende dieses Argument normalerweise, weil der Vater und die Mutter manchmal völlig asymptomatisch sind. Und deshalb weiß ich, dass dies die Patienten beruhigen wird, denn wenn der Vater oder die Mutter älter gewesen sein könnte als der Proband [nächste Generation]. Es könnte ein Thromboseereignis vorliegen. Aber eine Person entdeckte zufällig, dass weder die Mutter noch der Vater eine Thrombose-prädisponierende Mutation haben.Warum ist es keine frische Mutation?

Wahrscheinlich, weil der Vater nicht der richtige war [tatsächlicher biologischer Vater] Das sagt Ihnen also die Risiken von Gentests. Wie gesagt, es gilt für die Kinder. Denk darüber nach. Zunächst einmal, okay, ich habe einen fünfjährigen Jungen. Er braucht keine Blutprobe. Warum sollte ich eine Mutationsanalyse machen? Besonders für einen Jungen und sogar ein Mädchen ist es eine Überlegung wert, wenn Sie einen Hinweis auf eine genetische Krankheit geben. Es ist immer ein unangenehmes Ziel, selbst wenn Sie erklären, dass es keine Probleme verursachen wird, sehen Sie. Ich denke also, dass [Gentests] wirklich gefährlich sind, weil es sehr schlecht ist, jemandem ein Etikett eines genetischen Merkmals zu geben, das keine Krankheit, sondern ein genetisches Merkmal ist. Also ich würde nicht tun, was du gesagt hast. Und ich würde diesen Thrombose-prädisponierenden Mutationstest nicht machen.

Ich kann Ihnen sagen, dass ich vor kurzem von einem Unternehmen aus der Schweiz angesprochen wurde. Sie wollten ein Gentestsystem entwickeln, das Frauen angeboten werden kann, die sich für die Einnahme oraler Kontrazeptiva entscheiden. Aber es war ein Algorithmus, der viele andere Dinge beinhaltete. Ich stand dieser Idee nicht sehr positiv gegenüber. Aber in jedem Fall schlossen sie den Gewinn des Funktionsmutationstests ein, aber nur diese Mutationen wurden in den Test einbezogen. In gewisser Weise gaben sie am Ende also ein Risiko [Punktzahl] für Thrombose an. Und das nochmal, das hätte ich nicht getan. Das würde ich nicht empfehlen. Aber zumindest basierte die Risikobewertung nicht nur auf den thromboseprädisponierenden Mutationen [Faktor Fünf Leiden, Protein C oder Protein S]. Es gibt hierzulande und anderswo mehrere Kits, die Gentests für das Thromboserisiko enthalten. Gentest-Kits beinhalten übrigens auch Tests auf thrombosebedingte Mutationen, die nicht überzeugend mit dem Risiko einer venösen Thrombose und einer arteriellen Thrombose assoziiert sind. Meine Privatpraxis wurde also durch Leute erweitert, die mit dieser Testgruppe kamen. Offensichtlich hatten sie Heterozygotie und Homozygotie für Mutationen, von denen nie gezeigt wurde, dass sie mit Thrombose assoziiert sind. Zumindest [Faktor-Fünf-Leiden-, Protein-C- oder Protein-S]-Mutationen sind solide Risikofaktoren. Aber sie sind Risikofaktoren, keine Ursachen von Thrombosen.

Wenn wir uns einen theoretischen Fall vorstellen könnten. Angenommen, es ist ein Mann in den Vierzigern, der reist, der wegen der Arbeit auf sehr langen Flügen um die Welt reisen muss, acht Stunden, zwölf Stunden. Und er macht den Gentest und entdeckt, dass er eine Faktor-Fünf-Leiden-Mutation hat. Er entdeckt auch, dass er einen Einzelnukleotid-Polymorphismus hat, den Menschen mit Erythrozytenmia Vera haben. Es bedeutet also offensichtlich nicht, dass er eine Erythrozytenmia Vera hat. Aber es gibt eine Mutation, die besagt, dass Menschen, die Erythrozytenmia Vera haben, diese Mutation haben.

Außerdem blickt er auf seine zehn Jahre Bluttests zurück. Und jetzt bemerkte er, dass seine roten Blutkörperchen immer über der oberen Normgrenze liegen und sein Hämatokritwert über 50 % liegt. Sie liegt also konstant leicht über dem Normalbereich. Jetzt konnte er also die Frage stellen. Sollte ich niedermolekulares Heparin einnehmen, wenn ich auf meinem 12- oder 18-stündigen Flug nach Australien oder in den Nahen Osten reise? Soll ich die Testergebnisse einfach ignorieren? Ich habe jetzt eine Faktor-Fünf-Leiden-Mutation; Ich habe einen hohen Hämatokrit, ich habe mehr rote Blutkörperchen. Gibt es etwas zu tun?

Hat er Blutgruppe A oder B?

Nun, okay, das ist sehr interessant. Also die Blutgruppenart – wie wirkt sich das offensichtlich auf die Thromboserisiken aus? Also, was würden Sie einer solchen Person sagen?

Zunächst würde ich keine Tests machen. Aber nehmen Sie an, Sie machen keinen dieser Tests. Ich würde wissen, dass ich genauso thrombosegefährdet bin, wie ich ein Risiko bin, weil ich älter bin, genauso wie andere Menschen ein Thromboserisiko haben. Schließlich haben sie eine andere Erkrankung, die das Thromboserisiko begünstigt. Mit anderen Worten, das würde ich tun. Ich würde kein Heparin nehmen. Aspirin würde ich nicht nehmen. Ich würde einfach versuchen, im Flugzeug nicht zu viel zu trinken.Ich werde versuchen, viele [alkoholfreie] Getränke zu bekommen, viel Wasser, keinen Zucker, keine alkoholischen Getränke. Und ich würde darauf achten und bereit sein, sehr oft auf die Toilette zu gehen, was unangenehm ist, wenn man schläft. Aber das ist etwas, was sie tun sollten. Und ich werde nichts tun. Es gibt niemanden, der empfiehlt, selbst mit vielen Risiken, vor einem Langstreckenflug vorbeugende Heparin-Injektionen mit niedrigem Molekulargewicht zu machen. Das ist also die allgemeine Empfehlung. Dies stammt von Leuten wie Dr. Frits Rosendaal in den Niederlanden, die sich in einer klinischen Studie mit diesem Thema befassten. Dies leugnet natürlich nicht die in den Medien berichteten Situationen. Es gab den Fall einer jungen Krankenschwester, die aus Australien ankam. Sie nahm orale Kontrazeptiva. Sie kam aus Australien, aus dem Ausland, mit einem 24-Stunden-Flug, der in Heathrow ankam. Sie stürzte mit einer Lungenembolie und starb. Aber das ist kein Grund, die Präventionstherapie mit dem zu machen, was gefährlich sein kann. „Droge“ ist ein griechisches Wort, das etwas Positives bedeutet. Aber es bedeutet auch, wie wir in der Polypharmazie noch diskutieren werden, „Droge“ „Gift“. Ich würde also einfach nichts von dem tun, was Sie erwähnt haben. Mir wäre klar, wenn Sie all diese Risikofaktoren für Thrombose haben, müssen Sie versuchen, ein anständiges Leben zu führen, Sport treiben, um Staus zu vermeiden. Sie können während des Langstreckenfluges Immobilität vermeiden und in der Kabine des Flugzeugs spazieren gehen. Das würde ich tun, wenn ich einen Risikofaktor für Thrombose hätte und alt bin. Ich würde niemals Medikamente dagegen nehmen. Ich glaube nicht, dass ich eine Thrombose-prädisponierende Mutation habe, weil ich zum Zeitpunkt der frühen Studie als Freiwilliger diente, um die Methode von meinem Labor zu entwickeln. Aber selbst wenn ich es nicht wäre, würde ich nichts raten. Recht. Das ist also mein Standpunkt. Ich denke, dies entspricht der Empfehlung der Literatur. Sie überprüfen Artikel, die Sie zitiert haben. Aber es würde Ihnen auch schwer fallen, andere Empfehlungen als meine zu finden. Wenn Sie andere Experten fragen, können Experten natürlich zu vielen Aspekten anderer Meinung sein. Aber ich glaube nicht, dass sie sich darüber unterscheiden würden. Ich will nicht dogmatisch und plakativ sein. Aber ich glaube nicht, dass jeder etwas ganz anderes erzählen wird als das, was ich Ihnen erzähle.

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