Gezielte Therapie bei Brustkrebs. Was sind die molekularen Angriffspunkte von Medikamenten? 1

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Sie sind Direktor der Entwicklung neuer Arzneimittel für innovative Therapien am Europäischen Institut für Onkologie, wo wir uns befinden. Es ist eine schöne Institution. Sie sind spezialisiert auf die Behandlung solider Tumore, insbesondere bei Brustkrebs. Die Behandlung von Brustkrebs ist in die Ära der Präzisionsmedizin eingetreten. Die gezielte Therapie von Brustkrebs hat die Prognose für Patientinnen mit Brustkrebs verbessert. Was sind heute die wichtigsten molekularen Ziele neuer Brustkrebsmedikamente?

Also, vielen Dank zuerst, dass Sie spät abends hierher gekommen sind. In meiner Einrichtung haben wir natürlich neue molekulare Angriffspunkte für Brustkrebs entsprechend dem Subtyp. Betrachten wir Östrogenrezeptor-positive und HER2-negative Erkrankungen. Die wichtigsten Angriffspunkte sind natürlich CDK4/6-Inhibitoren. Sie sind spezifische Medikamente, die mit einer endokrinen Therapie kombiniert werden. CDK4/6-Inhibitoren können das progressionsfreie Überleben, die Ansprechrate und das Gesamtüberleben verbessern. Kürzlich wurden während des ESMO-Treffens in Paris vor zwei Wochen neue Daten zu Ribociclib in Kombination mit einem Aromatasehemmer bei ER-positiver Erkrankung vorgestellt. Es gab eine deutliche Verbesserung des Gesamtüberlebens, die zuvor in dieser Population (ER+ HER2-Brustkrebs) noch nie beobachtet worden war. Das sind also beispiellose Daten. Wenn wir zu HER2-positivem Brustkrebs übergehen, haben wir natürlich die neuen Daten zu Trastuzumab-Deruxtecan. Im Rahmen einer klinischen Studie, DESTINY-Breast03, wird Trastuzumab-Deruxtecan mit T-DM1 verglichen.

Es gab eine dramatische Verbesserung des progressionsfreien Überlebens von sieben Monaten auf 24 Monate. Dies ist ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat. Es zielt speziell auf HER2 im Zusammenhang mit Zweitlinienpatientinnen mit HER2-positivem metastasierendem Brustkrebs ab. Für triple-negativen Brustkrebs möchte ich die Daten zu PARP-Hemmern bei BRCA-mutiertem Brustkrebs erwähnen. Olaparib und Talazoparib im metastasierten Setting zeigten den Vorteil des progressionsfreien Überlebens. Insbesondere wurde Olaparib auch in der adjuvanten Chemotherapie bei Hochrisiko-Brustkrebspatientinnen eingesetzt. Olaparib verbesserte das invasive krankheitsfreie Überleben, mit positivem Gesamtüberleben. Ein weiteres Ziel ist natürlich die Population von PD-L1-positivem dreifach negativem Brustkrebs. Für diese Population verbessern wir sowohl das progressionsfreie Überleben als auch das Gesamtüberleben durch die Kombination von Immuntherapie plus Chemotherapie. Die Immuntherapie bestand in diesem Fall aus Atezolizumab und Pembrolizumab. Ein weiteres Ziel in der Patientenpopulation mit dreifach negativem Brustkrebs kann Trop-2 sein. Wir haben eine neue Klasse von Antikörper-Wirkstoff-Konjugationen. Der Name ist Sacituzumab Govitecan. Es kann das Gesamtüberleben in späteren Behandlungslinien verbessern.

Die Krebsdiagnose spiegelt typischerweise den Ursprung und die Art des Gewebes wider, aus dem der Krebs stammt. Aber die Präzisionsmedizin bietet ein neues Paradigma in der Krebsklassifikation. Diese neue Krebsdiagnoseklassifikation basiert auf spezifischen Mutationen im Tumor. Sie ist unabhängig von der Krebsentstehung im Organ oder im Gewebe. Welche Chancen und Herausforderungen bringt eine solche Biomarker-basierte Krebsdiagnose und -behandlung für Patientinnen mit Brustkrebs?

Dies ist ein agnostischer Ansatz zur Krebstherapie. In der Vergangenheit haben wir viele klinische Studien zu Krebsmedikamenten durchgeführt, die organorientiert waren. Um also ein Medikament für metastasierenden Brustkrebs zu registrieren, sollten Sie die Population nach dem Organ oder der anatomischen Region auswählen und das Standardbehandlungsschema im Vergleich zur neuen Behandlung randomisieren. Der agnostische Ansatz ist völlig anders. Sie selektieren Patienten also nicht nach dem Herkunftsorgan, sondern nach einer bestimmten molekularen Veränderung. Sagen wir RET-Verstärkung, NTRK-Verstärkung. Diese Art von Veränderungen können auch bei Brustkrebs üblich sein. Genveränderungen sind nicht so hoch wie eine allgemeine Inzidenz von Brustkrebs, aber 1% bis 2%.Alle metastasierten Brustkrebsarten können RET-Veränderungen oder NTRK-Veränderungen aufweisen, für die Sie eine gezielte Therapie mit Pralsetinib oder Larotrectinib auswählen können. Daher muss ich sagen, dass im Rahmen der agnostischen mutationsbasierten Arzneimittelzulassung auch Brustkrebspatientinnen profitieren können.

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