Daratumumab or Active Monitoring for High-Risk Smoldering Multiple Myeloma

Die klinische AQUILA-Studie hat getestet, ob eine frühe Behandlung mit Daratumumab (Handelsname: Darzalex), einer Antikörpertherapie, die bereits für aktives multiples Myelom zugelassen ist, das Fortschreiten zu einer aktiven Erkrankung bei Patienten mit hohem Risiko für smoldering multiples Myelom, einer Vorstufe, für die derzeit keine Behandlungen zugelassen sind, verhindern oder verzögern kann. Die Studie verfolgte 390 Patienten über einen Median von 65,2 Monaten und stellte fest, dass diejenigen, die subkutane (unter die Haut) Injektionen von Daratumumab erhielten, ein um 51 % geringeres Risiko für eine Krankheitsprogression oder den Tod hatten im Vergleich zu denen, die lediglich engmaschig überwacht wurden. Fünf Jahre nach Studienbeginn waren 63,1 % der mit Daratumumab behandelten Patienten fortschrittsfrei, gegenüber 40,8 % der aktiv überwachten Patienten, und das Gesamtüberleben war in der Behandlungsgruppe ebenfalls besser (93,0 % vs. 86,9 %). Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass eine frühe Intervention mit Daratumumab den natürlichen Verlauf dieser Hochrisiko-Vorerkrankung verändern kann.

Inhaltsverzeichnis

• Wichtige Punkte
• Verständnis von smoldering multiples Myelom
• Warum diese Forschung wichtig ist
• Studienaufbau: Die AQUILA-Studie
• Wer konnte an der Studie teilnehmen?
• Wie die Behandlung verabreicht wurde
• Wie der Erfolg gemessen wurde
• Wichtige Ergebnisse: Verzögerung oder Verhinderung eines aktiven Myeloms
• Überlebensergebnisse: Eine signifikante Verbesserung
• Ansprechraten: Wie tief war die Remission?
• Sicherheit: Nebenwirkungen und Risiken
• Lebensqualität während der Behandlung
• Klinische Implikationen: Was bedeutet dies für Patienten?
• Einschränkungen: Was diese Studie nicht beweisen konnte
• Empfehlungen für Patienten und Angehörige
• Häufig gestellte Fragen
• Quelleninformationen

Wichtige Punkte

• In einer Studie mit 390 Patienten senkte subkutan verabreichtes daratumumab das Risiko für ein Fortschreiten der Erkrankung oder den Tod um 51 % im Vergleich zur aktiven Überwachung bei Hochrisiko-smoldering multiples Myelom.
• Nach fünf Jahren blieben 63,1 % der daratumumab-Patienten progressionsfrei, gegenüber 40,8 % in der Überwachungsgruppe; das Gesamtüberleben betrug 93,0 % versus 86,9 %.
• Daratumumab wurde bis zu 36 Monate lang als Injektion unter die Haut verabreicht; die Behandlung verzögerte bei den meisten Patienten den Bedarf an einer First-Line-Therapie des Myeloms.
• Schwere Infektionen traten bei 16,1 % der behandelten Patienten versus 4,6 % der überwachten Patienten auf; die Lebensqualität blieb während der Behandlung erhalten.
• Die Studie war offen für alle Beteiligten (open-label), und schwarze Patienten waren unterrepräsentiert. Besprechen Sie daher, wie sich diese Ergebnisse auf Ihre individuelle Situation beziehen, mit Ihrem Onkologen.

Verständnis von smoldering multiples Myelom

Multiples Myelom ist ein Krebs der Plasmazellen, einer Art weißer Blutkörperchen im Knochenmark, die normalerweise bei der Abwehr von Infektionen helfen. Bevor dieser Krebs "aktiv" wird und Symptome verursacht, durchlaufen viele Patienten eine stille, symptomfreie Phase, die als smoldering multiples Myelom bezeichnet wird. Betrachten Sie dies als ein Warnsignal — abnormale Plasmazellen vermehren sich im Knochenmark, haben jedoch noch keine Organschäden oder klassischen Symptome verursacht, die aktives Myelom definieren.

Der aktuelle Standard der Versorgung bei smoldering multiples Myelom war "Watch and Wait" — auch aktive Überwachung genannt. Das bedeutet, dass Patienten regelmäßige Kontrolluntersuchungen und Bluttests erhalten, aber keine krankheitsspezifische Behandlung, bis sich der Zustand zu einem aktiven multiplen Myelom entwickelt.

Nicht jedes smoldering multiples Myelom ist jedoch gleich. Ungefähr ein Drittel der Patienten hat das, was Ärzte als Hochrisiko-smoldering multiples Myelom bezeichnen, was bedeutet, dass sie bestimmte Merkmale aufweisen, die das Fortschreiten zu einer aktiven Erkrankung sehr wahrscheinlich machen. Diese Patienten haben im Laufe der Zeit ein Risiko von ungefähr 50 %, an einem aktiven Myelom zu erkranken. Die Herausforderung bestand darin, dass für diese Vorstufe keine Behandlungen zugelassen wurden, sodass Hochrisikopatienten keine Optionen außer einer engen Beobachtung hatten.

Warum diese Forschung wichtig ist

Es gibt eine wichtige Frage in der Myelomversorgung: Sollten wir ein Hochrisiko-smoldering multiples Myelom frühzeitig behandeln, bevor es zu einer aktiven Erkrankung wird, oder abwarten, bis Symptome auftreten? Abwarten hat Kosten — wenn das aktive Myelom auftritt, können bei Patienten bereits Nierenschäden, Knochenzerstörung oder Anämie vorliegen. Einige Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass eine reine engmaschige Überwachung den Organschaden, der auftreten kann, wenn das Myelom aktiv wird, möglicherweise nicht verhindert.

Daratumumab ist ein humaner monoklonaler Antikörper, der auf ein Protein namens CD38 abzielt, das in großen Mengen auf Myelomzellen gefunden wird. Es ist bereits zur Behandlung von aktivem multiplen Myelom zugelassen, sowohl als Monotherapie als auch in Kombination mit anderen Behandlungen. Eine Phase-2-Studie namens CENTAURUS zeigte, dass daratumumab bei Patienten mit intermediärem oder Hochrisiko-smoldering multiples Myelom wirksam war, was die Planung dieser größeren Phase-3-Studie unterstützte.

Diese Studie, AQUILA genannt, wurde entwickelt, um eine klare Frage zu beantworten: Kann die frühe Gabe von subkutanem (unter die Haut) daratumumab — während sich die Patienten noch gut fühlen — das Fortschreiten zu einem aktiven multiplen Myelom im Vergleich zum traditionellen Ansatz der aktiven Überwachung verzögern oder verhindern?

Studienaufbau: Die AQUILA-Studie

AQUILA war eine Phase-3-, open-label-, multizentrische, randomisierte Studie. In einfachen Worten bedeutet dies, dass es sich um eine große Studie in der späten Phase handelte, die entwickelt wurde, um endgültig zu testen, ob die Behandlung wirkt. Die Studie war "open-label", was bedeutet, dass sowohl Patienten als auch Ärzte wussten, welcher Gruppe jeder Patient zugeordnet war. Sie wurde an 124 Standorten in 23 Ländern durchgeführt und war somit eine wirklich globale Anstrengung.

Zwischen dem 10. Dezember 2017 und dem 27. Mai 2019 wurden insgesamt 390 Patienten eingeschlossen. Sie wurden im Verhältnis 1:1 — wie ein Münzwurf — einer von zwei Gruppen zufällig zugeteilt:

• Daratumumab-Gruppe: 194 Patienten erhielten subkutane Injektionen von daratumumab
• Aktive-Überwachungs-Gruppe: 196 Patienten erhielten keine Behandlung, sondern nur eine sorgfältige Beobachtung

Ein Patient in der daratumumab-Gruppe wurde der Behandlung zugeteilt, erhielt sie jedoch nie, sodass 193 Patienten tatsächlich mit der Behandlung begannen, gegenüber 196 Patienten, die überwacht wurden.

Die Studie wurde von Janssen Research and Development finanziert, dem Unternehmen, das daratumumab herstellt. Ein unabhängiges Ethikkomitee oder ein Institutional Review Board genehmigte die Studie an jedem Standort, und alle Patienten gaben vor der Teilnahme eine schriftliche informierte Einwilligung.

Wer könnte an der Studie teilnehmen?

Die Patienten mussten 18 Jahre oder älter sein und eine bestätigte Diagnose eines smoldering multiples Myeloms (innerhalb der letzten 5 Jahre) nach den Standards des International Myeloma Working Group (IMWG) haben. Sie mussten zudem über eine "messbare Erkrankung" verfügen und allgemein gesund genug sein, um teilzunehmen, was durch einen Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-Performance-Status-Score von 0 oder 1 gemessen wurde (auf einer Skala, bei der 0 für keine Symptome und 5 für schwere Behinderung steht).

Am wichtigsten war, dass alle Patienten als hochriskant für das Fortschreiten zu einem aktiven multiplen Myelom eingestuft wurden. Dies wurde definiert als das Vorhandensein von mindestens 10 % klonalen Plasmazellen im Knochenmark und mindestens einem der folgenden Risikofaktoren:

• Ein M-Protein-Spiegel im Serum von mindestens 30 g pro Liter (M-Protein ist ein abnormaler Antikörper, der von Myelomzellen produziert wird)
• IgA-Typ smoldering multiples Myelom (ein spezifischer Subtyp, der mit einem höheren Risiko verbunden ist)
• Immoparesis, was auf reduzierte Spiegel von zwei nicht betroffenen (normalen) Immunglobulin-Typen hinweist
• Ein Verhältnis freier Leichtketten im Serum (FLC-Verhältnis) von 8 bis weniger als 100 — dies misst das Gleichgewicht zweier Arten von Leichtketten-Proteinen im Blut
• Mehr als 50 %, aber weniger als 60 % klonale Plasmazellen im Knochenmark

Die Patienten konnten mehrere Risikofaktoren aufweisen — tatsächlich hatten 79,5 % der Studienteilnehmer mindestens drei Risikofaktoren. Die Randomisierung wurde geschichtet (ausgeglichen) basierend auf der Anzahl der Risikofaktoren (weniger als 3 vs. 3 oder mehr) und anderen spezifischen Erkrankungseigenschaften.

Das mediane Alter der Teilnehmer betrug 64 Jahre (Spannweite 31 bis 86), und die Patienten hatten im Median 0,72 Jahre lang eine Diagnose eines smoldering Myeloms, bevor sie an der Studie teilnahmen. Der mediale Anteil klonaler Plasmazellen im Knochenmark lag bei 20 %. Es ist erwähnenswert, dass schwarze Patienten unterrepräsentiert waren und nur 2,8 % der Studiengruppe ausmachten, während asiatische Patienten 7,9 % ausmachten.

Wie die Behandlung verabreicht wurde

Patienten in der Daratumumab-Gruppe erhielten subkutan (unter die Haut) injiziertes Daratumumab in einer Dosis von 1800 mg, kofomuliert mit einem Enzym namens rekombinante humane Hyaluronidase PH20, um die ordnungsgemäße Aufnahme des Medikaments zu unterstützen. Die Behandlung folgte einem spezifischen Zeitplan in 28-Tage-Zyklen:

1. Zyklus 1 und 2: Daratumumab wöchentlich verabreicht
2. Zyklus 3 bis 6: Daratumumab alle 2 Wochen verabreicht
3. Nach Zyklus 6: Daratumumab alle 4 Wochen verabreicht

Die Behandlung dauerte 39 Zyklen, 36 Monate oder bis zu einer bestätigten Krankheitsprogression — je nachdem, was zuerst eintrat. Die mediale Anzahl der tatsächlich erhaltenen Zyklen betrug 38, und die mediale Behandlungsdauer lag bei 35,0 Monaten (Spannweite 0 bis 36,1). Zum Stichtag der Studie (1. Mai 2024) hatten 127 Patienten (65,5 %) den vollständigen Verlauf von 39 Zyklen oder 36 Monaten abgeschlossen.

Patienten in der Gruppe mit aktiver Überwachung erhielten keine krankheitsspezifische Behandlung. Sie wurden einfach für 36 Monate oder bis zu einer Krankheitsprogression beobachtet, je nachdem, was zuerst eintrat. Die mediale Dauer der aktiven Überwachung betrug 25,9 Monate (Spannweite 0,1 bis 36,0).

Für beide Gruppen wurden die Erkrankungsbeurteilungen durch ein zentrales Labor jede 12 Wochen durchgeführt, bis eine Progression bestätigt war.

Wie der Erfolg gemessen wurde

Der primäre Endpunkt (Hauptergebnis) der Studie war das progressionsfreie Überleben — die Zeitspanne von der Randomisierung bis entweder zum Fortschreiten der Erkrankung zu einem aktiven multiplen Myelom oder zum Tod des Patienten aus irgendeinem Grund, je nachdem, was zuerst eintrat.

Die Progression zum aktiven Myelom wurde von einem unabhängigen Bewertungsausschuss anhand der standardmäßigen IMWG-diagnostischen SLiM–CRAB-Kriterien beurteilt. Diese Kriterien definieren aktives Myelom als das Vorliegen von:

• SLiM: 60 % oder mehr klonale Plasmazellen im Knochenmark, ein Serum-freies-Light-Chain-Verhältnis von 100 oder höher oder mehr als eine mittels MRT nachgewiesene Knochenläsion, oder
• CRAB: Erhöhte Calciumwerte, Nierenfunktionsstörung, Anämie oder Knochenläsionen

Zusätzliche Endpunkte umfassten die Gesamtansprechrate (partielle Remission oder besser), die Rate der kompletten Remission, die Zeit bis zur Krankheitsprogression, die Zeit bis zum Beginn einer Erstlinientherapie für aktives Myelom und das Gesamtüberleben.

Die Studie war so konzipiert, dass sie eine Statistik von 85 % aufwies, um ein um 37,5 % geringeres Risiko für Krankheitsprogression oder Tod in der Daratumumab-Gruppe nachzuweisen. Das bedeutet, dass die Studie groß genug war, um einen bedeutsamen Unterschied zuverlässig zu erkennen, falls einer existiert. Der ursprüngliche Plan sah 360 Patientinnen und Patienten sowie 165 Ereignisse (Progression oder Tod) vor.

Wichtige Ergebnisse: Verzögerung oder Verhinderung eines aktiven Myeloms

Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 65,2 Monaten (mehr als 5 Jahre) waren die Ergebnisse beeindruckend. Eine Progression zum aktiven multiplen Myelom oder der Tod trat auf bei:

• 67 Patientinnen und Patienten (34,5 %) in der Daratumumab-Gruppe
• 99 Patientinnen und Patienten (50,5 %) in der Gruppe mit aktiver Überwachung

Dies entspricht einem um 51 % geringeren Risiko für Progression oder Tod unter Daratumumab (Hazard-Ratio [HR] 0,49; 95-%-Konfidenzintervall [KI] 0,36 bis 0,67; P<0,001). Ein p-Wert von weniger als 0,001 bedeutet, dass die Wahrscheinlichkeit, dass diese Ergebnisse zufällig entstanden sind, bei weniger als 0,1 % liegt — ein hochsignifikantes statistisches Ergebnis.

Das progressionsfreie Überleben nach 5 Jahren betrug:

• 63,1 % unter Daratumumab
• 40,8 % unter aktiver Überwachung

Mit anderen Worten: Fast zwei Drittel der behandelten Patientinnen und Patienten blieben nach 5 Jahren frei von einer Progression, verglichen mit etwa vier von zehn unbehandelten Patientinnen und Patienten. Der Nutzen war in allen vorab festgelegten Patientensubgruppen konsistent, was bedeutet, dass die Behandlung einem breiten Spektrum an Patientinnen und Patienten half, unabhängig von Alter, Krankheitsart oder Anzahl der Risikofaktoren.

Über die formale Definition der Progression hinaus verzögerte Daratumumab auch die Zeit bis zur Krankheitsprogression erheblich. Die mediane Zeit bis zur Progression (unter Verwendung entweder der biochemischen IMWG- oder der SLiM-CRAB-Kriterien) betrug:

• 44,1 Monate in der Daratumumab-Gruppe
• 17,8 Monate in der Gruppe mit aktiver Überwachung

Dies entspricht einer Hazard-Ratio von 0,51 (95-%-KI 0,40 bis 0,66) — Daratumumab mehr als verdoppelte die Zeit, die Patientinnen und Patienten ohne Fortschreiten ihrer Erkrankung lebten.

Die Behandlung mit Daratumumab reduzierte auch drastisch die Notwendigkeit einer intensiveren Behandlung später. Zum Studienstichtpunkt war eine Erstlinientherapie für aktives multiples Myelom eingeleitet worden bei:

• 64 Patientinnen und Patienten (33,2 %) in der Daratumumab-Gruppe
• 105 Patienten (53,6 %) in der Aktiv-Monitoring-Gruppe

Das Hazard-Ratio betrug 0,46 (95 %-KI, 0,33 bis 0,62), und nach 5 Jahren belief sich die geschätzte Wahrscheinlichkeit, eine Erstlinientherapie zu benötigen, auf 29,7 % gegenüber 55,9 % — das bedeutet, dass unbehandelte Patienten innerhalb von 5 Jahren fast doppelt so häufig eine systemische Therapie benötigten.

Überlebensergebnisse: Eine signifikante Verbesserung

Vielleicht ist die bedeutsamste Erkenntnis für Patientinnen und Patienten der Unterschied beim Gesamtüberleben. Zum Studien-Stichtag waren insgesamt 41 Patientinnen und Patienten verstorben:

• 15 Patientinnen und Patienten (7,7 %) in der Daratumumab-Gruppe
• 26 Patientinnen und Patienten (13,3 %) in der Aktiv-Monitoring-Gruppe

Dies entspricht einem um 48 % niedrigeren Sterberisiko unter Daratumumab (Hazard-Ratio, 0,52; 95 %-Konfidenzintervall, 0,27 bis 0,98). Nach 5 Jahren betrug das Gesamtüberleben 93,0 % unter Daratumumab und 86,9 % unter Aktiv-Monitoring. Das bedeutet, dass von 100 Patientinnen und Patienten etwa 93 in der Behandlungsgruppe nach 5 Jahren noch am Leben waren, im Vergleich zu etwa 87 in der Monitoring-Gruppe.

Diese Überlebensvorteile sind besonders bemerkenswert, da viele Patientinnen und Patienten in der Aktiv-Monitoring-Gruppe später eine Therapie erhielten, als ihre Erkrankung fortschritt — dennoch bot die frühe Intervention mit Daratumumab einen Überlebensvorteil.

Ansprechraten: Wie tief war die Remission?

Obwohl die Patientinnen und Patienten mit einer symptomfreien Vorläufererkrankung starteten, konnte Daratumumab bedeutsame Krankheitsansprechen erzielen. Die Studie maß das Ansprechen anhand der standardisierten IMWG-Kriterien, bewertet durch einen validierten Computeralgorithmus:

• Eine komplette Remission (CR) oder besser — das bedeutet keine nachweisbare Erkrankung — wurde in 17 Patientinnen und Patienten (8,8 %) der Daratumumab-Gruppe im Vergleich zu 0 Patientinnen und Patienten der Aktiv-Monitoring-Gruppe erreicht
• Eine sehr gute partielle Remission (VGPR) oder besser wurde in 58 Patientinnen und Patienten (29,9 %) der Daratumumab-Gruppe im Vergleich zu 2 Patientinnen und Patienten (1,0 %) der Monitoring-Gruppe erreicht

Diese tiefen Ansprechen sind klinisch bedeutsam, da sie darauf hindeuten, dass Daratumumab die Last der abnormalen Plasmazellen tatsächlich reduzieren kann und nicht nur im Zaum hält. Die Forschenden stellten fest, dass der klinische Nutzen von Daratumumab unabhängig davon erschien, ob ein tiefes Ansprechen erzielt wurde — das bedeutet, dass auch Patientinnen und Patienten ohne dramatisches Ansprechen von einer verzögerten Progression profitierten.

Sicherheit: Nebenwirkungen und Risiken

Wie bei jedem Medikament bringt Daratumumab potenzielle Nebenwirkungen mit sich. Die Studie verfolgte diese sorgfältig und verglich die Behandlungsgruppe mit der Aktiv-Monitoring-Gruppe. Hier sind die Ergebnisse:

Nebenwirkungen vom Grad 3 oder 4 (schwere oder lebensbedrohliche Nebenwirkungen) traten bei 40,4 % der Patientinnen und Patienten in der Daratumumab-Gruppe im Vergleich zu 30,1 % in der Aktiv-Monitoring-Gruppe auf. Die häufigste schwere Nebenwirkung in beiden Gruppen war arterielle Hypertonie (Bluthochdruck), die bei 5,7 % der behandelten Patientinnen und Patienten im Vergleich zu 4,6 % der überwachten Patientinnen und Patienten auftrat.

Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (Ereignisse, die einen Krankenhausaufenthalt erforderten oder anderweitig medizinisch bedeutsam waren) traten bei 29,0 % der Daratumumab-Patientinnen und -Patienten im Vergleich zu 19,4 % der überwachten Patientinnen und Patienten auf. Das häufigste schwerwiegende unerwünschte Ereignis war Pneumonie, das bei 3,6 % der Daratumumab-Patientinnen und -Patienten im Vergleich zu 0,5 % der überwachten Patientinnen und Patienten beobachtet wurde.

Wichtige Sicherheitshinweise:

• Infektionen: Infektionen vom Grad 3 oder 4 traten bei 16,1 % der Daratumumab-Patientinnen und -Patienten im Vergleich zu 4,6 % der überwachten Patientinnen und Patienten auf. Dies ist erwartbar, da Daratumumab die Fähigkeit des Immunsystems beeinträchtigt, bestimmte Infektionen abzuwehren. COVID-19-Ereignisse traten bei 8,8 % der Daratumumab-Patientinnen und -Patienten im Vergleich zu 5,1 % der überwachten Patientinnen und Patienten auf.
• Therapieabbruch: Unerwünschte Ereignisse führten bei 5,7 % der Daratumumab-Patientinnen und -Patienten (11 Patientinnen und Patienten) zum Abbruch der Behandlung. Dies ist eine relativ niedrige Rate, was darauf hindeutet, dass die Behandlung im Allgemeinen gut verträglich war.
• Infusions-/Injektionsreaktionen: Systemische (den ganzen Körper betreffende) Reaktionen im Zusammenhang mit der Injektion traten bei 16,6 % der Patientinnen und Patienten auf, wobei nur 1,0 % schwere Reaktionen vom Grad 3 oder 4 erlitten. Lokale Reaktionen an der Injektionsstelle traten bei 27,5 % der Patientinnen und Patienten auf, wobei keine davon vom Grad 3 oder 4 waren.
• Todesfälle im Zusammenhang mit unerwünschten Ereignissen: Unerwünschte Ereignisse, die zum Tod führten, traten in der daratumumab-Gruppe nur bei 2 Patientinnen und Patienten (1,0 %) auf — beide an COVID-19 bzw. COVID-19-Pneumonie — und in der Beobachtungsgruppe bei 4 Patientinnen und Patienten (2,0 %), aufgrund von Lungenödem, Herzstillstand, Lungenembolie und Herzversagen.
• Zweitprimäre Krebserkrankungen: Diese wurden in der daratumumab-Gruppe bei 18 Patientinnen und Patienten (9,3 %) und in der Beobachtungsgruppe bei 20 Patientinnen und Patienten (10,2 %) beobachtet — im Wesentlichen kein Unterschied, was beruhigend ist.

Die Forscher kamen zu dem Schluss, dass keine neuen Sicherheitsbedenken bei der subkutanen Gabe von daratumumab in dieser Patientengruppe identifiziert wurden und die Nebenwirkungen mit dem bekannten Sicherheitsprofil des Arzneimittels aus seiner Anwendung beim aktiven multiplen Myelom übereinstimmten.

Lebensqualität während der Behandlung

Eine Behandlung macht nur dann Sinn, wenn sie die Lebensqualität, die sie zu erhalten bestimmt ist, nicht schädigt. Die Studie maß patientenberichtete Endpunkte mit drei validierten Fragebögen:

• Der EORTC-Lebensqualitäts-Fragebogen–Core 30 (ein allgemeiner Maßstab für die Lebensqualität bei Krebs)
• Das EORTC-Lebensqualitäts-Modul–Multiples Myelom (ein myelomspezifischer Maßstab)
• Der EuroQol 5-Dimension 5-Level-Fragebogen (ein allgemeiner Maßstab für den Gesundheitszustand)

Die Ergebnisse zeigten, dass die Lebensqualitäts-Scores zu Beginn der Studie im gesamten Studienverlauf in beiden Gruppen aufrechterhalten wurden und die Scores sich zwischen der daratumumab-Gruppe und der aktiven-Beobachtungsgruppe nicht wesentlich unterschieden. Das ist eine gute Nachricht — sie bedeutet, dass Patientinnen und Patienten, die daratumumab erhielten, trotz der Nebenwirkungen der Behandlung keinen bedeutsamen Rückgang ihrer täglichen Lebensqualität erlebten.

Klinische Implikationen: Was das für Patientinnen und Patienten bedeutet

Diese Ergebnisse könnten den Standard der Versorgung beim Hochrisiko-smoldering multiples Myelom verändern. Hier ist, was die Erkenntnisse für Patientinnen und Patienten bedeuten:

1. Es besteht nun eine Behandlungsoption, wo zuvor keine bestand. Jahrzehntelang war das einzige Vorgehen beim smoldering Myelom Abwarten und Beobachten. Diese Studie zeigt, dass eine gut verträgliche Injektion unter die Haut das Fortschreiten zur aktiven Erkrankung signifikant verzögern oder sogar verhindern kann.
2. Frühe Behandlung kann Organschäden vorbeugen. Die Forscher stellten fest, dass daratumumab „die Endorganschädigung und das Fortschreiten zum aktiven multiplen Myelom verzögern oder sogar verhindern kann“. Da aktives Myelom Nierenversagen, Knochenzerstörung und schwere Anämie verursachen kann, ist die Verhinderung dieser Komplikationen ein großer Gewinn.
3. Das Überleben ist verbessert. Eine Reduktion des Sterberisikos um 48 % sowie das Überleben von 93 % der behandelten Patientinnen und Patienten nach 5 Jahren sind ein überzeugendes Argument für eine frühe Intervention bei entsprechend ausgewählten Hochrisikopatientinnen und -patienten.
4. Patientinnen und Patienten können intensive Chemotherapie vermeiden oder hinauszögern. Nur ein Drittel der mit daratumumab behandelten Patientinnen und Patienten benötigte innerhalb des Beobachtungszeitraums eine First-Line-Anti-Myelom-Therapie, im Vergleich zu mehr als der Hälfte der beobachteten Patientinnen und Patienten. Die Vermeidung oder Hinauszögerung einer Chemotherapie ist ein erheblicher Vorteil für die Lebensqualität.
5. Die Behandlung ist zeitlich begrenzt. Die Patientinnen und Patienten erhielten daratumumab nicht unbegrenzt — das Protokoll begrenzte die Behandlung auf 36 Monate. Dass die Vorteile über den Behandlungszeitraum hinaus anhielten, deutet auf eine dauerhafte Wirkung hin.

Einschränkungen: Was diese Studie nicht beweisen konnte

Zwar sind die Ergebnisse der AQUILA-Studie beeindruckend, doch ist es wichtig, die Einschränkungen der Studie zu verstehen:

• Offenes Design: Da Patientinnen und Patienten sowie Ärztinnen und Ärzte wussten, wer die Behandlung erhielt, besteht ein theoretisches Risiko für Verzerrungen. Der primäre Endpunkt wurde jedoch von einem unabhängigen Bewertungsausschuss beurteilt, und Sensitivitätsanalysen mit den Bewertungen der Untersuchenden und Computer-Algorithmen zeigten eine hohe Übereinstimmung, was das Vertrauen in die Ergebnisse stärkt.
• Eingeschränkte Vielfalt: Schwarze Patientinnen und Patienten, bei denen multiple Myelom häufiger auftritt und die in jüngeren Jahren diagnostiziert werden, waren unterrepräsentiert — nur 2,8 % der Studienpopulation. Dies wirft Fragen dazu auf, wie gut sich die Ergebnisse auf alle rassischen und ethnischen Gruppen übertragen lassen.
• Entwicklung der Progressionskriterien: Die Studie verwendete Risikokriterien, die auf den zum Zeitpunkt des Studiendesigns verfügbaren Daten basierten. Bei retrospektiver Anwendung der neueren Mayo-Risikokriterien von 2018 wurden nur 40,5 % der Patientinnen und Patienten als Hochrisiko-Patienten eingestuft, was darauf hindeutet, dass die Studienpopulation einige Patientinnen und Patienten einschloss, die die heute strengere Definition einer Hochrisikomerkrankung nicht erfüllen würden.
• Die Langzeitnachsorge läuft noch: Obwohl die mediane Nachsorgezeit 5 Jahre überschritt, sind noch längere Nachbeobachtungszeiträume erforderlich, um die vollständige Auswirkung auf das langfristige Überleben zu verstehen und festzustellen, ob die Vorteile über die Zeit anhalten oder nachlassen.
• Vergleichende Daten sind begrenzt: Die Studie vergab daratumumab mit einer Beobachtungsstrategie, nicht mit anderen potenziellen frühen Behandlungsansätzen. Aus dieser Studie geht nicht hervor, wie sich daratumumab im Vergleich zu anderen Strategien verhält, die für smoldering multiples Myelom mit hohem Risiko untersucht wurden.

Empfehlungen für Patientinnen und Patienten sowie Angehörige

Wenn Sie oder eine nahestehende Person mit smoldering multiples Myelom mit hohem Risiko diagnostiziert wurden, finden Sie hier einige umsetzbare Überlegungen auf Basis dieser Forschung:

1. Sprechen Sie mit Ihrem Onkologen über diese Studie. Fragen Sie gezielt, ob Sie die Kriterien für smoldering multiples Myelom mit hohem Risiko erfüllen und ob daratumumab eine geeignete Option für Sie sein könnte. Die Behandlung ist bereits von der FDA für aktives multiples Myelom zugelassen, und diese Studie liefert starke Belege für ihren Einsatz bei Hochrisiko-smoldering myeloma.
2. Kennen Sie Ihre Risikofaktoren. Fragen Sie Ihren Arzt nach Ihrem spezifischen Risikoprofil — Ihrem M-Protein-Spiegel, dem IgA-Status, dem freien Leichtkettenverhältnis, dem Prozentsatz der Plasmazellen im Knochenmark und ob Sie eine Immunoparese (reduzierte normale Antikörper) haben. Diese Informationen bestimmen, ob Sie als Hochrisiko-Patient eingestuft werden.
3. Fragen Sie nach subkutaner versus intravenöser Gabe von daratumumab. Diese Studie verwendete die subkutane (unter die Haut) Formulierung, die als Injektion verabreicht wird und im Allgemeinen viel schneller und weniger belastend ist als intravenöse (IV-)Infusionen, die mehrere Stunden dauern können.
4. Verstehen Sie das Nebenwirkungsprofil. Seien Sie sich bewusst, dass daratumumab das Risiko für Infektionen, insbesondere Atemwegsinfektionen wie Lungenentzündung, erhöht und Injektionsstellenreaktionen verursachen kann. Fragen Sie Ihren Arzt nach vorbeugenden Maßnahmen, wie Impfungen, antiviralen Medikamenten oder der Überwachung auf Infektionen.
5. Erörtern Sie den Überwachungsplan. Wenn Sie sich für eine aktive Überwachung entscheiden, stellen Sie sicher, dass Sie einen klaren Plan für regelmäßige Nachsorgeuntersuchungen haben — Bluttests und Knochenmarkuntersuchungen in festgelegten Intervallen — damit eine Progression so früh wie möglich erkannt wird.
6. Beteiligen Sie sich an der gemeinsamen Entscheidungsfindung. Die Entscheidung für eine frühe Behandlung ist nicht für alle geeignet. Berücksichtigen Sie Ihr Alter, Ihre allgemeine Gesundheit, Ihre persönlichen Vorlieben und Ihre Toleranz gegenüber den Unannehmlichkeiten und möglichen Nebenwirkungen der Behandlung im Vergleich zum Risiko einer Progression zu aktiver Erkrankung.
7. Wenn Sie kürzlich diagnostiziert wurden, fragen Sie nach klinischen Studien. Während daratumumab für aktives Myelom zugelassen ist, kann die Indikation für smoldering myeloma noch der regulatorischen Überprüfung unterliegen. Klinische Studien können den Zugang zu neuartigen Behandlungen bieten und dazu beitragen, die Versorgung zukünftiger Patientinnen und Patienten voranzubringen.

Häufig gestellte Fragen

Was ist smoldering multiples Myelom mit hohem Risiko?

Smoldering multiples Myelom ist eine symptomfreie Vorläufererkrankung mit abnormalen Plasmazellen im Knochenmark. Hochrisiko bedeutet, dass bestimmte Merkmale die Progression zu aktivem Myelom viel wahrscheinlicher machen. In dieser Studie hatten Hochrisiko-Patientinnen und Patienten mindestens 10 % klonaler Plasmazellen sowie einen oder mehrere Risikofaktoren, wie ein hohes M-Protein oder eine Immunoparese.

Was ist daratumumab und wie wirkt es?

Daratumumab ist ein humaner monoklonaler Antikörper, der auf CD38 zielt, ein Protein, das auf Myelomzellen gefunden wird. Es ist bereits für aktives multiples Myelom zugelassen. In dieser Studie wurde es als Injektion unter die Haut an Patientinnen und Patienten mit smoldering multiples Myelom mit hohem Risiko verabreicht, um zu sehen, ob eine frühe Behandlung die Progression verzögern oder verhindern könnte.

Was sind die Nebenwirkungen von daratumumab?

In der Studie traten schwere Infektionen bei daratumumab häufiger auf (16,1 % hatten Infektionen vom Grad 3 oder 4) als bei der Überwachungsstrategie (4,6 %). Injektionsstellenreaktionen waren häufig, aber nicht schwerwiegend. Hoher Blutdruck war die häufigste schwere Nebenwirkung. Zwei behandlungsbedingte Todesfälle traten auf, beide aufgrund von COVID-19.

Wer konnte an der AQUILA-Studie teilnehmen?

Die Patienten mussten 18 Jahre oder älter sein und innerhalb der letzten fünf Jahre eine bestätigte Diagnose eines Hochrisiko-smoldering multiples Myeloms haben. Sie mussten messbare Krankheitszeichen aufweisen, sich in einem guten allgemeinen Gesundheitszustand befinden und spezifische Risikokriterien erfüllen, wie zum Beispiel das Vorliegen von mindestens 10 % klonalen Plasmazellen sowie zusätzlicher Risikofaktoren.

Was sollte ich meinen Arzt bezüglich einer frühen Behandlung fragen?

Fragen Sie, ob Sie als Hochrisikopatient eingestuft werden und Kriterien erfüllen, die denen der Studie ähneln. Besprechen Sie die potenziellen Vorteile von daratumumab, einschließlich verzögerter Progression und verbesserter Überlebensraten, sowie dessen Risiken, wie Infektionen. Fragen Sie nach den Unterschieden zwischen subkutaner und intravenöser Verabreichung und welcher Überwachungsplan für Sie geeignet ist.

Sollte ich vor Beginn der Behandlung mit daratumumab bei Hochrisiko-smoldering multiples Myelom eine zweite Meinung einholen?

In einer Phase-3-Studie mit 390 Patienten mit Hochrisiko-smoldering multiples Myelom reduzierte subkutan verabreichtes daratumumab das Risiko für Progression oder Tod um 51 % im Vergleich zur aktiven Überwachung. Nach 5 Jahren waren 63,1 % der behandelten Patienten progressionsfrei versus 40,8 % der überwachten Patienten, und die Überlebensrate betrug 93,0 % versus 86,9 %. Die Einschlusskriterien der Studie basierten jedoch auf älteren Risikokriterien, und nur 40,5 % würden der neueren Hochrisiko-Definition von Mayo 2018 entsprechen. Zu den Nebenwirkungen gehörten vermehrte Infektionen. Eine zweite Meinung kann helfen, Ihre persönlichen Risikofaktoren zu klären und ob eine frühe Behandlung für Sie angemessen ist. Diagnostic Detectives Network bietet unabhängige Experten-Zweitmeinungen an.

Quelleninformationen

Original article title: Daratumumab or Active Monitoring for High-Risk Smoldering Multiple Myeloma

Authors: M.A. Dimopoulos, P.M. Voorhees, F. Schjesvold, Y.C. Cohen, V. Hungria, I. Sandhu, J. Lindsay, R.I. Baker, K. Suzuki, H. Kosugi, M.-D. Levin, M. Beksac, K. Stockerl-Goldstein, A. Oriol, G. Mikala, G. Garate, K. Theunissen, I. Spicka, A.K. Mylin, S. Bringhen, K. Uttervall, B. Pula, E. Medvedova, A.J. Cowan, P. Moreau, M.-V. Mateos, H. Goldschmidt, T. Ahmadi, L. Sha, A. Cortoos, E.G. Katz, E. Rousseau, L. Li, R.M. Dennis, R. Carson, and S.V. Rajkumar, for the AQUILA Investigators

Publication details: The New England Journal of Medicine (NEJM), Volume 392, Issue 18, pages 1777-1788. Published online December 9, 2024, and updated May 8, 2025. DOI: 10.1056/NEJMoa2409029

Funding: The trial was funded by Janssen Research and Development. ClinicalTrials.gov number NCT03301220.

Dieser patientenfreundliche Artikel basiert auf peer-reviewed Forschung. Er dient ausschließlich Bildungszwecken und sollte keinen professionellen medizinischen Rat ersetzen. Konsultieren Sie stets Ihren Gesundheitsdienstleister bezüglich Ihrer individuellen medizinischen Situation.