Die Zugabe von Pembrolizumab zur Chemotherapie hilft Patienten mit fortgeschrittenem Gallengangskrebs, länger zu leben: Ergebnisse der KEYNOTE-966-Studie

Inhaltsverzeichnis

• Wichtige Punkte
• Warum diese Forschung wichtig ist
• Was ist Gallengangskrebs?
• Was vor dieser Studie bereits bekannt war
• Wie die Studie konzipiert wurde
• Wer an der Studie teilnehmen konnte
• Der Behandlungsplan
• Wie die Patienten überwacht wurden
• Was die Studie gemessen hat
• Wie die Statistik funktioniert hat
• Wichtige Ergebnisse: Überlebensdaten
• Wichtige Ergebnisse: Sicherheit und Nebenwirkungen
• Was dies für Patienten bedeutet
• Einschränkungen der Studie
• Praktische Empfehlungen
• Häufig gestellte Fragen
• Quelleninformationen

Wichtige Punkte

• In einer Studie mit 1.069 Patientinnen und Patienten mit fortgeschrittenem Gallengangskrebs verbesserte die Zugabe von Pembrolizumab zu Gemcitabin und Cisplatin das mediane Gesamtüberleben von 10,9 auf 12,7 Monate.
• Das Risiko, jederzeit zu versterben, war mit Pembrolizumab plus Chemotherapie um 17 % niedriger (Hazard Ratio 0,83; p=0,0034), ein statistisch signifikantes Ergebnis.
• Die Nebenwirkungen waren zwischen den Gruppen im Allgemeinen ähnlich, ohne neue Sicherheitsbedenken; Ereignisse der Schweregradklasse 3–4 traten bei 79 % versus 75 % der Patientinnen und Patienten auf.
• Teilnahmeberechtigt waren Patientinnen und Patienten mit nicht resezierbarer, lokal fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung, ECOG-Zustandsstatus 0–1 und ausreichender Organfunktion; Personen mit Ampullarkrebs oder aktiver Autoimmunerkrankung wurden ausgeschlossen.
• Der mediane Überlebensgewinn betrug 1,8 Monate; Patientinnen und Patienten sollten dies gegen zusätzliche Infusionen, mögliche immunvermittelte Nebenwirkungen und die Kosten abwägen.

Warum diese Forschung wichtig ist

Gallengangskrebse sind eine Gruppe von Krebserkrankungen mit einer ungünstigen Prognose, und die Zahl der Menschen, bei denen sie weltweit diagnostiziert wird, steigt. Seit mehr als einem Jahrzehnt ist die Standard-Erstbehandlung für fortgeschrittene Erkrankungen eine Chemotherapie-Kombination aus zwei Medikamenten: Gemcitabin und Cisplatin. Ärztinnen und Ärzte suchen seit Langem nach einer Möglichkeit, diese Kombination zu verbessern, doch die meisten Versuche sind gescheitert.

Diese Studie stellte eine einfache Frage: Hilft die Zugabe eines Immuntherapeutikums namens Pembrolizumab (ein anti–PD-1-monoKlonaler Antikörper — ein im Labor hergestelltes Immunglobulin, das dem Immunsystem des Körpers hilft, Krebszellen anzugreifen) zu Gemcitabin und Cisplatin den Patientinnen und Patienten, länger zu leben als die Chemotherapie allein?

Die meisten Gallengangskrebse schaffen eine Mikroumgebung um sich herum, die das Immunsystem unterdrückt. Daher führt der Einsatz von Immuntherapeutika allein nur zu sehr wenigen Tumoransprechen. Die Forscherinnen und Forscher hofften, dass die Kombination von Immuntherapie mit Chemotherapie — die ebenfalls das Immunsystem stimulieren kann — besser wirken würde als jeder Ansatz für sich allein.

Was ist Gallengangskrebs?

Gallengangskrebse sind eine Familie von Krebserkrankungen, die in den Zellen entstehen, die die Gallengänge oder die Gallenblase auskleiden. Spezifisch gehen sie hervor aus:

• Intrahepatische Gallengänge — die Gallengänge innerhalb der Leber
• Extrahepatische Gallengänge — die Gallengänge außerhalb der Leber
• Die Gallenblase — das kleine Organ, das Galle speichert

Diese Krebserkrankungen sind selten. Sie machen weniger als 1 % aller neuen Krebsfälle weltweit aus. Trotz ihrer Seltenheit nimmt ihre Inzidenz zu.

Bekannte Risikofaktoren umfassen:

• Schädigung der Gallengänge durch chronische Zysten oder Gallensteine
• Leberegel-Infektion (eine parasitäre Infektion)
• Chronische virale Hepatitis (langfristige Leberinfektion mit Hepatitis-B-Virus oder Hepatitis-C-Virus)
• Zirrhose (Narbenbildung der Leber)

Gallengangskrebserkrankungen unterscheiden sich auch auf molekularer Ebene erheblich voneinander. Das bedeutet, dass die genetischen Veränderungen, die den Krebs antreiben, davon abhängen, wo der Tumor seinen Ursprung hat und was ihn verursacht hat. Diese Komplexität macht es schwierig, die Erkrankung mit einem einzigen Ansatz zu behandeln.

Was vor dieser Studie bereits bekannt war

Der aktuelle Standard der Behandlung — Gemcitabin plus Cisplatin — wurde vor mehr als zehn Jahren durch eine Phase-3-Studie namens ABC-02 etabliert. In dieser Studie betrug das mediane Gesamtüberleben 11,7 Monate für Patienten, die Gemcitabin plus Cisplatin erhielten, im Vergleich zu 8,1 Monaten für diejenigen, die nur Gemcitabin erhielten. Das war ein Hazard Ratio von 0,64 (p<0,001), was bedeutet, dass das Risiko, zu jedem beliebigen Zeitpunkt zu versterben, mit der Zweierkombination um 36 % niedriger war. Es war ein klarer Gewinn.

Seitdem haben Forscher viele andere Ideen getestet, ohne eine Verbesserung erzielen zu können. Chemotherapie-Regime mit drei Medikamenten halfen nicht. Auch die Kombination von zielgerichteten Therapien mit Chemotherapie brachte keinen Nutzen. Nach dem Fortschreiten des Krebses unter der Erstlinientherapie zeigten Kombinationen auf Basis eines Arzneimittels namens 5-Fluorouracil nur einen bescheidenen Nutzen.

Eine kleine Anzahl von Patienten profitiert tatsächlich von zielgerichteten Therapien oder Immuntherapien — jedoch nur, wenn ihre Tumoren bestimmte molekulare Merkmale aufweisen, wie FGFR2-Fusionen, IDH1-Mutationen oder einen Defekt bei der Mismatch-Reparatur (ein Fehler in der Fähigkeit der Zelle, DNA zu reparieren). Diese Erkenntnisse stammten größtenteils aus Studien an Patienten, die bereits eine vorherige Behandlung erhalten hatten. Da jede dieser molekularen Untergruppen selten ist, blieb den meisten Patienten nur die Chemotherapie als einzige Option.

Eine frühere Phase-3-Studie, TOPAZ-1, lieferte das entscheidende Vorbild. TOPAZ-1 testete ein anderes Immuntherapeutikum, Durvalumab, das auf PD-L1 zielt (ein Partnerprotein von PD-1). Die Zugabe von Durvalumab zu Gemcitabin und Cisplatin verbesserte das Gesamtüberleben im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie: median 12,8 Monate versus 11,5 Monate (Hazard Ratio 0,80, 95 % Konfidenzintervall 0,66–0,97; zweiseitig p=0,021). KEYNOTE-966 wurde konzipiert, um zu testen, ob dasselbe Prinzip für einen PD-1-Inhibitor, Pembrolizumab, gilt.

Wie die Studie konzipiert wurde

KEYNOTE-966 war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-3-Studie — die strengste Art des Studiendesigns, die in der Medizin verwendet wird. Sie wurde an 175 medizinischen Zentren in Asien-Pazifik, Europa, Nordamerika und Südamerika durchgeführt.

Hier ist erklärt, was diese Design-Begriffe in einfacher Sprache bedeuten:

1. Randomisiert: Patienten wurden per Zufall einer Behandlungsgruppe oder der anderen zugeteilt, nicht nach Wahl des Arztes. Dies verhindert unbewusste Verzerrungen bei der Zuwerfung, wer welche Behandlung erhält.
2. Doppelblind: Weder die Patienten noch ihre Ärzte wussten, wer das echte Immuntherapeutikum erhielt und wer ein Placebo (eine Kochsalzlösung ohne Wirkstoff) erhielt. Dies verhindert, dass Erwartungen beeinflussen, wie Symptome und Ergebnisse berichtet werden.
3. Placebokontrolliert: Eine Gruppe erhielt eine inaktive Kochsalzinfusion anstelle von Pembrolizumab, sodass die Forscher den wahren Effekt des Arzneimittels isolieren konnten.
4. Phase 3: Die letzte Stufe der klinischen Prüfung, bevor eine Behandlung für die regulatorische Zulassung in Betracht gezogen wird, beinhaltet große Patientenzahlen.

Patienten wurden im Verhältnis 1:1 mittels eines zentralen interaktiven Sprachantwortsystems und einer vom Studieninitiator erstellten Randomisierungsliste entweder Pembrolizumab oder Placebo zugeteilt. Die Zuweisung wurde stratifiziert — also ausgeglichen — nach drei Faktoren: geografische Region (Asien versus außerhalb Asiens), Krankheitsstadium (lokal fortgeschritten versus metastasiert) und Ursprungsort des Krebses (extrahepatischer Gallengang versus Gallenblase versus intrahepatischer Gallengang). Innerhalb jedes Stratum wurden die Patienten in Blöcken von vier randomisiert.

Klinisch relevante Protokollabweichungen — also Abweichungen vom Studienplan — traten bei 13 Patienten in der Pembrolizumab-Gruppe und bei 17 Patienten in der Placebo-Gruppe auf. Diese betrafen die Einschlusskriterien, die Verabreichung oder den Abbruch der Studienmedikamente sowie Versuchsabläufe.

Wer an der Studie teilnehmen konnte

Um teilnahmeberechtigt zu sein, mussten Patienten alle folgenden Anforderungen erfüllen:

• Alter von 18 Jahren oder älter
• Histologisch bestätigte (durch Untersuchung des Tumorgewebes unter dem Mikroskop bestätigte) nicht resezierbare lokal fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankung — das bedeutet, dass der Krebs nicht chirurgisch entfernt werden konnte oder sich auf andere Teile des Körpers ausgebreitet hat
• Diagnose eines extrahepatischen Cholangiozellkarzinoms (einschließlich gemischtem hepatozellulärem Karzinom und Cholangiozellkarzinom), Gallenblasenkrebs oder intrahepatischen Cholangiozellkarzinoms
• Messbare Erkrankung gemäß RECIST Version 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, ein Standardwerk aus Regeln zur Messung von Tumoren auf Bildgebungsverfahren), wie vom behandelnden Untersucher bestimmt
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Leistungsstatus von 0 oder 1 — eine Skala, die misst, wie gut ein Patient alltägliche Aktivitäten ausführen kann, wobei 0 für voll aktiv und 1 für eingeschränkte körperliche Anstrengung steht, aber das Gehen und leichte Arbeit ermöglicht
• Bereitschaft, Tumorgewebe zur Biomarker-Bewertung bereitzustellen
• Ausreichende Organfunktion
• Lebenserwartung von mehr als 3 Monaten

Die einzige zuvor durchgeführte systemische Therapie (Behandlung, die über den Blutkreislauf wirkt), die erlaubt war, war neoadjuvante oder adjuvante Therapie — eine Behandlung, die vor oder nach der Operation mit dem Ziel der Heilung der Erkrankung gegeben wird — die mindestens 6 Monate vor der Diagnose einer nicht resezierbaren oder metastasierten Erkrankung abgeschlossen sein musste.

Die Zulassungskriterien in Bezug auf virale Hepatitis waren bemerkenswert inklusiv. Patienten mit früherer oder bestehender Hepatitis-C-Virus-Infektion (HCV) waren zugelassen. Auch Patienten mit kontrollierter Hepatitis B waren zugelassen, einschließlich solcher, die positiv für das Hepatitis-B-Serumantigen (HBsAg) testeten oder nachweisbare Hepatitis-B-Virus-DNA (HBV) aufwiesen — solange sie mindestens 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung mit einer antiviralen Therapie begannen und ihre Viruslast unter 100 IE/mL lag.

Patienten wurden ausgeschlossen, wenn sie ein Ampullakarzinom (Krebs der Papilla Vateri, wo Gallen- und Pankreasgang in den Dünndarm münden) oder eine aktive Autoimmunerkrankung hatten, die innerhalb der letzten zwei Jahre eine systemische Behandlung erforderte. Die Teilnehmer gaben ihr Geschlecht bei der Geburt selbst als weiblich oder männlich an.

Der Behandlungsplan

Alle Patienten erhielten das gleiche Chemotherapie-Grundgerüst, wobei die Hälfte zusätzlich Pembrolizumab erhielt. Die spezifischen Dosierungen und Zeitpläne waren:

• Pembrolizumab oder Placebo: 200 mg intravenös (durch eine Vene) einmal alle 3 Wochen, für maximal 35 Zyklen
• Gemcitabin: 1000 mg/m² intravenös an den Tagen 1 und 8 jedes 3-Wochen-Zyklus gegeben, ohne maximale Dauer
• Cisplatin: 25 mg/m² intravenös an den Tagen 1 und 8 jedes 3-Wochen-Zyklus gegeben, für maximal 8 Zyklen

Die Behandlung wurde fortgesetzt, bis der Krebs fortschritt, die Nebenwirkungen inakzeptabel wurden, der Untersucher beschloss, die Behandlung zu stoppen, der Patient seine Einwilligung zurückzog oder ein anderer Grund vorlag — je nachdem, was zuerst eintrat. Wichtig ist, dass Patienten, die Gemcitabin oder Cisplatin (oder beide) wegen Nebenwirkungen abbrechen mussten, Pembrolizumab oder Placebo weiter erhalten konnten und umgekehrt. Diese Flexibilität des "eines Medikaments zur Zeit" gab den Patienten die beste Chance, so lange wie möglich an dem Teil der Behandlung festzuhalten, den sie vertragen.

Ein Wechsel der Behandlungsgruppe (Crossover) war nicht gestattet. Das bedeutet, dass Patienten, die Placebo erhalten hatten, im weiteren Verlauf der Studie kein Pembrolizumab mehr erhielten.

Wie die Patienten überwacht wurden

Die Patienten erhielten gründliche und regelmäßige Untersuchungen. Für die Tumorbildgebung wurde die kontrastmittelgestützte Computertomographie (CT) als bevorzugte Methode verwendet, alternativ die Magnetresonanztomographie (MRT), die Brust, Bauchraum und Becken abdeckte. Die Scans wurden durchgeführt:

1. Innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung
2. 6 Wochen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung
3. Alle 6 Wochen bis zur Woche 54
4. Danach alle 12 Wochen

Gehirn-Bildgebung (bevorzugt kontrastmittelgestütztes MRT oder CT) und Ganzkörper-Radionuklid-Knochenszintigraphien wurden bei klinischer Indikation durchgeführt. Die Bildgebung wurde fortgesetzt, bis das Krebsleiden fortschritt, wie von einer maskierten unabhängigen zentralen Bewertung (Radiologen, die nicht wussten, welche Behandlung der Patient erhalten hatte) beurteilt, bis eine neue antikanzeröse Therapie begann, bis zum Tod oder bis der Patient seine Einwilligung zurückzog. Das Überleben wurde alle 12 Wochen bis zum Tod, zum Rückzug der Einwilligung oder zum Ende der Studie bewertet.

Während des Screenings wurden verschiedene Labortests durchgeführt. Das Blut wurde auf Antikörper (IgG) gegen das Hepatitis-C-Virus untersucht, und falls diese vorhanden waren, wurde die HCV-Viruslast gemessen. Das Blut wurde auch auf Hepatitis-B-Kernantikörper (gesamt und IgM), HBV-Viruslast und HBsAg untersucht. Tumorgewebe wurde auf den PD-L1 Combined Positive Score (CPS) mit einem spezifischen Labortest namens PD-L1 IHC 22C3 pharmDx sowie auf den Status der Mikrosatelliteninstabilität (MSI) — ein Maß dafür, wie fehleranfällig die DNA-Reparatur eines Tumors ist — getestet.

Körperliche Untersuchungen und Labor-, Blutbild- und Chemieanalysen wurden während des Screenings, regelmäßig während der Behandlung und am Ende der Behandlung durchgeführt. Nebenwirkungen und Laborabweichungen wurden während der gesamten Behandlung und bis zu 30 Tage nach Absetzen (bis zu 90 Tage bei schweren Ereignissen, wenn keine neue antikanzeröse Therapie begonnen hatte) dokumentiert. Sie wurden gemäß dem Medical Dictionary for Regulatory Activities, Version 25.1, klassifiziert und mit den National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, Version 5, eingestuft. Das Studienteam verfolgte zudem spezifisch potenziell immunvermittelte Nebenwirkungen und Infusionsreaktionen anhand einer vorab erstellten Begriffsliste, unabhängig davon, ob der Untersucher glaubte, dass das Studienmedikament sie verursacht hatte.

Was die Studie gemessen hat

Der primäre Endpunkt — die Hauptfrage, auf die die Studie ausgelegt war zu antworten — war das Gesamtüberleben, definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zum Tod aus irgendeiner Ursache.

Die sekundären Endpunkte waren:

• Progressionsfreies Überleben: Zeit von der Randomisierung bis zum ersten dokumentierten Fortschreiten des Krebsleidens oder zum Tod aus irgendeiner Ursache, je nachdem, was zuerst eintrat
• Objektive Ansprechrate: der Anteil der Patienten, deren bestes Ansprechen eine komplette Remission (kein nachweisbarer Krebs) oder eine partielle Remission (bedeutende Schrumpfung) war
• Dauer des Ansprechens: Zeit vom ersten Nachweis einer kompletten oder partiellen Remission bis zum Fortschreiten des Krebsleidens oder zum Tod des Patienten
• Sicherheit

Progressionsfreies Überleben, objektive Ansprechrate und Dauer des Ansprechens wurden alle gemäß RECIST Version 1.1 von einer maskierten unabhängigen zentralen Bewertung beurteilt. Ein vorab definierter explorativer Endpunkt war die Veränderung vom Basiswert bis zur Woche 18 in der Skala für den allgemeinen Gesundheitszustand/die Lebensqualität des European Organisation for Research and Treatment of Cancer 30-Item Core Quality of Life Questionnaire (EORTC QLQ-C30). Weitere explorative Endpunkte waren für zukünftige Publikationen geplant.

Wie die Statistik funktionierte

Die Studie wurde sorgfältig konzipiert, um falsch-positive Ergebnisse zu vermeiden. Die gesamte Typ-1-Fehlerrate — die Chance, einen nicht realen Nutzen zu deklarieren — wurde streng auf ein einseitiges Alpha von 0,025 kontrolliert. Dies ist eine statistische Standardschwelle, die bedeutet, dass die Chance auf ein falsch-positives Ergebnis höchstens 2,5 % beträgt.

Die Forscher verwendeten eine formale Methode (die grafische Methode von Maurer und Bretz), um die Reihenfolge der Testung der Endpunkte zu bestimmen. Das gesamte statistische "Alpha" — die Fehlerzulassung — wurde zunächst dem Gesamtüberleben zugeordnet. Nur wenn der Vergleich des Gesamtüberlebens signifikant war, würde die Zulassung neu zugewiesen werden, um das progressionsfreie Überleben und die objektive Ansprechrate zu testen. Dieser sequenzielle Ansatz schützt vor einer übermäßigen Interpretation sekundärer Ergebnisse.

Die spezifischen einseitigen p-Wert-Grenzwerte zur Feststellung der Überlegenheit von Pembrolizumab plus Chemotherapie gegenüber Placebo plus Chemotherapie waren:

• Gesamtüberleben: 0,0200
• Progressionsfreies Überleben: 0,0125
• Objektive Ansprechrate: 0,0125

Mit 1.069 eingeschlossenen Patienten war die Studie mit einem Ziel von 818 Todesfällen und zwei interimistischen Analysen konzipiert. Unter der Annahme, dass das Sterberisiko in den ersten zwei Monaten zwischen den Gruppen gleich war und danach unter Pembrolizumab um 25 % niedriger lag, hatte die Studie eine statistische Power von etwa 93 %, um einen signifikanten Vorteil beim Gesamtüberleben nachzuweisen.

Für das progressionsfreie Überleben lagen bei der finalen Analyse 786 Ereignisse vor. Unter der Annahme eines um 30 % niedrigeren Risikos unter Pembrolizumab nach zwei Monaten betrug die statistische Power der Studie etwa 92 % bei einem einseitigen Alpha von 0,0125. Für die objektive Ansprechrate ging die Studie unter der Annahme einer Ansprechrate von 25 % in der Placebogruppe davon aus, eine wahre Differenz von 10 Prozentpunkten mit einer statistischen Power von 91 % bei einem einseitigen Alpha von 0,0125 nachweisen zu können.

Die vorab festgelegte finale Analyse des progressionsfreien Überlebens und der objektiven Ansprechrate war für den Zeitpunkt der ersten interimistischen Analyse geplant. Post-hoc-Analysen (zusätzliche Analysen, die nachträglich durchgeführt wurden) dieser Endpunkte wurden ebenfalls bei der finalen Analyse durchgeführt. Das Gesamtüberleben, das progressionsfreie Überleben und die Dauer des Ansprechens wurden alle mit der Kaplan-Meier-Methode geschätzt, einer Standardmethode zur Messung der Zeit, über die Patienten überleben oder progressionsfrei bleiben.

Wichtige Ergebnisse: Überlebensdaten

Das Hauptergebnis war positiv. Die Zugabe von Pembrolizumab zur Chemotherapie verlängerte das Überleben signifikant.

Zwischen dem 4. Oktober 2019 und dem 8. Juni 2021 wurden insgesamt 1.069 Patienten eingeschlossen und randomisiert:

• Pembrolizumab-Gruppe: 533 Patienten erhielten Pembrolizumab plus Gemcitabin und Cisplatin
• Placebogruppe: 536 Patienten erhielten Placebo plus Gemcitabin und Cisplatin

Die mediane Studien-Nachbeobachtungszeit bei der finalen Analyse betrug 25,6 Monate (Interquartilsabstand 21,7 bis 30,4 Monate). Ein Interquartilsabstand beschreibt die mittleren 50 % der Patienten — das bedeutet, dass die Hälfte aller Patienten etwa zwischen 22 und 30 Monaten nachbeobachtet wurde.

Das mediane Gesamtüberleben — die Zeit, zu der noch die Hälfte der Patienten in einer Gruppe lebte — betrug:

• 12,7 Monate in der Pembrolizumab-Gruppe (95-%-Konfidenzintervall 11,5 bis 13,6 Monate)
• 10,9 Monate in der Placebogruppe (95-%-Konfidenzintervall 9,9 bis 11,6 Monate)

Das Hazard-Ratio betrug 0,83 (95-%-Konfidenzintervall 0,72 bis 0,95). In einfachen Worten bedeutet das, dass Patienten unter Pembrolizumab ein um 17 % niedrigeres Sterberisiko zu jedem beliebigen Zeitpunkt hatten als diejenigen, die nur eine Chemotherapie erhielten. Der absolute Unterschied im medianen Überleben betrug 1,8 Monate — beachten Sie jedoch, dass der Median nur eine Möglichkeit ist, den Nutzen zu beschreiben, und das Hazard-Ratio die Differenz über die gesamte Studiendauer widerspiegelt, nicht nur zum Zeitpunkt des Medians.

Das statistische Ergebnis war ein einseitiger p-Wert von 0,0034. Der vorab festgelegte Signifikanzschwellenwert lag bei 0,0200. Das Ergebnis lag deutlich über dieser Schwelle. Der p-Wert bedeutet, dass es, wenn Pembrolizumab tatsächlich keine Wirkung hätte, nur eine Chance von etwa 0,34 % — also etwa 1 zu 294 — gäbe, einen solchen Überlebensunterschied rein zufällig zu beobachten.

Wichtige Ergebnisse: Sicherheit und Nebenwirkungen

Die Sicherheit wurde in der as-treated-Population bewertet — das sind die Patienten, die tatsächlich mindestens eine Dosis der Studienbehandlung erhalten hatten. Dies entsprach 529 Patienten in der Pembrolizumab-Gruppe und 534 Patienten in der Placebogruppe (4 bzw. 2 Patienten wurden randomisiert, aber nicht behandelt).

Die schwerste Nebenwirkung, die jeder Patient erlebte, wurde dokumentiert:

• Nebenwirkungen der Schweregradklasse 3–4 (schwerwiegend, aber nicht sofort lebensbedrohlich): 420 von 529 Patienten (79 %) in der Pembrolizumab-Gruppe versus 400 von 534 Patienten (75 %) in der Placebogruppe — etwa 4 von 5 versus 3 von 4
• Nebenwirkungen der Schweregradklasse 5 (tödlich): 31 von 529 Patienten (6 %) in der Pembrolizumab-Gruppe versus 49 von 534 Patienten (9 %) in der Placebogruppe

Bemerkenswerterweise waren die schwerwiegenden Nebenwirkungen zwischen den Gruppen ähnlich, und tödliche unerwünschte Ereignisse waren in der Pembrolizumab-Gruppe sogar etwas seltener. Die Studienautoren stellten fest, dass die Kombination keine neuen Sicherheitssignale aufwies — das bedeutet, dass keine unerwarteten Nebenwirkungen auftraten, die mit diesen Arzneimitteln noch nicht bekannt gewesen wären.

Was bedeutet das für Patientinnen und Patienten?

KEYNOTE-966 ist die erste placebokontrollierte Studie eines PD-1-Inhibitors und nur die zweite Studie eines Inhibitors des PD-1/PD-L1-Signalwegs, die eine statistisch signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens bei akzeptablem Sicherheitsprofil bei fortgeschrittenem Gallengangskarzinom zeigt.

Das bedeutet, dass für Patientinnen und Patienten mit neu diagnostiziertem nicht resezierbarem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Gallengangskarzinom die Kombination von Pembrolizumab mit Gemcitabin und Cisplatin nun eine vertretbare Erstlinientherapie-Option darstellt, die Sie mit Ihrem Onkologen besprechen sollten.

Die Studie hat in mehreren spezifischen Punkten einen Mehrwert gegenüber der früheren TOPAZ-1-Studie gebracht:

• Eine größere Patientenkohorte (1.069 Patientinnen und Patienten)
• Die Aufnahme eines größeren Anteils an Patientinnen und Patienten außerhalb Asiens, wodurch die Ergebnisse auf eine globale Population besser übertragbar sind
• Die Fortsetzung der Gemcitabin-Gabe bis zum Krankheitsprogression, statt sie früher zu beenden
• Die vollständigere Erfassung wichtiger klinischer Biomarker, einschließlich des HBV- und HCV-Status

Zusammen mit den früheren Befunden stützen diese Ergebnisse die Ergänzung der Standardchemotherapie bei Gallengangskarzinom durch Immun-Checkpoint-Inhibitoren, die auf den PD-1/PD-L1-Signalweg abzielen. Die Autoren kommen zu dem Schluss, dass der statistisch signifikante und klinisch relevante Überlebensvorteil, der ohne neue Sicherheitsbedenken erzielt wurde, Pembrolizumab plus Gemcitabin und Cisplatin als potenzielle neue Erstlinientherapie-Option unterstützt.

Einschränkungen der Studie

Mehrere Punkte verdienen eine sorgfältige Betrachtung, bevor diese Ergebnisse angewendet werden.

Der absolute Überlebensgewinn war bescheiden — 1,8 Monate im Median. Patientinnen und Patienten sowie Ärztinnen und Ärzte sollten dies gegen die Belastung durch zusätzliche Infusionen, das Potenzial für immunvermittelte Nebenwirkungen und die Kosten abwägen.

Nebenwirkungen vom Grad 3–4 waren in beiden Gruppen häufig (79 % versus 75 %), sodass dieses Therapieregime nicht einfach zu tolerieren ist. Fast 4 von 5 Patientinnen und Patienten erlebten schwere Nebenwirkungen irgendeiner Art.

Patientinnen und Patienten in dieser Studie mussten zum Studienbeginn relativ gesund sein — ECOG-Performancestatus 0 oder 1 und ausreichende Organfunktion. Die Ergebnisse sind möglicherweise nicht auf Patientinnen und Patienten übertragbar, die schwerer erkrankt sind und die im Allgemeinen nicht für die Studie geeignet gewesen wären.

Patientinnen und Patienten mit Ampullenkarzinom sowie solche mit aktiver Autoimmunerkrankung, die in den vorangegangenen zwei Jahren eine systemische Therapie benötigten, wurden ausgeschlossen, sodass keine Schlussfolgerungen für diese Gruppen gezogen werden können.

Obwohl das Manuskript den statistischen Plan der Studie für das progressionsfreie Überleben und die objektive Ansprechrate beschreibt, waren die detaillierten Ergebnisse zu diesen sekundären Endpunkten sowie die Lebensqualitätsanalyse in Woche 18 nicht im für diese Zusammenfassung verfügbaren Text enthalten und müssen noch vollständig berichtet werden.

Schließlich vergleicht diese Studie Pembrolizumab plus Chemotherapie mit Chemotherapie allein. Sie sagt uns nicht, ob Pembrolizumab besser ist als, schlechter ist als oder äquivalent zu Durvalumab (dem in TOPAZ-1 getesteten Arzneimittel), da die beiden Studien unterschiedliche Populationen eingeschlossen haben und nicht direkt miteinander verglichen wurden.

Praktische Empfehlungen

1. Fragen Sie nach Immuntherapie als Teil der Erstlinientherapie. Wenn bei Ihnen oder einem Angehörigen neu ein nicht resezierbares lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Gallengangskarzinom diagnostiziert wurde, fragen Sie Ihren Onkologen, ob die Zugabe von Pembrolizumab zu Gemcitabin und Cisplatin für Sie angemessen ist.
2. Besprechen Sie Ihren Hepatitis-Status. Diese Studie schloss Patientinnen und Patienten mit Hepatitis B und C unter bestimmten Bedingungen ein. Wenn Sie eine dieser Infektionen haben, schließt das diese Behandlung nicht automatisch aus — aber eine antivirale Therapie und die Überwachung der Viruslast müssten Teil des Plans sein.
3. Legen Sie sich auf eine engmaschige Überwachung ein. Rechnen Sie in den ersten zwölf Monaten etwa alle sechs Wochen mit CT- oder MRT-Untersuchungen, anschließend alle zwölf Wochen. Blutuntersuchungen und körperliche Untersuchungen werden häufig durchgeführt.
4. Melden Sie Nebenwirkungen frühzeitig. Immunbasierte Behandlungen können Entzündungen in Lunge, Leber, Darm, Schilddrüse und anderen Organen verursachen. Da diese jederzeit auftreten können — auch nach Ende der Behandlung — informieren Sie Ihr Behandlungsteam über neuen Husten, Durchfall, Hautausschlag, Müdigkeit oder andere ungewöhnliche Symptome.
5. Verstehen Sie den realistischen Nutzen. Der mediane Überlebensgewinn betrug etwa 1,8 Monate, mit einem um 17 % verringerten Sterberisiko zu jedem beliebigen Zeitpunkt. Für manche Patienten ist der Nutzen größer, für andere kleiner. Bitten Sie Ihren Arzt, diese Zahlen in den Kontext Ihrer individuellen Situation einzuordnen.
6. Erwägen Sie eine Tumortestung. Fragen Sie, ob Ihr Tumor auf PD-L1, Mikrosatelliteninstabilität und molekulare Merkmale wie FGFR2-Fusionen oder IDH1-Mutationen getestet wurde, da dies zusätzliche Behandlungsoptionen eröffnen kann.

Häufig gestellte Fragen

Was ist Gallengangskrebs?

Gallengangskarzinome entstehen in den Zellen, die die Gallengänge oder die Gallenblase auskleiden. Dazu gehören intrahepatische Gallengänge (innerhalb der Leber), extrahepatische Gallengänge (außerhalb der Leber) und die Gallenblase. Diese Krebsarten sind selten und machen weltweit weniger als 1 % aller neuen Krebsfälle aus, ihre Inzidenz steigt jedoch an. Risikofaktoren umfassen chronische Zysten oder Gallensteine, eine Leberegelinfektion, chronische Hepatitis B oder C sowie Zirrhose.

Wer war für die Teilnahme an der KEYNOTE-966-Studie qualifiziert?

Die Patienten mussten 18 Jahre oder älter sein und eine bestätigte lokal fortgeschrittene, nicht resezierbare oder metastasierte Gallengangskrebserkrankung (extrahepatisch, Gallenblase oder intrahepatisch) aufweisen. Es musste ein messbarer Befund nach RECIST 1.1 vorliegen, der ECOG-Performance-Status 0 oder 1 betragen und die Organfunktion ausreichend sein; zudem musste eine Lebenserwartung von mehr als drei Monaten bestehen. Eine zuvor durchgeführte neoadjuvante oder adjuvante Therapie war erlaubt, wenn sie mindestens sechs Monate vor der Diagnose abgeschlossen war. Patienten mit Hepatitis B oder C konnten unter bestimmten Bedingungen teilnehmen.

Was ergab die Studie zum Überleben?

Bei 1.069 Patienten betrug das mediane Gesamtüberleben mit Pembrolizumab plus Gemcitabin und Cisplatin 12,7 Monate im Vergleich zu 10,9 Monaten bei alleiniger Chemotherapie. Dies entsprach einem um 17 % verringerten Sterberisiko zu jedem beliebigen Zeitpunkt (Hazard-Ratio 0,83). Das Ergebnis war statistisch signifikant mit einem einseitigen p-Wert von 0,0034, deutlich unter dem vorab festgelegten Schwellenwert von 0,0200.

Welche Nebenwirkungen hatte die Zugabe von Pembrolizumab?

Die Nebenwirkungen waren zwischen den Gruppen insgesamt ähnlich. Schwere unerwünschte Ereignisse (Grad 3–4) traten in 79 % der Pembrolizumab-Gruppe versus 75 % der Placebo-Gruppe auf. Tödliche unerwünschte Ereignisse (Grad 5) traten mit 6 % versus 9 % auf. Die Kombination führte zu keinen neuen Sicherheitsbedenken. Schwere Nebenwirkungen waren jedoch häufig und betrafen etwa vier von fünf Patienten in der Pembrolizumab-Gruppe.

Was bedeutet eine Hazard-Ratio von 0,83 für die Patienten?

Eine Hazard-Ratio von 0,83 bedeutet, dass Patienten, die Pembrolizumab erhielten, zu jedem beliebigen Zeitpunkt während der Studie ein um 17 % verringertes Sterberisiko im Vergleich zu denen hatten, die allein eine Chemotherapie erhielten. Sie spiegelt den Unterschied über die gesamte Studiendauer wider, nicht nur zum Mittelwert. Der mediane Überlebensunterschied betrug 1,8 Monate, aber die Hazard-Ratio erfasst den Nutzen über die Zeit.

Wie oft wurden während der Studie Bildgebungen und Kontrollen durchgeführt?

Die Tumordarstellung mit kontrastmittelgestützter CT oder MRT umfasste Brustkorb, Bauchraum und Becken. Die Untersuchungen wurden innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung, 6 Wochen nach der ersten Dosis, alle 6 Wochen bis zur Woche 54 und anschließend alle 12 Wochen durchgeführt. Das Überleben wurde alle 12 Wochen bewertet. Blutuntersuchungen und körperliche Untersuchungen fanden während der Behandlung und in der Nachsorge häufig statt.

Was sollten Patienten mit ihrem Onkologen über diese Behandlung besprechen?

Fragen Sie, ob die Zugabe von Pembrolizumab zu Gemcitabin und Cisplatin für Ihr lokal fortgeschrittenes, nicht resezierbares oder metastasiertes Gallengangskarzinom angemessen ist. Besprechen Sie Ihren Hepatitis-Status, da eine antivirale Therapie und eine Überwachung der Viruslast erforderlich sein können. Legen Sie sich auf regelmäßige Bildgebungen und Blutuntersuchungen ein. Melden Sie neue Symptome wie Husten, Durchfall, Hautausschlag oder Müdigkeit frühzeitig. Fragen Sie nach einer Tumortestung auf PD-L1, Mikrosatelliteninstabilität und molekulare Merkmale.

Wann sollte ein Patient mit neu diagnostiziertem fortgeschrittenem Gallengangskarzinom vor Beginn der Behandlung mit Pembrolizumab plus Chemotherapie eine Zweitmeinung einholen?

Eine zweite Meinung ist in Betracht zu ziehen, wenn Pembrolizumab plus Gemcitabin und Cisplatin als Erstlinientherapie für nicht resezierbaren lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Gallengangskarzinomen angeboten wird. Das mediane Gesamtüberleben betrug 12,7 Monate mit Pembrolizumab versus 10,9 Monate mit Chemotherapie allein, was einer medianen Verbesserung von 1,8 Monaten entspricht, und 79 % der Patienten hatten Nebenwirkungen vom Grad 3–4. Eine unabhängige Begutachtung kann helfen, die Diagnose zu bestätigen, die Tumortests auf PD-L1, Mikrosatelliteninstabilität, FGFR2-Fusionen oder IDH1-Mutationen zu überprüfen und abzuwägen, ob dieses Regime für Ihre Situation geeignet ist. Diagnostic Detectives Network bietet unabhängige Experten-Zweitmeinungen an.

Quelleninformationen

Original article title: Pembrolizumab with gemcitabine and cisplatin versus gemcitabine and cisplatin alone in biliary tract cancer (KEYNOTE-966)

Lead authors: Prof Robin Kate Kelley, MD (UCSF Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center); Makoto Ueno, MD (Kanagawa Cancer Center, Yokohama, Japan); and Prof Arndt Vogel, MD (Hannover Medical School, Germany) — contributed equally — on behalf of the KEYNOTE-966 Investigators. The full author list includes Prof Changhoon Yoo, Prof Richard S Finn, Prof Junji Furuse, Prof Zhenggang Ren, Thomas Yau, Heinz-Josef Klümpen, Prof Stephen L Chan, Masato Ozaka, Prof Chris Verslype, Mohamed Bouattour, Prof Joon Oh Park, Olga Barajas, Uwe Pelzer, Prof Juan W Valle, Li Yu, Usha Malhotra, Abby B Siegel, and Prof Julien Edeline.

Publication: The Lancet, 2023, volume 401, issue 10391, pages 1853–1865. DOI: 10.1016/S0140-6736(23)00727-4. Article type: Fast-track randomised controlled trial.

Trial registration: ClinicalTrials.gov number NCT04003636.

Funding: Merck Sharp & Dohme LLC, a subsidiary of Merck & Co., Inc., Rahway, NJ, USA.

Note: This patient-friendly article is based on peer-reviewed research. It is intended for educational purposes and does not replace consultation with a qualified healthcare professional. Treatment decisions should always be made together with your medical team.