فهم تثبيط الإستروجين في سرطان الثدي قبل انقطاع الطمث: ما تكشفه دراسة SOFT-EST عن تريبتوريلين مع إكسيميستان أو تاموكسيفين

جدول المحتويات

• النقاط الرئيسية
• الخلفية: لماذا يهم تثبيط وظيفة المبيض
• تصميم الدراسة ومجتمع المرضى
• كيف تم قياس مستويات الإستروجين
• النتائج الرئيسية في الشهر 3 و6 و12
• من كان لديهن تثبيط إستروجين دون المستوى الأمثل؟
• إكسيميستان مقابل تاموكسيفين: اختلافات مستويات الهرمونات
• ماذا يعني هذا للمريضات
• قيود الدراسة
• توصيات للمريضات
• الأسئلة الشائعة
• معلومات المصدر

النقاط الرئيسية

• في دراسة استمرت 12 شهرًا شملت 116 امرأة في مرحلة ما قبل انقطاع الطمث، أنتج تريبتوريلين مع إكسيميستان أو تاموكسيفين تثبيطًا عميقًا للإستروجين لدى معظم المريضات.
• في كل نقطة زمنية، كان لدى 17–25% من المريضات اللواتي تلقين إكسيميستان مع تريبتوريلين إستراديول أعلى من 2.72 بيكوغرام/مل؛ وكان لدى 34% ارتفاع مرة واحدة على الأقل.
• كانت النساء دون سن 35 عامًا، واللواتي لديهن مؤشر كتلة جسم أعلى، واللواتي لم يتلقين علاجًا كيميائيًا سابقًا أكثر عرضة للإصابة بتثبيط غير كامل لوظيفة المبيض.
• كان الوسيط لمستوى الإستراديول في مجموعة الإكسيميستان مع التريبتوريلين 0.625 بيكوغرام/مل، وهو أقل من المستويات النموذجية بعد انقطاع الطمث لدى مستخدمات مثبطات الأروماتاز.
• قاست الدراسة مستويات الهرمونات فقط، وليس نتائج السرطان، لذا تبقى الأهمية السريرية لارتفاعات الإستراديول العابرة غير مؤكدة.

خلفية: لماذا يُعد تثبيط وظيفة المبيض مهمًا

لأكثر من قرن، استخدم الأطباء تثبيط وظيفة المبيض (OFS) كاستراتيجية علاجية للنساء في مرحلة ما قبل انقطاع الطمث المصابات بسرطان الثدي المستجيب للغدد الصماء (إيجابي المستقبلات الهرمونية). ينتج المبيضان الإستروجين، الذي يمكن أن يغذي نمو أورام الثدي الحساسة للهرمونات. من خلال تثبيط وظيفة المبيض، يهدف الأطباء إلى إزالة مصدر التغذية هذا.

يمكن تحقيق تثبيط المبيض بثلاث طرق رئيسية: الاستئصال الجراحي للمبيضين (استئصال المبيض)، أو الإشعاع الموجه إلى المبيضين، أو أدوية تسمى ناهضات الهرمون المطلق لموجهة الغدد التناسلية (GnRHa)، مثل تريبتوريلين. في التسعينيات، أبلغت تجارب المرحلة الثالثة عن فعالية مماثلة بين اجتثاث المبيض والعلاج بناهضات الهرمون المطلق لموجهة الغدد التناسلية. أظهرت الدراسات التي اختبرت ناهضات الهرمون المطلق لموجهة الغدد التناسلية وحدها، أو بالاشتراك مع تاموكسيفين أو مثبطات الأروماتاز (AIs)، نشاطًا سريريًا مع تثبيط فعال للإستروجين لدى معظم المرضى.

ومع ذلك، لاحظ الباحثون أن بعض المرضى الذين عولجوا بناهضات الهرمون المطلق لموجهة الغدد التناسلية قد يعانون من تثبيط غير كامل لوظيفة المبيض - مما يعني أن مستويات الإستروجين لديهم لا تنخفض إلى المستوى المتوقع. وهذا مثير للقلق بشكل خاص عندما يتم الجمع بين ناهضات الهرمون المطلق لموجهة الغدد التناسلية ومثبط أروماتاز مثل إكسيميستان، لأن مثبطات الأروماتاز تعمل بفعالية أقل - وقد تكون منبهة - عندما تبقى وظيفة مبيض متبقية.

كانت تجربة تثبيط وظيفة المبيض (SOFT) وتجربة تاموكسيفين وإكسيميستان (TEXT) تجربتين مساعدتين دوليتين كبيرتين أظهرتا فائدة كبيرة في البقاء على قيد الحياة دون مرض لإكسيميستان بالإضافة إلى تثبيط وظيفة المبيض مقارنة بتاموكسيفين بالإضافة إلى تثبيط وظيفة المبيض. استخدم ما يقرب من 95% من المرضى في هاتين التجربتين ناهضات الهرمون المطلق لموجهة الغدد التناسلية كطريقة لتثبيط وظيفة المبيض. ومع ذلك، ظلت البيانات التفصيلية حول مدى فعالية ناهضات الهرمون المطلق لموجهة الغدد التناسلية في تثبيط الإستروجين في سياق العلاج المساعد محدودة، خاصة بالنسبة للجمع بين ناهضات الهرمون المطلق لموجهة الغدد التناسلية ومثبطات الأروماتاز.

كانت معظم التقارير السابقة التي وصفت التأثيرات الغدية لناهضات الهرمون المطلق لموجهة الغدد التناسلية - سواء استُخدمت وحدها أو مع تاموكسيفين أو مثبط أروماتاز - ذات فترات متابعة قصيرة (3 إلى 6 أشهر في المتوسط)، أو أحجام عينات صغيرة، أو قياس غير كافٍ لمستويات الإستراديول (E2). لهذا السبب أطلق الباحثون الدراسة الفرعية للإستروجين في تجربة SOFT (SOFT-EST)، وهي دراسة فرعية استباقية لتجربة SOFT الأكبر، للإجابة على سؤال بالغ الأهمية: هل هناك مرضى يعانون من تثبيط دون المستوى الأمثل للإستروجين أثناء تلقيهم تريبتوريلين بالإضافة إلى إكسيميستان؟

تصميم الدراسة ومجتمع المرضى

شملت تجربة SOFT الأصلية 3066 امرأة في مرحلة ما قبل انقطاع الطمث مصابات بسرطان الثدي المبكر. هؤلاء النساء إما بقين في مرحلة ما قبل انقطاع الطمث بعد تلقيهن علاجًا كيميائيًا (مساعدًا جديدًا) مساعدًا أو كن مرشحات للعلاج المساعد بتاموكسيفين وحده. تم توزيعهن عشوائيًا على أحد ثلاثة خيارات علاجية لمدة 5 سنوات:

• إكسيميستان بالإضافة إلى تثبيط وظيفة المبيض (OFS)
• تاموكسيفين بالإضافة إلى تثبيط وظيفة المبيض
• تاموكسيفين وحده

تم تحقيق تثبيط وظيفة المبيض من خلال اختيار المريضة لواحدة من ثلاث طرق: أسيتات التريبتوريلين (Decapeptyl Depot، 3.75 ملغ تُعطى عضليًا كل 28 ± 3 أيام)، أو استئصال المبيض الثنائي (الاستئصال الجراحي للمبيضين)، أو تشعيع المبيض (العلاج الإشعاعي).

بالنسبة للدراسة الفرعية SOFT-EST تحديدًا، عُرضت المشاركة على جميع المرضى المسجلين في تجربة SOFT في 24 موقعًا مختارًا والذين تم توزيعهم عشوائيًا على تاموكسيفين بالإضافة إلى تثبيط وظيفة المبيض أو إكسيميستان بالإضافة إلى تثبيط وظيفة المبيض، والذين اختاروا تريبتوريلين كطريقة لتثبيط وظيفة المبيض. كان الهدف 120 مريضة: 30 يتلقين تاموكسيفين بالإضافة إلى تريبتوريلين و90 يتلقين إكسيميستان بالإضافة إلى تريبتوريلين.

من مارس 2009 إلى يناير 2011، تم تسجيل 123 مريضة (32 في مجموعة تاموكسيفين بالإضافة إلى تريبتوريلين؛ و91 في مجموعة إكسيميستان بالإضافة إلى تريبتوريلين). من بين هؤلاء، بدأت 116 مريضة فعليًا في تلقي تريبتوريلين وخضعن لتحليل عينة دم واحدة على الأقل، مما شكل مجموعة التحليل. وشمل ذلك:

• 30 مريضة يتلقين تاموكسيفين بالإضافة إلى تريبتوريلين
• 86 مريضة يتلقين إكسيميستان بالإضافة إلى تريبتوريلين

كان الوسيط للعمر عند التوزيع العشوائي 44 عامًا (المدى الربيعي، 41–48 عامًا). أربعة وستون مريضة (55.2%) تلقين علاجًا كيميائيًا سابقًا. كان الوسيط لمستوى E2 الأساسي 50.6 بيكوغرام/مل، وكان الوسيط لمستوى كبريتات الإسترون (E1S) الأساسي 894 بيكوغرام/مل.

ملاحظة مهمة: على الرغم من استيفاء تعريف البروتوكول لحالة ما قبل انقطاع الطمث، كان لدى 35% من المريضات مستويات إستراديول أساسية متوافقة مع مرحلة ما بعد انقطاع الطمث (≤20 بيكوغرام/مل) عند قياسها بالفحص عالي الحساسية. وقد دعم ذلك مستويات أعلى من الهرمون المنبه للجريب (FSH) والهرمون الملوتن (LH) المقاسة مركزيًا لدى هؤلاء المريضات. بين النساء في مجموعة إكسيميستان بالإضافة إلى تريبتوريلين، كان لدى 56% من اللواتي تلقين علاجًا كيميائيًا سابقًا و8% من اللواتي لم يتلقين مستويات إستراديول عند دخول الدراسة متوافقة مع حالة ما بعد انقطاع الطمث.

كيف تم قياس مستويات الإستروجين

تم جمع عينات الدم في الأساس (قبل بدء العلاج) ثم عند 3 و6 و12 و18 و24 و36 و48 شهرًا. تم سحب العينات أثناء صيام المريضات وقبل حقن التريبتوريلين. حللت الدراسة العينات من أول 12 شهرًا من العلاج لهذا التقرير.

تم تخزين قسامات المصل عند درجة حرارة −20 درجة مئوية وشحنها إلى مختبر مركزي لتحليلها. تم إجراء قياسات الإستروجين — وتحديدًا الإستراديول (E2) والإسترون (E1) وكبريتات الإسترون (E1S) — باستخدام الكروماتوغرافيا الغازية المقترنة بمطيافية الكتلة الترادفية (GC/MS/MS)، والتي تعتبر مقايسة مرجعية نظرًا لحساسيتها ونوعيتها العاليتين.

كانت الحدود الدنيا للتقدير الكمي (LLQ) للمقايسة كما يلي:

• E2: 0.625 بيكوغرام/مل
• E1: 1.56 بيكوغرام/مل
• E1S: 3.13 بيكوغرام/مل

أكد الباحثون أنه لا يوجد تفاعل متصالب مع الإكسيميستان في تجربة مخصصة أجريت قبل اختبار العينات. تم تشغيل جميع العينات من أول 12 شهرًا بشكل متتابع دون معرفة تخصيص العلاج، مما يضمن الموضوعية.

تم قياس مستويات FSH و LH بواسطة التألق الكهروكيميائي باستخدام محلل آلي Cobas 6000، بمدى قياس من 0.100 إلى 200 ملي وحدة دولية/مل.

كان الهدف الأساسي من تحليل 12 شهرًا هو وصف مستويات E2 وE1 وE1S عند 3 و6 و12 شهرًا، وتحديد نسبة المريضات اللواتي يتلقين الإكسيميستان بالإضافة إلى التريبتوريلين واللواتي كانت مستويات E2 لديهن أكبر من 2.72 بيكوغرام/مل (10 بيكومول/لتر) — وهي عتبة صارمة تعتبر غير متسقة مع مستويات ما بعد انقطاع الطمث على مثبط الأروماتاز. تضمنت الأهداف الثانوية مقارنة مستويات الإستروجين وFSH وLH بين مجموعتي العلاج واستكشاف خصائص المريضات المرتبطة بالتثبيط دون الأمثل.

النتائج الرئيسية عند 3 و6 و12 شهرًا

بعد مراعاة العينات المفقودة والتوقفات المبكرة خلال السنة الأولى، كان لدى 79 مريضة عولجن بالإكسيميستان بالإضافة إلى التريبتوريلين عينة واحدة على الأقل بعد الأساس متاحة للتحليل، وكان لدى 27 مريضة عولجن بالتاموكسيفين بالإضافة إلى التريبتوريلين نفس الشيء.

أظهرت النتائج أن تثبيط الإستروجين كان كبيرًا ومتسقًا في مجموعة الإكسيميستان بالإضافة إلى التريبتوريلين. بالنسبة لجميع أجزاء الإستروجين الثلاثة (E2 وE1 وE1S)، كان هناك انخفاض وسطي عن الأساس بنسبة 95% على الأقل في جميع النقاط الزمنية بعد بدء العلاج.

مستويات الإستراديول (E2)

كانت مستويات E2 الوسطية في مجموعة الإكسيميستان بالإضافة إلى التريبتوريلين 0.625 بيكوغرام/مل (الحد الأدنى للتقدير الكمي) في جميع النقاط الزمنية بعد الأساس. يمثل هذا انخفاضًا وسطيًا بنسبة 96% عن الأساس عند 3 و6 و12 شهرًا.

مستويات الإسترون (E1)

كانت مستويات E1 الوسطية 1.56 بيكوغرام/مل (أيضًا عند الحد الأدنى للتقدير الكمي) في جميع النقاط الزمنية بعد الأساس، مما يعكس انخفاضًا وسطيًا بنسبة 95% عن الأساس.

مستويات كبريتات الإسترون (E1S)

تم خفض كبريتات الإسترون — وهي أكثر أجزاء الإستروجين وفرة في البلازما — إلى 11.7 بيكوغرام/مل عند 3 أشهر، و14.9 بيكوغرام/مل عند 6 أشهر، و10.6 بيكوغرام/مل عند 12 شهرًا. تمثل هذه انخفاضات وسطية تقارب 96–98% عن الأساس.

النتيجة الحاسمة: بعض المريضات كانت مستويات E2 لديهن أعلى من العتبة

على الرغم من التثبيط العام المثير للإعجاب، كانت لدى نسبة ملحوظة من المريضات مستويات E2 ارتفعت فوق عتبة الدراسة المحددة مسبقًا البالغة 2.72 بيكوغرام/مل:

• عند 3 أشهر: كان لدى 25% من المريضات مستويات E2 أكبر من 2.72 بيكوغرام/مل
• عند 6 أشهر: كان لدى 24% من المريضات مستويات E2 أكبر من 2.72 بيكوغرام/مل
• عند 12 شهرًا: كان لدى 17% من المريضات مستويات E2 أكبر من 2.72 بيكوغرام/مل

بشكل عام، كان لدى 27 من أصل 79 مريضة (34.2%؛ 95% CI، 23.9% إلى 45.7%) ممن تلقين إكسيميستان بالإضافة إلى تريبتوريلين قيمة E2 واحدة على الأقل بعد خط الأساس أكبر من 2.72 بيكوغرام/مل خلال السنة الأولى من العلاج.

عندما استكشف الباحثون عتبات أقل صرامة، وجدوا أن 18% من المريضات كانت لديهن مستويات E2 أكبر من 10 بيكوغرام/مل و13% من المريضات كانت لديهن مستويات E2 أكبر من 20 بيكوغرام/مل مرة واحدة على الأقل خلال فترة الـ 12 شهرًا. ومع ذلك، لم تكن هذه الارتفاعات الأعلى مستمرة في الغالب: فقط ست نساء (8%) كانت لديهن قيم E2 أكبر من 10 بيكوغرام/مل وامرأة واحدة فقط (1%) كانت لديها قيم E2 أكبر من 20 بيكوغرام/مل في أكثر من نقطة زمنية بعد خط الأساس.

بالنظر إلى النمط على مر الزمن بين الـ 27 امرأة اللواتي كان لديهن قراءة E2 مرتفعة واحدة على الأقل: كان لدى 14 مريضة مستوى E2 أعلى من العتبة عند نقطة زمنية واحدة بعد خط الأساس، و9 مريضات عند نقطتين زمنيتين، و4 مريضات—ثلاث منهن كن أصغر من 35 عامًا وثلاث منهن لم يتلقين علاجًا كيميائيًا سابقًا—كان لديهن مستوى E2 أعلى من العتبة عند جميع النقاط الزمنية الثلاث بعد خط الأساس. تمثل هؤلاء المريضات الأربع 8% من الـ 48 امرأة اللواتي تم تحليل جميع العينات الثلاث بعد خط الأساس لديهن.

من المثير للاهتمام أن مريضتين في مجموعة إكسيميستان بالإضافة إلى تريبتوريلين عانتا من نزيف مهبلي بعد أكثر من 3 أشهر من بدء تريبتوريلين، ولكن تم تأكيد ارتفاع كبير في مستوى E2 (41 بيكوغرام/مل) مركزيًا لدى واحدة فقط من هاتين المريضتين.

من كانت لديهن تثبيط إستروجين دون المستوى الأمثل؟

قارن الباحثون الخصائص الأساسية بين المريضات الـ 27 اللواتي كانت لديهن مستويات E2 أثناء العلاج أعلى من 2.72 بيكوغرام/مل في أي نقطة والمريضات اللواتي بقيت مستويات E2 لديهن أقل من العتبة. حددوا عدة عوامل مرتبطة باحتمالية أعلى للتثبيط دون المستوى الأمثل:

• عدم وجود علاج كيميائي سابق (P = .06)—المريضات اللواتي لم يتلقين علاجًا كيميائيًا من قبل كن أكثر عرضة لارتفاع مستوى E2
• ارتفاع مؤشر كتلة الجسم (BMI) (P = .05)—المريضات ذوات مؤشر كتلة الجسم الأعلى كانت لديهن فرصة أكبر للتثبيط دون المستوى الأمثل
• انخفاض مستويات FSH الأساسية (P = .002)—المريضات ذوات مستويات FSH المنخفضة قبل العلاج كن أكثر عرضة لارتفاع مستوى E2
• انخفاض مستويات LH الأساسية (P = .004)—لوحظ النمط نفسه بالنسبة لـ LH

ارتبطت حالة عدم تلقي علاج كيميائي سابق بشكل ملحوظ بالتثبيط دون المستوى الأمثل: كان لدى 46% من المريضات اللواتي لم يتلقين علاجًا كيميائيًا سابقًا مستوى E2 أعلى من العتبة مرة واحدة على الأقل، مقارنة بنسبة أقل بين المريضات اللواتي تلقين علاجًا كيميائيًا سابقًا. وبالمثل، كان العمر أقل من 35 عامًا عامل خطر—أربع من النساء الثماني في هذه الفئة العمرية (50%) كانت لديهن مستويات E2 مرتفعة في وقت ما.

إكسيميستان مقابل تاموكسيفين: اختلافات مستويات الهرمونات

قارنت الدراسة أيضًا مستويات الهرمونات بين مجموعتي العلاج. كانت الانخفاضات في E2 وE1 وE1S أكبر بشكل ملحوظ في مجموعة إكسيميستان بالإضافة إلى تريبتوريلين مقارنة بمجموعة تاموكسيفين بالإضافة إلى تريبتوريلين (P < .001 لكل نقطة زمنية بعد خط الأساس). هذا منطقي من الناحية البيولوجية: يعمل إكسيميستان عن طريق تثبيط إنزيم الأروماتاز الذي ينتج الإستروجين، بينما يعمل تاموكسيفين عن طريق حجب مستقبلات الإستروجين بدلاً من تقليل إنتاج الإستروجين نفسه.

اختلفت مستويات موجهات الغدد التناسلية أيضًا بين المجموعتين. كانت قيم FSH الوسيطة أعلى في مجموعة إكسيميستان بالإضافة إلى تريبتوريلين (P < .001 عند كل نقطة زمنية بعد خط الأساس)، بينما كانت قيم LH منخفضة باستمرار (P ≤ .01 عند كل نقطة زمنية بعد خط الأساس) مقارنة بمجموعة تاموكسيفين بالإضافة إلى تريبتوريلين. أظهرت كلتا المجموعتين انخفاضات ملحوظة في FSH وLH بعد بدء العلاج.

من المحتمل أن تنتج هذه الديناميكيات المعقدة لموجهات الغدد التناسلية عن عدة عوامل متفاعلة: التأثير التثبيطي المباشر لناهض الهرمون المطلق لموجهة الغدد التناسلية (تريبتوريلين)، وإزالة التغذية الراجعة الطبيعية للإستروجين على إنتاج موجهات الغدد التناسلية (نظرًا لأن FSH أكثر حساسية من LH لهذه التغذية الراجعة)، والتأثير المباشر لتاموكسيفين على الغدة النخامية.

ماذا يعني هذا للمريضات

تقدم الدراسة رسائل مطمئنة وتحذيرية للمريضات. من الناحية المطمئنة، حققت 66% من المريضات قبل انقطاع الطمث اللواتي عولجن بإكسيميستان بالإضافة إلى تريبتوريلين انخفاضًا عميقًا ومستمرًا في مستويات E2 خلال الأشهر الـ 12 الأولى من العلاج. مستويات E2 الوسيطة التي تم تحقيقها—0.625 بيكوغرام/مل—هي في الواقع أقل من تلك المبلغ عنها عادة لدى النساء بعد انقطاع الطمث اللواتي يتناولن مثبطات الأروماتاز.

للسياق، فإن متوسط قيم الإستراديول (E2) المقاسة بواسطة الكروماتوغرافيا الغازية المقترنة بمطيافية الكتلة الترادفية لدى النساء بعد انقطاع الطمث تكون عادةً 4.0 إلى 7.3 بيكوغرام/مل، وفي المريضات بعد انقطاع الطمث اللواتي يتناولن ليتروزول (مثبط أروماتاز آخر)، كانت مستويات الإستراديول (E2) أقل من 0.65 بيكوغرام/مل في جميع العينات. وهذا يعني أن النساء في مجموعة الإكسيميستان بالإضافة إلى تريبتوريلين اللواتي حققن تثبيطًا كاملًا وصلن إلى مستويات مماثلة - أو حتى أقل - لتلك التي شوهدت لدى النساء بعد انقطاع الطمث اللواتي يخضعن للعلاج بمثبطات الأروماتاز.

ومع ذلك، فإن الرسالة التحذيرية لا تقل أهمية: في كل نقطة زمنية، كان لدى 17% على الأقل من المريضات مستويات إستراديول (E2) أعلى من 2.72 بيكوغرام/مل، وكان لدى 34% ارتفاع مرة واحدة على الأقل خلال العام. في حين أن الآثار السريرية لعتبات الإستراديول (E2) المنخفضة للغاية هذه لا تزال غير مؤكدة، فإن النتائج تشير إلى أن بعض المريضات - خاصة اللواتي تقل أعمارهن عن 35 عامًا، أو لم يتلقين علاجًا كيميائيًا سابقًا، أو لديهن مؤشر كتلة جسم أعلى - قد لا يحققن تثبيطًا كاملًا لوظيفة المبيض باستخدام تريبتوريلين وحده.

من الجدير بالذكر أنه في سياق ما بعد انقطاع الطمث، فإن الاختلافات الصغيرة في درجة تثبيط الأروماتاز بين مختلف مثبطات الأروماتاز من الجيل الثالث لم تترجم إلى فروق ذات مغزى سريري في الفعالية في المقارنات المباشرة. وهذا يشير إلى أن الاختلافات الطفيفة في تثبيط الإستروجين قد لا تؤثر بالضرورة على نتائج العلاج، على الرغم من أن هذا يبقى سؤالًا مفتوحًا.

تتوافق نتائج الدراسة مع نتائج تجربة التأثيرات الهرمونية على العظام (HOBOE)، التي وزعت المريضات عشوائيًا لتلقي التريبتوريلين مع إما الليتروزول أو التاموكسيفين وقاست مستويات الهرمونات في البداية وبعد 6 أشهر. مثل تجربة SOFT-EST، وجدت تجربة HOBOE وسيطًا أقل لمستويات E2 في مجموعة مثبطات الأروماتاز مقارنة بمجموعة التاموكسيفين، مع مستويات LH أقل بشكل ذي دلالة إحصائية ومستويات FSH أعلى بشكل ذي دلالة إحصائية في مجموعة مثبطات الأروماتاز.

قيود الدراسة

يجب على المريضات فهم قيود هذا البحث عند تفسير النتائج:

• لا توجد بيانات عن النتائج: قاست هذه الدراسة الفرعية مستويات الهرمونات فقط - ولم تكن مصممة لتحديد ما إذا كان تثبيط الإستروجين دون المستوى الأمثل يؤدي إلى نتائج أسوأ لسرطان الثدي. العلاقة بين مستويات الإستراديول (E2) الأعلى من العتبة وخطر التكرار الفعلي لا تزال غير معروفة.
• الأهمية السريرية غير المؤكدة للعتبة: تم اختيار عتبة 2.72 بيكوغرام/مل لأنها تمثل مستويات إستراديول (E2) غير متوافقة مع حالة ما بعد انقطاع الطمث عند استخدام مثبطات الأروماتاز. ومع ذلك، فإن الأثر السريري لهذه العتبة المنخفضة للغاية لا يزال غير مؤكد، وتظهر بيانات الدراسة نفسها أن ارتفاعات الإستراديول (E2) كانت في الغالب غير مستمرة.
• حجم عينة محدود: شملت الدراسة الفرعية 116 مريضة، مع وجود عينات بعد خط الأساس لـ 79 فقط في مجموعة الإكسيميستان بالإضافة إلى تريبتوريلين. تضمنت تحليلات المجموعات الفرعية - مثل النتيجة المتعلقة بالنساء الأصغر من 35 عامًا - أعدادًا صغيرة جدًا.
• عينات مفقودة وتوقفات عن العلاج: توقفت بعض المريضات عن تناول تريبتوريلين أو لم تؤخذ عينات منهن خلال السنة الأولى، مما قد يؤدي إلى تحيز.
• حالة ما بعد انقطاع الطمث عند خط الأساس أعلى من المتوقع: حقيقة أن 35% من المريضات كان لديهن بالفعل مستويات إستراديول (E2) في نطاق ما بعد انقطاع الطمث عند خط الأساس - على الرغم من استيفائهن لمعايير ما قبل انقطاع الطمث وفقًا للاختبارات المحلية - تسلط الضوء على تحديات تقييم حالة انقطاع الطمث، خاصة بعد العلاج الكيميائي.
• دراسة ناهض واحد فقط للهرمون المطلق لموجهة الغدد التناسلية: تنطبق النتائج تحديدًا على تريبتوريلين بجرعة 3.75 ملغ الشهرية، وقد لا يمكن تعميمها على مستحضرات أو جرعات أخرى من ناهضات الهرمون المطلق لموجهة الغدد التناسلية.

توصيات للمريضات

بناءً على هذه الدراسة، قد ترغب المريضات وأطباؤهن في النظر في ما يلي:

1. مناقشة مراقبة مستويات الإستروجين: بالنسبة للمريضات اللواتي يتلقين الإكسيميستان بالإضافة إلى تريبتوريلين - خاصة اللواتي تقل أعمارهن عن 35 عامًا، أو لديهن مؤشر كتلة جسم أعلى، أو لم يتلقين علاجًا كيميائيًا سابقًا - قد يكون من المفيد مناقشة طبيب الأورام الخاص بك حول ما إذا كان فحص مستويات الإستراديول (E2) أثناء العلاج مناسبًا.
2. الإبلاغ عن الأعراض فورًا: النزيف المهبلي بعد أكثر من 3 أشهر من بدء تناول تريبتوريلين قد يكون علامة على تثبيط غير كامل لوظيفة المبيض. في هذه الدراسة، كان لدى واحدة من مريضتين عانتا من هذا العرض مستوى إستراديول (E2) مرتفعًا بلغ 41 بيكوغرام/مل. يجب الإبلاغ عن أي نزيف غير متوقع لفريق الرعاية الخاص بك.
3. افهمي أن الارتفاعات العابرة قد لا تكون مقلقة: معظم ارتفاعات الإستراديول (E2) في هذه الدراسة لم تكن مستمرة. فقط 8% من المريضات كان لديهن إستراديول (E2) أعلى من 10 بيكوغرام/مل و1% فقط كان لديهن إستراديول (E2) أعلى من 20 بيكوغرام/مل في أكثر من نقطة زمنية واحدة. قراءة واحدة مرتفعة لا تعني بالضرورة أن العلاج يفشل.
4. الحفاظ على وزن صحي: نظرًا لأن ارتفاع مؤشر كتلة الجسم ارتبط بتثبيط الإستروجين دون المستوى الأمثل، فإن الحفاظ على وزن صحي من خلال النظام الغذائي وممارسة الرياضة قد يدعم فعالية العلاج.
5. مواصلة العلاج كما هو موصوف: على الرغم من هذه النتائج، أظهرت تجربة SOFT الأصلية تحسينات كبيرة في البقاء على قيد الحياة خاليًا من المرض مع الإكسيميستان بالإضافة إلى تثبيط وظيفة المبيض مقارنة بالتاموكسيفين بالإضافة إلى تثبيط وظيفة المبيض. حققت الغالبية العظمى من المريضات تثبيطًا عميقًا للإستروجين، والفوائد السريرية لهذه العلاجات راسخة.
6. اسألي عن المتابعة: ستواصل دراسة SOFT-EST الجارية تقييم مستويات الإستروجين خلال 48 شهرًا من العلاج، مما قد يوفر رؤية إضافية حول ما إذا كانت الارتفاعات المبكرة تختفي أو تستمر مع مرور الوقت.

باختصار، تؤكد هذه الدراسة أن التريبتوريلين مع الإكسيميستان يوفران تثبيطًا عميقًا للإستروجين لدى معظم مريضات سرطان الثدي في مرحلة ما قبل انقطاع الطمث — ولكن ليس جميعهن. فقد شهدت حوالي ثلث المريضات قياسًا واحدًا على الأقل لمستوى الإستراديول (E2) أعلى من العتبة الصارمة خلال السنة الأولى. وستساعد الأبحاث المستقبلية التي تربط هذه النتائج الهرمونية بالنتائج السريرية الفعلية للمريضات في تحديد ما إذا كانت هناك حاجة إلى مراقبة أدق أو استراتيجيات تثبيط بديلة للمجموعة الفرعية من المريضات اللواتي لديهن تثبيط دون المستوى الأمثل.

الأسئلة الشائعة

ما الذي قاسته دراسة SOFT-EST لدى النساء في مرحلة ما قبل انقطاع الطمث المصابات بسرطان الثدي إيجابي المستقبلات الهرمونية؟

تابعت الدراسة 116 امرأة في مرحلة ما قبل انقطاع الطمث لمدة 12 شهرًا أثناء تلقيهن حقن التريبتوريلين مع الإكسيميستان أو التاموكسيفين. استخدم الباحثون مطيافية كتلة عالية الحساسية لقياس مستويات الإستروجين عند 3 و6 و12 شهرًا. وأرادوا معرفة مدى اكتمال تثبيط التريبتوريلين لإنتاج الإستروجين من المبيض أثناء العلاج المساعد لسرطان الثدي.

ما هي النسبة المئوية للنساء اللواتي تناولن الإكسيميستان مع التريبتوريلين وكانت لديهن مستويات إستراديول أعلى من عتبة الدراسة؟

عند 3 أشهر، كان لدى 25% من المريضات مستوى إستراديول أعلى من 2.72 بيكوغرام/مل؛ وعند 6 أشهر، 24%؛ وعند 12 شهرًا، 17%. وبشكل عام، كان لدى 34.2% من 79 مريضة قراءة مرتفعة واحدة على الأقل خلال السنة الأولى. لم تكن معظم الارتفاعات مستمرة. فقط 8% كانت لديهن مستويات أعلى من 10 بيكوغرام/مل في أكثر من نقطة زمنية واحدة.

أي المريضات كنّ أكثر عرضة لتثبيط غير كامل للإستروجين مع التريبتوريلين والإكسيميستان؟

المريضات اللواتي كنّ أصغر من 35 عامًا، أو لم يتلقين علاجًا كيميائيًا سابقًا، أو كان لديهن مؤشر كتلة جسم أعلى كنّ أكثر عرضة لأن تكون مستويات الإستراديول لديهن أعلى من 2.72 بيكوغرام/مل. على سبيل المثال، 50% من النساء دون سن 35 كان لديهن مستويات مرتفعة في وقت ما. كما ارتبطت المستويات الأساسية المنخفضة من الهرمون المنبه للجريب (FSH) والهرمون الملوتن (LH) بتثبيط دون المستوى الأمثل.

كيف قورنت مستويات الإستروجين بين مجموعتي الإكسيميستان والتاموكسيفين؟

شهدت النساء اللواتي تلقين الإكسيميستان مع التريبتوريلين انخفاضات أكبر بشكل ذي دلالة إحصائية في الإستراديول والإسترون وكبريتات الإسترون مقارنة بالنساء اللواتي تلقين التاموكسيفين مع التريبتوريلين في كل نقطة زمنية بعد خط الأساس. كان الوسيط لمستوى الإستراديول في مجموعة الإكسيميستان 0.625 بيكوغرام/مل، وهو الحد الأدنى للتقدير الكمي. يمنع التاموكسيفين مستقبلات الإستروجين بدلاً من خفض إنتاج الإستروجين.

هل يجب أن أقلق إذا كانت لدي قراءة واحدة مرتفعة للإستراديول أثناء العلاج؟

لا تستطيع الدراسة تحديد معنى قراءة واحدة مرتفعة، لأن المؤلفين يصفون القيمة السريرية لارتفاعات الإستراديول المعزولة بأنها غير مؤكدة. من بين النساء اللواتي تلقين الإكسيميستان مع التريبتوريلين، لم تكن معظم الارتفاعات مستمرة: فقط 8% كان لديهن إستراديول أعلى من 10 بيكوغرام/مل و1% فقط كان لديهن إستراديول أعلى من 20 بيكوغرام/مل في أكثر من نقطة زمنية واحدة. أما الارتفاع المستمر فكان أمرًا مختلفًا: أربع من 48 امرأة تلقين الإكسيميستان مع التريبتوريلين وتم تحليل العينات الثلاث لديهن في السنة الأولى (8%) كان لديهن إستراديول أعلى من 2.72 بيكوغرام/مل في جميع النقاط الزمنية الثلاث، ويقول المؤلفون إن ذلك من المرجح أن يكون له تأثير غير مواتٍ على تشخيص هؤلاء المريضات. قاست الدراسة مستويات الهرمونات، وليس نتائج السرطان. ناقشي النتائج دائمًا مع طبيب الأورام الخاص بك.

هل يجب أن أحصل على رأي ثانٍ حول علاج سرطان الثدي في مرحلة ما قبل انقطاع الطمث إذا كنت أتناول التريبتوريلين مع الإكسيميستان وقلقة بشأن التثبيط غير الكامل للإستروجين؟

حوالي واحدة من كل ثلاث نساء في مرحلة ما قبل انقطاع الطمث يتناولن تريبتوريلين مع إكسيميستان كان لديها قراءة إستراديول واحدة على الأقل أعلى من العتبة الصارمة خلال السنة الأولى، وفي كل فحص كل ثلاثة أشهر كانت نسبة 17% على الأقل أعلى من هذه العتبة. وكانت النساء دون 35 عامًا، واللاتي لديهن مؤشر كتلة جسم أعلى، واللاتي لم يتلقين العلاج الكيميائي أكثر عرضة لوجود تثبيط غير كامل لوظيفة المبيض. يمكن أن يساعدك رأي طبي ثانٍ في تحديد ما إذا كان ينبغي أن تسألي طبيب الأورام الخاص بك عن فحص مستويات الإستراديول أثناء العلاج أو ما إذا كان ينبغي النظر في أساليب تثبيط بديلة. تقدم Diagnostic Detectives Network آراء خبراء ثانية مستقلة.

معلومات المصدر

Original Article Title: Estrogen Levels in Premenopausal Women With Hormone Receptor–Positive Breast Cancer Receiving Adjuvant Triptorelin Plus Exemestane or Tamoxifen in the Suppression of Ovarian Function Trial (SOFT)- The SOFT-EST Substudy

Authors: Meritxell Bellet, Kathryn P. Gray, Prudence A. Francis, István Láng, Eva Ciruelos, Ana Lluch, Miguel Angel Climent, Gustavo Catalán, Antoni Avella, Uriel Bohn, Antonio González-Martin, Roser Ferrer, Roberto Catalán, Analía Azaro, Agnita Rajasekaran, Josefa Morales, Josep Vázquez, Gini F. Fleming, Karen N. Price, and Meredith M. Regan

Journal: Journal of Clinical Oncology, Volume 34, Number 14, May 10, 2016, pages 1584–1593. Published online ahead of print on January 4, 2016. DOI: 10.1200/JCO.2015.61.2259

Clinical Trial Registration: NCT00975676

Funding: The SOFT-EST substudy was supported by Pfizer International Oncology, Spain and Portugal Cluster, and the International Breast Cancer Study Group (IBCSG).

تستند هذه المقالة الموجهة للمرضى إلى أبحاث خاضعة لمراجعة الأقران. وهي مخصصة للأغراض التعليمية ولا ينبغي أن تحل محل المشورة الطبية من فريق رعاية الأورام الخاص بك. ناقشي دائمًا أي أسئلة حول علاج سرطان الثدي الخاص بك مع طبيبك.