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要点
- 自2013年实施风险缓解指南以来，PML的发病率每年下降23%。
- 2013年之前，使用natalizumab的患者中PML的发病率每年增加45.3%。
- 年轻患者（30岁以下）的PML风险比老年患者低80%以上。
- 大多数PML病例发生在治疗3年以上；停药后6个月内风险仍然存在。
- 本研究中PML患者的死亡率为24.4%。
引言：研究背景与意义
进行性多灶性白质脑病（PML）是一种由JC病毒（JCV）引发的罕见而严重的中枢神经系统感染，好发于免疫功能低下人群。自2005年首次报道与他珠单抗（商品名Tysabri）相关的PML病例以来，该风险已成为多发性硬化（MS）治疗中的核心关注点。
那他珠单抗通过阻断免疫细胞进入脑脊液，能有效控制MS的炎症进程。但这一机制同时增加了大脑对JCV感染的易感性。在本研究之前，学界困惑于为何在明确风险因素并实施管控措施后，PML发生率仍未呈现下降趋势。
此项法国注册研究旨在评估2013年风险最小化指南推广后PML发病率的变化，为现行安全措施的有效性提供关键证据。
研究方法：设计与实施
研究团队分析了2007年4月至2016年12月法国多发性硬化注册库（OFSEP）的数据。该注册库覆盖法国半数以上的MS患者，汇集了全国专科中心及神经科医生的诊疗信息。
研究共纳入6,318名至少接受过一次那他珠单抗输注的患者。随访时间从首次给药开始，直至出现PML诊断、停药后六个月（考虑停药后延迟发病可能）或末次临床评估。
初步筛查识别出61例疑似PML病例，经严格复核（包括联系治疗中心核实）后，最终确认45例符合诊断标准。分析排除了未确诊案例及2016年后的病例以保证数据可靠性。
统计方法包括粗发病率计算和泊松回归模型，用于评估PML风险的年度变化，并针对性别与治疗起始年龄进行校正。重点对比了2013年前后的时段，以分析风险管控策略的效果。
研究结果：数据与发现
研究人群包含6,318名患者，其中女性占74.1%（4,682名）。MS发病平均年龄为28.5岁，平均治疗时长39.6个月。21.7%（1,372名）的患者曾有免疫抑制剂使用史，该因素会升高PML风险。
在累计22,414患者-年的治疗期内，共确认45例PML。总体发病率为每1000患者-年2.00例（95% CI, 1.46-2.69）。
关键发现体现在时段对比中：2013年前，PML发病率年均增长45.3%（IRR, 1.45; 95% CI, 1.15-1.83; P = .001）；2013年后则年均下降23.0%（IRR, 0.77; 95% CI, 0.61-0.97; P = .03）。
其他重要结果包括：
- 年轻患者（30岁以下）PML风险显著降低——较年长群体降幅超80%
- PML多发于长期治疗者：第1年1例，第2年3例，第3年5例，第4年18例，4年后18例
- 17.7%（8例）发生于停药后（5例在3个月内，3例在3-6个月内）
- 风险峰值出现在第4年，达每1000患者-年6.1例（95% CI, 3.2-8.99）
- 22.2%的PML患者曾有免疫抑制剂使用史
- PML患者死亡率为24.4%（11例）
尽管2017-2018年数据未纳入正式分析，但2017年5例、2018年2例的观察值与此下降趋势一致。
风险管控：临床实践方案
研究调研了34家治疗中心的PML管理实践，回复率达97.1%。结果显示安全措施得到普遍落实：
所有中心均采用JCV检测，97.1%在治疗启动时即执行。对于JCV阴性者，90.9%的中心每6个月复查，81.8%实施年度MRI监测。
对低抗体水平的JCV阳性患者，75%的中心每6个月复查，87.5%提高MRI频次（每季度或每半年）。对高风险JCV阳性者，93.1%的中心每3个月进行MRI检查，41.9%在治疗满24个月后系统性停药。
三家中心（9.1%）表示从不用于JCV阳性患者，反映出临床实践的审慎态度。
临床意义：对患者的实际影响
本研究证实现行风险管理策略有效降低了那他珠单抗相关PML的发生率。2013年后年均23%的降幅强烈提示JCV检测与针对性监测正在发挥保护作用。
对考虑或正在使用那他珠单抗的MS患者，本研究支持定期JCV检测与MRI监测的必要性。年轻患者风险显著较低这一发现，可能影响不同年龄层的治疗决策。
数据还表明停药后六个月内风险持续存在，强调需在停药后保持警惕。多数PML发生于治疗数年之后，这解释了为何需要对长期治疗者加强监测。
本研究验证了基于JCV状态与抗体水平的风险分层管理策略。患者可确信这些循证措施正有效降低严重并发症风险。
研究局限：未覆盖的方面
本研究虽提供有力证据，但仍存在局限。作为观察性研究，它能揭示关联却无法确证风险策略与发病率下降的因果关系，其他因素可能参与其中。
为确保数据准确性，分析截止于2016年，近期趋势未完全捕获。但2018年仅2例的观察值支持积极趋势的延续。
研究未涵盖所有潜在混杂因素。此外，因治疗超四年的患者较少，长期治疗的条件概率估计置信区间较宽。
最后，研究基于法国数据，他国实践或有差异，尽管PML的生物学机制全球一致。
患者建议：实用行动指南
基于本研究结果，使用或考虑那他珠单抗的MS患者应：
- 确保定期JCV检测——遵循神经科医生建议，通常初始阴性时每6个月一次
- 坚持MRI监测计划——低风险者每年一次，高风险者需增加频次
- 与医生讨论个体风险——综合考虑治疗时长、年龄及免疫抑制剂使用史
- 停药后数月内保持警觉——意识到风险可能持续
- 及时报告新发神经症状——包括视力、言语、肌力或协调性变化，立即告知医疗团队
需知尽管PML后果严重，但当前管理策略已显著降低其风险。那他珠单抗对多数MS患者仍是高效治疗，本研究支持在适当安全措施下继续使用。
常见问题
为什么停用natalizumab后PML风险仍然存在？
研究发现，45例PML病例中有8例（17.7%）在停用natalizumab后发病，其中5例发生在停药后3个月内，3例发生在3至6个月之间。这是因为免疫系统需要时间恢复，且JCV感染可能已经开始。因此，医生建议在治疗停止后继续监测长达六个月。
服用natalizumab期间应多久进行一次JCV检测？
根据研究，97.1%的治疗中心在开始使用natalizumab时进行JCV检测。对于JCV阴性患者，90.9%的中心每6个月重新检测一次。对于抗体水平较低的JCV阳性患者，75%的中心每6个月重新检测一次。定期检测有助于医生评估PML风险并相应调整监测频率。
使用natalizumab治疗的第一年PML风险是多少？
研究发现，第一年的PML风险非常低，该期间仅报告了1例病例。大多数病例发生在延长治疗后：第二年3例，第三年5例，第四年18例，四年后18例。最高风险期出现在第四年，每1000名患者中有6.1例。
服用natalizumab期间发生PML的总体风险是多少？
接受natalizumab治疗的患者发生PML的总体风险约为每1000患者年2例。这意味着每1000名治疗一年的患者中，约有2人会发生PML。风险并不均匀，会随治疗持续时间、年龄和既往免疫抑制剂使用情况而变化。
年龄如何影响使用natalizumab时的PML风险？
较年轻的患者，特别是30岁以下的患者，发生PML的风险显著降低——与年长患者相比，风险降低了80%以上。这种与年龄相关的差异可能会影响治疗决策，因为年轻人面临这种严重脑部感染的风险要小得多。
接受natalizumab治疗的PML患者的死亡率是多少？
发生PML的接受natalizumab治疗的患者死亡率为24.4%，意味着约四分之一的PML患者死亡。这突显了该感染的严重性，尽管PML的总体风险很低，并且随着当前风险管理策略的实施正在下降。
服用natalizumab的患者应多久进行一次MRI监测？
MRI监测频率取决于JCV状态和风险水平。对于JCV阴性患者，大多数中心每年进行MRI检查。对于抗体水平较低的JCV阳性患者，约87.5%的中心将MRI频率增加到每季度或每半年一次。对于高风险的JCV阳性患者，93.1%的中心每3个月进行一次MRI检查。
鉴于PML风险，在开始或继续治疗多发性硬化症时使用natalizumab前，我应该寻求第二诊疗意见吗？
第二诊疗意见可以帮助您权衡natalizumab的益处与其PML风险，后者会随年龄、治疗持续时间和既往免疫抑制剂使用情况而变化。第一年的风险非常低，但在三年后上升，并在停药后持续长达六个月。年轻患者的风险降低超过80%。第二诊疗意见可以确认您的风险状况，并确保您的监测计划——JCV检测和MRI频率——符合当前指南。Diagnostic Detectives Network提供独立的专家第二诊疗意见。
来源信息
原文标题： 法国那他珠单抗治疗者中进行性多灶性白质脑病发病率与风险分层
作者： Sandra Vukusic, MD; Fabien Rollot, MSc; Romain Casey, PhD; 等
期刊： JAMA Neurology, 2020;77(1):94-102. doi:10.1001/jamaneurol.2019.2670
注： 本文基于JAMA Neurology发表的同行评审研究，以患者可理解的方式呈现了所有关键数据、发现与结论，同时保留科学严谨性。
