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要点
- Natalizumab 可使多发性硬化症（MS）复发减少68%，新发脑部病灶减少83%。
- 治疗18至24个月后，进行性多灶性白质脑病（PML）的风险增加，尤其是在存在JC病毒（JCV）抗体的情况下。
- 延长给药间隔（每6-8周一次）可能在保持疗效的同时降低PML风险。
- 约6%的患者会产生永久性中和抗体，导致治疗失败。
- 定期监测药物水平和受体饱和度有助于优化治疗方案。
引言：认识多发性硬化与那他珠单抗
多发性硬化（MS）是一种慢性炎症性自身免疫疾病，主要影响中枢神经系统（大脑和脊髓），导致神经保护性髓鞘受损。最常见类型为复发缓解型多发性硬化（RRMS），患者会经历症状发作期（复发）和恢复期。随着时间推移，部分患者可能发展为继发进展型多发性硬化（SPMS），表现为持续恶化且无明显恢复期。
那他珠单抗（商品名Tysabri®）是一种疾病修饰治疗药物，显著改变了RRMS的治疗格局。这是一种人源化单克隆抗体，靶向VLA-4整合素的α-4链（CD49d），该蛋白协助免疫细胞迁移至包括大脑在内的组织中。通过阻断这种迁移，那他珠单抗能显著减少MS复发和MRI扫描可见的活跃脑部病灶。
然而，这种强效治疗存在严重风险：进行性多灶性白质脑病（PML），一种由约翰·坎宁安病毒（JCV）引起的罕见但常致命的脑部感染。本文将详细解释那他珠单抗的作用机制、获益与风险，以及医生如何通过监测来最大化治疗的安全性与有效性。
那他珠单抗的作用机制
那他珠单抗通过阻止免疫细胞穿越血脑屏障进入中枢神经系统发挥作用，这些免疫细胞在MS中会造成损伤。该药物阻断免疫细胞上的VLA-4整合素，该分子通常与血管壁上的VCAM-1相互作用，以实现组织迁移。
该治疗引起免疫系统的显著变化：
- 血细胞增加：B淋巴细胞增加至治疗前水平的3倍以上，自然杀伤（NK）细胞增加2倍，T淋巴细胞增加1.8倍
- 脑细胞减少：脑脊液和脑组织中的T淋巴细胞（特别是CD4+细胞）和B细胞减少
- 抗体降低：脑脊液中的免疫球蛋白水平（IgM、IgG）降低，包括寡克隆区带
- 调节性T细胞无变化：有助于控制免疫应答的重要调节性T细胞在治疗期间保持功能
这些效应在开始治疗后迅速出现，停药后可能需要长达6个月才能逆转。血液中潜在活化免疫细胞的积累解释了为何约三分之一患者停用那他珠单抗后出现疾病复发，有时复发程度较治疗前更严重。
PML并发症：理解风险
进行性多灶性白质脑病（PML）是那他珠单抗治疗最严重的风险。PML是一种由约翰·坎宁安病毒（JCV）引起的罕见脑部感染，该病毒通常在健康人体内潜伏，但在免疫受损个体中可能重新激活。
发生PML的风险因素包括：
- 治疗时长：治疗18-24个月后风险显著增加
- 既往免疫抑制：曾使用免疫抑制药物的患者
- JCV抗体状态：JCV抗体检测阳性的患者
- 延长治疗：治疗18个月后风险约为1/1000
PML风险背后的机制涉及多重因素。那他珠单抗导致造血前体细胞和B细胞在循环中积累，这些可能成为JCV的储存库。该药物还上调B细胞中的转录调节因子（POU2AF1和Spi-B），可能促进病毒重新激活和复制。
值得注意的是，正常情况下控制JCV的抗病毒Th1免疫细胞在那他珠单抗治疗期间滞留于循环系统中，阻碍了病毒从大脑清除。这些因素共同创造了JCV可重新激活并导致PML的环境，而免疫系统无法有效应对。
药物监测：评估疗效与安全性
定期监测对接受那他珠单抗治疗的患者至关重要。医生采用多种方法确保药物正常起效并评估潜在风险。
药物浓度监测：患者血液中的那他珠单抗浓度差异较大（从低于4μg/ml到超过100-200μg/ml），但大多数患者（90%以上）维持浓度高于10μg/ml。这些浓度快速达到稳定平台期并随持续治疗保持稳定。脑脊液中药物浓度约为血液浓度的1/100（45-110ng/ml）。
受体饱和监测：医生可测量那他珠单抗对免疫细胞CD49d受体的饱和程度。标准4周给药方案下，受体饱和度达76-84%。延长间隔给药（6-8周）时，饱和度降至54-62%，但对大多数患者仍保持有效。
CD49d表达监测：那他珠单抗治疗导致免疫细胞CD49d表达降低约50%，这有助于药物发挥作用。除非患者产生抗药物抗体，这种降低的表达在整个治疗期间保持稳定。
研究表明延长间隔给药（每6-8周而非4周）在保持临床疗效的同时可能降低PML风险。研究发现延长给药间隔不会导致临床状况恶化，这使其成为长期治疗管理的重要选择。
抗药物抗体：当治疗失效时
约9%患者产生抗那他珠单抗抗体，其中6%产生永久性抗体中和药物效应。这种免疫化可能导致治疗失效并引发疾病复发。
免疫化的迹象包括：
- CD49d表达恢复正常水平（失去典型的50%降低）
- 循环中那他珠单抗完全消失
- 临床复发或疾病活动重现
- 部分患者出现注射相关副作用
患者通常在治疗6个月时接受系统性抗体筛查。高抗体水平患者通常需要转换其他疗法。研究已识别出那他珠单抗分子中触发免疫应答的特定区域，促使开发"去免疫化"抗体，可能帮助产生免疫力的治疗患者。
需要快速停用那他珠单抗的患者（如疑似PML时），血浆置换可在一周内清除约90%循环药物。但这种快速清除存在风险，包括疾病重新激活和PML患者的免疫重建炎症综合征（IRIS），可能恶化预后。
结论：平衡获益与风险
那他珠单抗仍是复发缓解型多发性硬化最有效的治疗之一，可使复发率降低68%，新脑部病灶减少83%。然而进行性多灶性白质脑病的风险需要谨慎选择患者并持续监测。
延长间隔给药方案（每6-8周而非4周）的发展是重要进步，在保持临床疗效的同时可能降低PML风险。定期监测药物浓度、受体饱和度和CD49d表达有助于医生为每位患者优化治疗。
对于考虑那他珠单抗治疗的患者，理解显著获益和严重风险至关重要。与神经科医生密切合作实施适当监测，并在初始治疗后考虑延长间隔给药，有助于在保持优异疾病控制的同时最大化安全性。
常见问题
Natalizumab 如何治疗多发性硬化？
Natalizumab 是一种单克隆抗体，可阻断免疫细胞上的 VLA-4整合素，防止其穿过血脑屏障进入中枢神经系统。这减少了炎症和髓鞘损伤，从而减少复发和脑部病变。该治疗会增加血液中某些免疫细胞的数量，同时减少脑部和脑脊液中的数量。
使用 Natalizumab 患 PML 的风险是多少？
进行性多灶性白质脑病（PML）是由JC病毒引起的一种罕见但严重的脑部感染。危险因素包括治疗持续时间超过18-24个月、既往免疫抑制状态以及JCV抗体阳性。在18个月后，风险约为每1000名患者中有1例。监测JCV状态并考虑延长给药间隔有助于管理这一风险。
为什么 Natalizumab 对部分患者失效？
约 6% 的患者会产生永久性的中和抗体，使 Natalizumab 失去疗效。迹象包括 CD49d 表达恢复到正常水平、循环中的药物消失以及临床复发。患者在用药 6 个月时接受抗体筛查，抗体水平较高的患者通常需要改用其他疗法。
如何监测 Natalizumab 的治疗？
医生会监测血液中的药物浓度、免疫细胞上的受体饱和度和 CD49d 表达。大多数患者的药物浓度保持在 10 μg/ml 以上，标准给药下的受体饱和度为 76-84%。延长给药间隔（每 6-8 周一次）将饱和度降低至 54-62%，但仍有效。监测有助于优化治疗并检测因抗体导致的疗效丧失。
服用 Natalizumab 期间，我的免疫细胞会发生什么变化？
Natalizumab 会改变您血液和脑中的免疫细胞数量。在血液中，B淋巴细胞增加超过三倍，自然杀伤细胞翻倍，T淋巴细胞增加 1.8 倍。在您的脑部和脑脊液中，T细胞和 B细胞减少。调节性T细胞（有助于控制免疫反应）不受影响。
如果我从未接触过 JC病毒，我会得 PML 吗？
PML 的风险与 JC病毒 抗体状态有关。如果您 JC病毒 抗体检测为阴性，您的风险较低。然而，文章指出风险因素包括治疗持续时间、既往免疫抑制状态和 JC病毒 抗体阳性。它并未说明抗体阴性患者不会发生 PML，因此请与您的医生讨论您的个人风险。
什么是延长给药间隔？它与标准的 4 周方案一样有效吗？
延长给药间隔意味着每 6 到 8 周服用一次 Natalizumab，而不是每 4 周一次。研究发现，这种方案能维持临床疗效，并可能降低 PML 风险。受体饱和度从 76-84% 降至 54-62%，但对大多数患者仍然有效。延长给药期间未观察到临床状况恶化。
在开始使用多发性硬化的 natalizumab 之前，我应该寻求第二诊疗意见吗？
第二诊疗意见可以帮助您权衡 natalizumab 的益处——复发减少 68%，新发脑部病变减少 83%——与其风险，尤其是 PML。风险在治疗 18-24 个月后上升，特别是如果您有 JCV 抗体或既往免疫抑制史。专家可以审查您的 JCV 状态，讨论延长给药间隔（每 6-8 周一次）以潜在降低 PML 风险，并确认 natalizumab 与其他疗法相比是否是正确的选择。Diagnostic Detectives Network 提供独立的专家第二诊疗意见。
信息来源
原文标题：《那他珠单抗在多发性硬化治疗中的应用：从生物学效应到免疫监测》
作者：Kathy Khoy, Delphine Mariotte, Gilles Defer, Gautier Petit, Olivier Toutirais, Brigitte Le Mauff
出版物：《免疫学前沿》，2020年9月24日
DOI：10.3389/fimmu.2020.549842
本患者友好型文章基于同行评审研究，保留科学出版物中的所有原始数据、统计结果和发现。
