姜黄与姜黄素用于MGUS：有前景的治疗还是潜在风险？患者需要了解的知识

目录

• 要点
• 什么是MGUS？为何要研究姜黄？
• 患者故事：当姜黄引发呼吸问题时
• 姜黄素如何与免疫系统相互作用
• 树突状细胞：免疫系统的指挥官
• 树突状细胞在常见变异型免疫缺陷病（CVID）中的作用
• 姜黄素对树突状细胞的影响
• MGUS患者体内的树突状细胞
• 姜黄素、姜黄与公众
• 这对患者意味着什么
• 研究局限性
• 给患者的建议
• 常见问题解答
• 来源信息

要点

• 姜黄素可能降低部分MGUS患者的副蛋白水平，但也会通过抑制树突状细胞产生IL-12而抑制免疫功能。
• 一名IgG1缺乏症的57岁男子在每日两次、每次1克服用姜黄时两次患上支气管炎；停药后症状消退。
• 低剂量姜黄（每日两次，每次 200 mg）在近两年内缓解了他的肠道症状，且未引起支气管炎。
• 患有意义未明的单克隆球蛋白血症（MGUS）的患者，尤其是那些正常免疫球蛋白水平降低的患者，不应在缺乏医疗监督的情况下服用姜黄或姜黄素。
• 天然产物在高剂量或对易感个体使用时可能导致毒性；请留意咳嗽、喘息、发热或疲劳等症状。

什么是 MGUS？为何姜黄正在被研究？

姜黄素是从姜黄中提取的主要黄色色素，现代科学重新发现了它作为一种具有巨大前景的治疗物质。目前，它正在针对多种严重疾病进行人体临床试验，包括多发性骨髓瘤、胰腺癌、骨髓增生异常综合征、结肠癌、银屑病和阿尔茨海默病。

Golombick 和 Diamond（2008年）以及 Golombick 等人（2009年）最近的初步研究报告称，在部分意义未明的单克隆球蛋白血症（MGUS）患者中，姜黄素可降低副蛋白负荷（浆细胞产生的异常抗体蛋白）和尿1型胶原N端肽骨转换标志物（衡量骨分解的指标）。MGUS 是一种血液中存在单克隆（M-）蛋白，但没有多发性骨髓瘤、华氏巨球蛋白血症、原发性淀粉样变性或相关疾病证据的状况。

这些结果令人鼓舞，因为副蛋白浓度增加是这些疾病恶性转化的已知风险因素。MGUS 的发病率随年龄增长而增加。患病率从50至59岁人群的1.7%逐渐增加到80岁以上人群的6.6%。

MGUS 患者发生恶性转化的平均风险约为每年1.5%。因此，MGUS 是一种严重的状况——它不仅因恶性转化导致死亡风险增加，还因共存的临床状况导致死亡风险增加。然而，许多 MGUS 患者从未出现症状，最终死于 unrelated causes（无关原因）。因此，医学界对治疗非常谨慎。

迄今为止，仅建议对这些患者进行定期观察（“积极监测”），不进行任何治疗。这是基于这样的担忧：例如，使用烷化剂进行治疗可能会诱发继发性白血病。据信姜黄素不会带来这种风险。

姜黄在东南亚被广泛食用，作为膳食香料和色素的使用正在全球范围内缓慢增长。特别是在印度，它已被用作传统药物数百年。姜黄粉在亚洲、美洲和欧洲很容易作为食品成分获得。由于食用时间如此之长，该产品被认为是安全的。成年印度人群的平均摄入量估计为每天2 g（含有高达 200 mg 的姜黄素）。I期临床试验表明，即使是高达每天8 g的提取姜黄素（双阿魏酰甲烷）在健康志愿者中也仅引起极小的毒性。

在对 Golombick 等人研究的评论中，梅奥诊所的 S.V. Rajkumar 博士强调了开发预防 MGUS 恶性转化的新方法的重要性。本综述的作者同意，有必要进行旨在延缓 MGUS 进展的进一步试验——但他们基于一个案例表达了重要的警告，在该案例中，中等剂量的姜黄似乎引起了毒性，可能与免疫抑制有关。

患者故事：当姜黄引起呼吸问题时

这篇综述文章报道了一例57岁男性患者的病例，该患者患有轻度低丙种球蛋白血症（血液中抗体水平低）和由 IgG1 亚类缺陷引起的 IgG 水平低于正常。他的抗体水平如下所示：

患者自幼即患有中耳炎（中耳感染）、慢性鼻鼻窦炎，偶尔还有支气管炎。这种免疫缺陷也存在于其他家庭成员中，有时与IgG3缺乏症并存。在其一生中，患者还患上了对治疗反应较差的甲真菌病（指甲真菌感染）、跖疣和平疣。值得注意的是，有两次，先前对冷冻疗法、X射线照射、局部氟尿嘧啶涂抹和转移因子注射均抵抗的长期存在的跖疣，在患者连续数月服用多种维生素片（剂量有时超过推荐膳食摄入量）后自发消退。患者无过敏史。

早年慢性便秘之后，患者在25岁时出现了感染后肠易激综合征（IBS）。此前使用柳氮磺吡啶治疗未见改善，抗生素治疗仅产生暂时性效果。

Holt等人（2005年）关于姜黄素在炎症性肠病中使用的鼓舞人心的试点研究促使患者建议用姜黄解决其肠道问题。医生建议该食物成分姜黄的剂量为每天两次，每次1克。（作为比较，Holt等人处方了每天1–1.5克，但使用的是99.5%纯度的姜黄素。）数周内，患者的肠道症状明显减轻，主观生活质量得到改善。此前也有报道姜黄素对艾滋病相关腹泻有效，这证实了即使在严重免疫缺陷患者中，姜黄素对肠道问题也是有益的。

然而，在开始服用姜黄后的6周内，患者出现了伴有慢性咳嗽和喘息轻度支气管炎。这令人惊讶，因为传统印度医学推荐姜黄用于治疗包括鼻窦炎在内的多种健康问题。

停用姜黄治疗后，支气管炎完全消退。几周后重新启用——这次，喘息和支气管炎的最初迹象在4周内再次出现。姜黄再次停用3周。

当以每天两次，每次200毫克的较低剂量重新开始时，未出现喘息或支气管炎，且该剂量仍足以显著改善肠道问题。患者已满意地间歇性继续这种低剂量治疗近2年，且无毒性反应。

患者的IgG1缺乏症具有相关性：每两名IgG1缺乏症患者中就有一人会出现耳鼻喉和支气管问题，而五分之一的人会出现胃肠道问题。他的病情难以与常见变异型免疫缺陷病（CVID）的轻度形式区分开来。

据作者所知，文献中从未报道过使用姜黄或姜黄素后发生支气管炎的情况。不能排除由于该患者免疫系统轻微受损和/或与维生素B6缺乏相关的倾向，使其比其他患者更容易受到姜黄毒性的影响——而维生素B6缺乏本身与免疫功能有关。有趣的是，最近一项将CVID定义为血清IgG降低（<7 g/L）、复发性细菌性气道感染和疫苗接种反应不良的研究发现，三分之一的患者存在维生素B6缺乏。补充维生素B6导致这些患者CD4+ T细胞（一种关键的免疫细胞）显著增加，而血清免疫球蛋白浓度保持不变。

姜黄素如何与免疫系统相互作用

最近一项在Wistar大鼠中的研究表明，长期的腹腔内姜黄素注射并未损害自然杀伤细胞（NK细胞）的细胞毒性功能，这是一种对对抗肿瘤和病毒至关重要的白细胞。此外，巨噬细胞（吞噬并破坏病原体的细胞）产生的活性氧和一氧化氮的生成以及Th1调节性细胞因子的水平保持不变。基于这些结果，该研究得出结论，姜黄素是体内免疫细胞的一种安全的药理分子。

然而，该研究未调查姜黄素对树突状细胞（DCs）的影响。这是一个重要的空白，因为树突状细胞对于产生免疫反应至关重要。DCs被激活后，会成熟并迁移到淋巴组织，在那里它们向T淋巴细胞“呈递”抗原，刺激特异性（适应性）免疫反应。换句话说，它们充当指挥中枢，指导其余的免疫系统。

树突状细胞：免疫系统的指挥官

树突状细胞在黏膜病毒感染中起关键作用。呼吸道病毒感染会动员免疫细胞，包括髓系（m）和浆细胞样（p）树突状细胞，到达病毒入侵部位并促进其在呼吸道的复制。鼻室中pDC数量的增加与病毒载量显著相关，并与血液中pDC数量的减少有关。在急性病毒感染症状消退后的数周内，呼吸道分泌物中发现大量两种DC亚群。

树突状细胞在常见变异型免疫缺陷病（CVID）中的作用

在常见变异型免疫缺陷病（CVID）患者中——这是一组以抗体水平低和各种T细胞缺陷为特征的疾病——树突状细胞的分化、成熟和功能受到严重干扰。具体而言，与健康对照组相比，CVID患者的DCs在CD40信号传导后产生的白细胞介素-12（IL-12）显著减少，而IL-12是激活Th1免疫反应所必需的信号分子。成熟标志物（包括DCs自身的CD40）的表达也显著低于来自健康供体的DCs。

有趣的是，使用中和抗IL-10单克隆抗体的实验表明，IL-10可能不是导致这种分化缺陷的唯一因素。DCs产生IL-12的不足与实验室测试中的淋巴细胞功能以及血液中CD4 T细胞的绝对数量密切相关。尽管CVID患者的DCs在形态上与正常受体的DCs相似，但它们缺乏IL-12产生和抗原呈递缺陷表明存在显著的功能缺陷。

另一方面，CVID患者中刺激后的T辅助淋巴细胞上的CD40配体表达似乎与健康对照组相似。这些发现——加上最近一项显示CVID中血液树突状细胞亚群选择性缺陷的研究——指向树突状细胞分化缺陷和功能异常在CVID免疫缺陷发病机制中的重要作用。

姜黄素对树突状细胞的作用

在本综述发表前近5年，研究人员证明姜黄素是小鼠髓系树突状细胞成熟的强效抑制剂。在活体动物实验中，经姜黄素处理的树突状细胞（DC）迁移至次级淋巴组织的T细胞区域，但未能诱导正常的细胞介导的接触性超敏反应（一种过敏性皮肤反应）。特别是，姜黄素处理后观察到的IL-12产生减少表明，姜黄素诱导了树突状细胞处于未成熟状态。

研究发现，姜黄素对树突状细胞T细胞分化特性的影响大多是由于IL-12抑制所致。经姜黄素处理的树突状细胞未能诱导正常的细胞介导的免疫反应。基于此，有人提出姜黄素可用于抑制Th1反应以治疗疾病——例如，用于减轻关节炎等状况下的炎症。

但存在一个关键的负面影响：虽然Th1激活在炎症中起着关键作用，Th1细胞也对入侵的病原体和肿瘤具有保护作用。换句话说，通过用姜黄素处理树突状细胞所实现的抗炎效果同时伴随着免疫抑制作用。

最近一项研究调查了姜黄素对人树突状细胞的影响，发现姜黄素阻止了树突状细胞对免疫刺激物的反应。DC诱导的CD4+ T细胞增殖被阻止。成熟标志物被阻断，细胞因子和趋化因子的表达受到抑制。迁移也减少。研究人员得出结论，姜黄素削弱了Th1反应，同时促进了允许Th2的环境（一种针对肿瘤和细胞内病原体效果较差的不同免疫途径）。他们推测姜黄素可能破坏了树突状细胞的抗原处理和抗原呈递机制。

由于由DC来源的IL-12发挥关键作用的Th1型细胞因子分泌模式与保护性抗肿瘤反应相关，用姜黄素削弱Th1反应在试图防止恶性进展时可能适得其反，至少在那些树突状细胞成熟已经受损的患者中如此。

MGUS患者中的树突状细胞

在MGUS和多发性骨髓瘤（MM）患者中——MM可由MGUS的恶性进展引起——外周血不同亚群树突状细胞的分布、表型和炎症性细胞因子分泌模式存在显著异常。尽管在MGUS和MM中炎症性细胞因子IL-1、IL-6、IL-8和TNF（肿瘤坏死因子）的分泌减少，但在实验室短期培养后，MGUS患者与健康对照组的IL-12产生量相似。

鉴于免疫抑制是MGUS发生和进展的已知危险因素，姜黄素是否抑制MGUS患者树突状细胞的IL-12产生是一个关键问题。对家族性聚集的华氏巨球蛋白血症（另一种常由MGUSpreceded的淋巴增殖性疾病）的研究发现，与一般人群相比，IgM MGUS的频率增加，并提供了数据表明表型谱也可能包括低丙种球蛋白血症（抗体水平低）。

可以设想，姜黄素的免疫抑制作用仅与那些已经免疫系统受损和树突状细胞功能异常的MGUS患者相关——而在健康对照组中则不然。在此背景下，众所周知，在MGUS患者的亚组中，未受影响的免疫球蛋白（正常的健康抗体）减少。这些患者平均表现出更高的进展风险。姜黄素是否会扰乱这些患者的树突状细胞成熟和IL-12产生——以及这是否会导致进一步的免疫抑制和MGUS进展风险增加——是必须在未来临床试验中解决的问题。

姜黄素、姜黄与公众

在我们发展的“信息社会”中，科学文献中报道的发现——或至少其中的一部分——迅速传播到普通大众。公司现在将“天然物质”纳入其健康和化妆品市场的产品中。例如，在过去几年中，多酚的好处已在健康、饮食和美容产品的广告活动中提出，科学研究的结果也在此背景下被使用和引用。

如果不是因为公众对天然产品的认识增加并未抵消关于其毒性的广泛误解，这种做法可能是积极的。“天然”产品通常被认为几乎没有或没有毒性风险。事实上，当易感个体使用或剂量高于饮食水平正常消费时，天然产品可以——并且确实——引起显著的毒性。

由于姜黄已使用了几个世纪，当以饮食中通常发现的量或接近该量摄入姜黄素时，健康个体中出现问题的可能性不大。然而，在显著更高的剂量和/或在易感个体中，可能会发生毒性。例如，2009年11月在线描述并发表了首例与摄入姜黄相关的完全性房室传导阻滞（一种严重的心律失常）病例。

迄今为止，科学知识尚不足以识别所有危险因素或风险群体。作者表示信任，这篇文献综述和说明性病例将使科学界意识到姜黄素在免疫受损患者中的潜在毒性风险。他们还希望公众认识到，高于常规饮食剂量的剂量下，短期或长期可能会出现有害副作用——并希望医疗保健专业人员告知患者此类风险的存在。

这对患者的意义

对于MGUS患者，本综述传达了重要的双重信息。一方面，Golombick等人报告的姜黄素试点结果确实令人鼓舞。由于副蛋白水平增加是恶性进展的已知危险因素，能够降低副蛋白负荷并减少骨转换的物质有可能延迟或防止进展为多发性骨髓瘤。

另一方面，此处描述的病例表明，即使是像姜黄这样的“天然”食物成分也可能在易感个体中引起不良反应——具体来说，当患者服用姜黄时出现了两次支气管炎，停止后缓解。其免疫学解释在科学上是合理的：姜黄素抑制树突状细胞中的IL-12产生，从而削弱了保护免受感染和肿瘤的Th1反应。

这种担忧对MGUS患者尤其相关，因为相当一部分亚组已经存在正常（未受影响）免疫球蛋白水平降低的情况，这些患者的疾病进展风险更高。在这些患者中，姜黄素带来的轻微额外免疫抑制理论上可能会使平衡倾向于感染或恶性进展。

研究局限性

重要的是要认识到本综述的局限性。首先，它描述了一个单一病例——一个患者的经历并不构成姜黄毒性的证明。其次，许多支持证据来自实验室研究（体外实验）和动物研究，这些可能不能直接转化为人类。第三，尚不清楚在小鼠和实验室培养中观察到的姜黄素对树突状细胞的影响在服用口服姜黄的MGUS患者中以相同程度发生。最后，本综述提出了重要问题——姜黄素是否特异性地抑制MGUS患者DC的IL-12产生，以及这是否影响进展风险——但并未回答这些问题；这些问题需要计划的临床试验。

给患者的建议

基于本综述，患者应考虑采取以下预防措施：

1. 如果您患有MGUS（意义未明的单克隆丙种球蛋白病），请勿在缺乏医疗监督的情况下服用姜黄或姜黄素补充剂，特别是如果您已知存在免疫缺陷或免疫球蛋白水平低下。作者明确指出，“对于免疫功能低下的患者，警告其不要在医疗监督下使用姜黄或姜黄素是非常及时的。”
2. 如果您的医生推荐服用姜黄素，请从最低有效剂量开始。 在本病例中，每日两次、每次200毫克的剂量提供了肠道益处且未引发支气管炎，而每日两次、每次1克的剂量在两次不同场合均引发了症状。
3. 警惕感染或免疫抑制的警示信号，包括持续性咳嗽、喘息、支气管炎、鼻窦炎、发热或异常疲劳。如有任何这些症状，请立即向您的医疗保健提供者报告。
4. 请记住，“天然”并不意味着“无风险”。 姜黄作为食物成分已有数个世纪的安全使用历史，但药用剂量远高于膳食摄入量，且对免疫系统受损的人群产生的影响可能有所不同。
5. 请勿自行治疗MGUS。 目前针对MGUS的医疗建议是“定期监测”（watchful waiting）。任何使用姜黄素等补充剂的行为都应与血液科医生或其他合格的医疗保健专业人员讨论并进行监测。
6. 请注意，高剂量姜黄与严重的副作用有关，包括一例报告的完全性心脏传导阻滞（房室传导阻滞）。即使您身体健康，极高剂量也可能不安全。

作者总结道：“对于非受累免疫球蛋白水平降低的MGUS患者，在给予姜黄素时应仔细监测毒性。” 本综述提醒我们，即使是前景广阔的自然疗法，也需要像任何医疗治疗一样谨慎权衡风险与益处。

常见问题解答

什么是MGUS？

MGUS是意义未明的单克隆丙种球蛋白病（monoclonal gammopathy of undetermined significance）的缩写。这是一种血液中存在单克隆蛋白，但没有多发性骨髓瘤、华氏巨球蛋白血症或相关疾病证据的状况。它随年龄增长而变得更常见，每年恶性进展的平均风险约为1.5%。

为什么正在研究姜黄或姜黄素对MGUS的作用？

姜黄素是姜黄中的活性成分，正在接受测试，因为初步研究报告称它降低了某些MGUS患者的副蛋白负荷和骨转换标志物。由于副蛋白水平升高是恶性进展的危险因素，研究人员希望姜黄素可能有助于延缓或阻止进展，但还需要更多的临床试验。

姜黄会导致呼吸问题吗？

是的，在一例报告中，一名患有轻度免疫缺陷的57岁男子在服用姜黄后的几周内出现了支气管炎和喘息。停止服用后他的症状消失，而在以更高剂量再次尝试时症状复发。较低剂量未引发呼吸问题。

姜黄素如何影响免疫系统？

姜黄素可以抑制树突状细胞的成熟，而树突状细胞是关键的免疫指挥官。这会减少IL-12的产生，并削弱对抗感染和肿瘤的Th1免疫反应。虽然这可以减少炎症，但也可能导致免疫抑制，特别是在已经免疫系统虚弱的人群中。

如果我患有MGUS，我应该服用姜黄或姜黄素吗？

作者建议，患有MGUS的患者不应在缺乏医疗监督的情况下服用姜黄或姜黄素，特别是如果他们的免疫球蛋白水平低下或已知存在免疫缺陷。在使用任何补充剂之前，请与您的血液科医生交谈，因为不建议自行治疗，且目前针对MGUS的指导原则是定期监测。

在该病例中，姜黄的安全剂量是多少？

在病例报告中，患者以每日两次、每次1克的剂量服用时出现了支气管炎。当剂量降低至每日两次、每次200毫克后，其肠道症状改善，且在近两年内未再出现喘息或支气管炎。这表明从最低有效剂量开始可能更安全，但必须在医疗监督下进行。

我应该警惕哪些免疫抑制的警告信号？

警告信号可能包括持续性咳嗽、喘息、支气管炎、鼻窦炎、发热或异常疲劳。如果您正在服用姜黄素并出现上述任何症状，请立即向您的医疗保健提供者报告。请记住，“天然”并不意味着没有风险，尤其是在高剂量或免疫功能受损的人群中。

在尝试使用姜黄或姜黄素治疗MGUS之前，我应该寻求第二诊疗意见吗？

患有MGUS的患者在开始服用姜黄或姜黄素前，尤其是当免疫球蛋白水平较低时，应寻求第二诊疗意见。科学证据表明，姜黄素可抑制树突状细胞成熟和IL-12的产生，从而削弱针对感染和肿瘤保护的Th1免疫反应。所述病例显示，在高剂量下两次发生支气管炎，停药后症状缓解。非受累免疫球蛋白减少的患者进展风险较高，因此任何额外的免疫抑制都需仔细评估。第二诊疗意见可澄清是否建议使用姜黄素以及需要何种监测。Diagnostic Detectives Network提供独立的专家第二诊疗意见。

来源信息

这篇面向患者的文章基于以下经过同行评审的研究出版物：

• Original Title: "Curcumin for the prevention of progression in monoclonal gammopathy of undetermined significance: A word of caution (Review)"
• Authors: A.J.M. Vermorken, J. Zhu, W.J.M. Van de Ven, Y. Cui and J.P. Fryns
• Journal: Experimental and Therapeutic Medicine 1: 265–269, 2010
• DOI: 10.3892/etm.00000041
• Corresponding author: Dr. Fons Vermorken, Laboratory for Molecular Oncology, Department of Human Genetics, University of Leuven, Belgium

这篇面向患者的文章基于经过同行评审的研究。其目的是用于教育，不应替代专业医疗建议。在开始或停止任何补充剂或药物之前，请务必咨询您的医疗保健提供者。