Tovorafenib para niños con glioma de la vía óptica: nueva esperanza para el control del tumor y la preservación de la visión

Índice

• Puntos clave
• Comprender el glioma de la vía óptica: por qué es importante esta investigación
• Métodos del estudio: cómo se llevó a cabo el ensayo FIREFLY-1
• ¿Quiénes fueron los pacientes de este análisis?
• Hallazgos clave: ¿qué tan bien redujo los tumores tovorafenib?
• Hallazgos clave: ¿qué pasó con la visión de los pacientes?
• Perfil de seguridad: ¿fue bien tolerado tovorafenib?
• Qué significa esto para los pacientes y las familias
• Limitaciones del estudio: lo que esta investigación no pudo demostrar
• Recomendaciones y preguntas para el médico de su hijo
• Preguntas frecuentes
• Información de la fuente

Puntos clave

• En FIREFLY-1, tovorafenib redujo los tumores en el 50–64 % de los 42 niños con gliomas de la vía óptica con alteración de BRAF en recaída o resistentes.
• La visión se preservó o mejoró en el 80 % de los pacientes y en el 87 % de los ojos; algunos mejoraron incluso con una reducción tumoral modesta.
• Tovorafenib fue en general bien tolerado; la mayoría de los niños continuaron el tratamiento durante una mediana de 16 meses.
• Un ensayo de fase 3 está evaluando actualmente tovorafenib como terapia de primera línea en comparación con la quimioterapia estándar.

Comprender el glioma de la vía óptica: por qué es importante esta investigación

El glioma de bajo grado (GBG) es el tipo más común de tumor del sistema nervioso central en niños. Aproximadamente un tercio de todos los gliomas de bajo grado pediátricos (GBGP) se localizan en la vía óptica y la región hipotalámica del cerebro, donde se denominan específicamente gliomas de la vía óptica (GVO). Estos tumores crecen a lo largo de los nervios que transmiten la información visual desde los ojos hasta el cerebro.

Debido a su ubicación, los GVO rara vez son curables con cirugía. Si bien algunos GBGP localizados en la parte posterior del cerebro o en los hemisferios cerebrales pueden extirparse por completo con cirugía, intentar extirpar un GVO a menudo causaría daños funcionales graves, como empeoramiento de la visión, problemas hormonales (endocrinológicos) y déficits del movimiento (motores).

Los niños con GVO que necesitan tratamiento, generalmente porque el tumor está creciendo o la visión está amenazada, suelen tratarse con terapia sistémica (medicamentos que viajan por el torrente sanguíneo). Muchos de estos niños requieren varias líneas de terapia durante las dos primeras décadas de vida, lo que puede acumular efectos secundarios significativos con el tiempo. Mientras tanto, la progresión del tumor en sí misma puede causar o empeorar problemas funcionales, incluida la pérdida de la visión.

Aproximadamente la mitad de todos los GVO ocurren en niños con neurofibromatosis tipo 1 (NF1), un síndrome hereditario de predisposición a tumores. Los síntomas en estos niños suelen aparecer antes de los 6 años de edad. Es importante destacar que los GVO que ocurren de forma esporádica (en niños sin NF1) tienen más probabilidades de progresar y requieren tratamiento con mayor frecuencia. Si bien algunos niños con GVO pueden no necesitar una intervención activa, generalmente se recomienda el tratamiento contra el cáncer para pacientes con deterioro visual, porque preservar la función visual es fundamental para la calidad de vida y para participar en actividades apropiadas para la edad.

El tratamiento de primera línea para niños con GVO generalmente consiste en quimioterapia. La radioterapia se evita generalmente cuando es posible debido a los efectos secundarios graves a largo plazo, que pueden incluir alteraciones visuales, deficiencias hormonales, deterioro cognitivo y cánceres secundarios. Curiosamente, el impacto de la quimioterapia en la visión en el GVO esporádico aún no está del todo claro debido a las diferencias en el diseño de los estudios y en la forma de medir los resultados. Sin embargo, la adición del fármaco bevacizumab a líneas posteriores de quimioterapia ha demostrado ser prometedora para proporcionar un control de la enfermedad a corto plazo y puede conducir a una mejora o preservación de la visión.

Al igual que los GBGP en general, los GVO esporádicos suelen estar impulsados por alteraciones genéticas en el gen BRAF, incluidas las fusiones KIAA1549::BRAF y las mutaciones puntuales BRAF V600E. Estas alteraciones hacen que la vía de señalización de la proteína cinasa activada por mitógenos (MAPK) se vuelva hiperactiva, impulsando el crecimiento tumoral. Esto convierte a BRAF en un objetivo atractivo para las terapias oncológicas de precisión.

Métodos del estudio: cómo se llevó a cabo el ensayo FIREFLY-1

El ensayo FIREFLY-1 (también conocido como PNOC026; número de ensayo clínico NCT04775485) es un estudio de fase 2 en curso, abierto, con tres brazos. Evalúa el fármaco en investigación tovorafenib, un inhibidor de RAF de tipo II oral, selectivo y con penetración cerebral, administrado como agente único a niños, adolescentes y adultos jóvenes con GBGP con alteración de RAF o tumores sólidos avanzados que ya habían recibido al menos una terapia sistémica previa.

El brazo 1 del ensayo incluyó a pacientes con GBGP en recaída o refractario que albergaba una alteración activadora de BRAF, incluidas las mutaciones BRAF V600 y las fusiones KIAA1549::BRAF. El brazo 2 fue una cohorte de expansión de GBGP que proporcionó acceso al tratamiento para pacientes con GBGP con alteración de RAF después del cierre del brazo 1. Ambos brazos están ahora completamente reclutados.

Tovorafenib se administró a 420 mg/m² (sin exceder los 600 mg) por vía oral, una vez a la semana, en ciclos de 28 días. El tratamiento continuó hasta que hubo evidencia radiológica de progresión de la enfermedad, efectos secundarios inaceptables o el paciente decidió suspenderlo. Curiosamente, a los pacientes cuya enfermedad progresó se les permitió seguir tomando tovorafenib si su médico consideraba que aún estaban obteniendo un beneficio clínico. El tratamiento se planificó para 26 ciclos, después de los cuales los pacientes podían continuar con el fármaco o tomarse un "descanso del fármaco". Si los tumores volvían a crecer durante el descanso, los pacientes podían reiniciar tovorafenib.

Cómo se midió la respuesta tumoral

En el análisis principal, la respuesta tumoral se evaluó utilizando tres conjuntos diferentes de criterios radiológicos:

• RANO-HGG (Evaluación de Respuesta en Neuro-Oncología para glioma de alto grado) – basado principalmente en imágenes de resonancia magnética potenciadas en T1 con contraste (observando las áreas donde el tumor "se ilumina" con el tinte de contraste)
• RAPNO (Evaluación de Respuesta en Neuro-Oncología Pediátrica-GBG) – basado en enfermedad no realzante observada en secuencias de resonancia magnética T2/FLAIR, e incluye una categoría de "respuesta menor" (RM)
• RANO-LGG – también basado en imágenes T2/FLAIR, con una categoría de RM

El criterio de valoración principal en el brazo 1 fue la tasa de respuesta global (TRG), el porcentaje de pacientes evaluables cuya mejor respuesta confirmada fue una respuesta completa (RC, el tumor desaparece) o una respuesta parcial (RP, el tumor se reduce significativamente), evaluada por un comité de revisión radiológica independiente (CRI) utilizando los criterios RANO-HGG. Los criterios de valoración secundarios incluyeron la TRG según los criterios RAPNO, la tasa de beneficio clínico (TBC), la supervivencia libre de progresión, la duración de la respuesta (DR) y el tiempo hasta la respuesta (TTR). Para RAPNO y RANO-GBG, una TRG podía incluir RC, RP o RM. La tasa de beneficio clínico incluyó RC, RP, RM o enfermedad estable (EE, lo que significa que el tumor permaneció del mismo tamaño durante cualquier período de tiempo, o durante al menos 12 meses en un método de cálculo).

Cómo se evaluó la visión

La agudeza visual (AV, la claridad con la que un niño puede ver) se evaluó en cada ojo por separado. Los métodos de prueba fueron específicos para la edad e incluyeron las Tarjetas de Agudeza de Teller para niños más pequeños y las tablas HOTV o del Estudio de Tratamiento Temprano de la Retinopatía Diabética (ETDRS) para niños con desarrollo suficiente para realizarlas. Se recomendó el mismo método de prueba durante todo el tratamiento para reducir la variabilidad. Los resultados se informaron como puntuaciones logMAR, donde 0 representa una visión normal y los números positivos indican una visión reducida (por ejemplo, 0.2–0.5 indica deterioro leve, mientras que 1.0–1.3 indica deterioro grave).

La respuesta visual se definió como una disminución desde el inicio de al menos 0.2 logMAR (lo que significa una mejora significativa) confirmada en dos visitas consecutivas con aproximadamente 12 semanas de diferencia. La pérdida progresiva de la visión se definió como un aumento de al menos 0.2 logMAR en dos evaluaciones consecutivas. Los valores intermedios se consideraron estables.

Conducta ética

El ensayo fue aprobado por un comité de revisión institucional o un comité de ética independiente en cada centro participante. Todos los pacientes y/o sus representantes legales otorgaron su consentimiento informado por escrito, y los niños dieron su asentimiento antes de inscribirse. El estudio se llevó a cabo de acuerdo con los principios éticos y las normas de ensayos clínicos vigentes.

¿Quiénes fueron los pacientes de este análisis?

Entre el 6 de mayo de 2021 y el 11 de abril de 2022, se determinó que 42 de los 77 pacientes del grupo 1 tenían afectación tumoral de la vía óptica, lo que convirtió al glioma de la vía óptica en el subgrupo de localización tumoral más numeroso del ensayo. Este análisis de subgrupos post hoc (posterior al hecho) se centra específicamente en estos 42 pacientes.

Las características principales de los 42 pacientes con glioma de la vía óptica incluyeron:

• Mediana de edad: 8 años (rango de 2 a 16 años)
• Sexo: 57 % varones (24 pacientes), 43 % mujeres (18 pacientes)
• Raza: 57 % blancos, 5 % asiáticos, 2 % negros, 5 % de múltiples razas, 7 % de otra raza, 24 % no especificada
• Tipo de alteración de BRAF:
• El 81 % (34 pacientes) presentaba una fusión KIAA1549::BRAF
• El 7 % (3 pacientes) presentaba otra reordenación cromosómica de BRAF
• El 12 % (5 pacientes) presentaba una mutación BRAF V600E
• Tratamiento previo: mediana de 3 líneas de tratamiento sistémico previo (rango de 1 a 9 líneas)
• Tratamiento previo dirigido contra la vía MAPK: el 67 % había recibido previamente un inhibidor de MEK, el 7 % un inhibidor de BRAF y el 5 % había recibido ambos
• Estado funcional: el 98 % tenía una puntuación de Lansky de 80 a 100 (lo que significa que la mayoría de los niños eran bastante funcionales y activos)

Cabe destacar que los niños con un diagnóstico conocido o presunto de NF1 fueron excluidos del ensayo, por lo que este análisis refleja específicamente los resultados en niños con OPG esporádicos, el grupo que tiende a presentar un comportamiento tumoral más agresivo.

De los 42 pacientes con glioma de la vía óptica, 35 tenían al menos dos evaluaciones de agudeza visual y se incluyeron en el análisis de la visión. Siete pacientes fueron excluidos del análisis de la visión por los siguientes motivos: 4 no tenían evaluaciones de agudeza visual porque eran ciegos de ambos ojos, 1 no tenía evaluación visual inicial, 1 no tenía ninguna evaluación después de la inicial y 1 se consideró "no evaluable" por falta de cooperación durante las sesiones de prueba. De los 35 pacientes evaluables, 18 eran ciegos de un ojo.

Al inicio del estudio, entre los 52 ojos que pudieron evaluarse (ambos ojos de los 17 pacientes con visión en ambos ojos, más el ojo sano de los 18 pacientes ciegos de un ojo):

• El 29 % (15 ojos) tenía visión normal (logMAR de hasta 0.19)
• El 38 % (20 ojos) tenía deterioro leve (logMAR de 0.2 a 0.5)
• El 12 % (6 ojos) presentaba una discapacidad moderada (logMAR 0,6–0,9)
• El 12 % (6 ojos) presentaba una discapacidad grave (logMAR 1,0–1,3)
• El 2 % (1 ojo) presentaba una discapacidad profunda (logMAR 1,4–1,6)
• El 6 % (3 ojos) solo podía contar dedos (logMAR 1,7–2,0)
• El 2 % (1 ojo) solo tenía visión de movimiento de manos (logMAR 2,1–2,4)

Esto significa que muchos de estos niños ya tenían un deterioro visual significativo antes de comenzar con tovorafenib, lo que hace que los resultados visuales sean especialmente relevantes. La dosis inicial mediana de tovorafenib fue de 420 mg/m² (rango de 290 a 476 mg/m²) y la duración mediana del tratamiento fue de 16 meses.

Hallazgos clave: ¿Qué tan bien redujo los tumores el tovorafenib?

Entre los 42 pacientes con OPG, 39 tenían enfermedad medible al inicio según los criterios RANO-HGG y eran evaluables para la respuesta mediante ese método. Los 42 tenían enfermedad medible según los criterios RAPNO y RANO-LGG.

Las tasas de respuesta tumoral fueron impresionantes en los tres conjuntos de criterios radiológicos:

• Criterios RANO-HGG: tasa de respuesta global del 64 % y tasa de beneficio clínico del 95 %
• Criterios RAPNO: tasa de respuesta global del 50 % y tasa de beneficio clínico del 88 %
• Criterios RANO-LGG: tasa de respuesta global del 55 % y tasa de beneficio clínico del 90 %

En términos sencillos, la gran mayoría de los niños (88–95 %) logró una reducción del tumor o al menos una enfermedad estable, es decir, que su tumor dejó de crecer, mientras recibían tovorafenib. Aproximadamente la mitad o más tuvo una reducción tumoral sustancial confirmada.

Los gráficos en cascada de la mejor respuesta tumoral mostraron que la mayoría de los tumores se redujeron en algún grado, ya sea medidos por imágenes con contraste ponderadas en T1 (RANO-HGG) o por imágenes T2/FLAIR (RAPNO y RANO-LGG). La reducción tumoral se produjo tanto en los OPG con fusiones de BRAF como en aquellos con mutaciones BRAF V600E. Es importante destacar que también se observaron respuestas tanto en pacientes que habían recibido previamente tratamiento con inhibidores de la vía de señalización MAPK (como los inhibidores de MEK) como en quienes no lo habían recibido, lo que sugiere que el tovorafenib puede funcionar incluso después de que otros tratamientos dirigidos hayan dejado de ser eficaces.

Algunas respuestas se profundizaron con el tiempo. En 11 pacientes (26 %), una respuesta menor inicial (MR) según los criterios RAPNO fue seguida más adelante por una respuesta parcial confirmada (PR) con la continuación del tratamiento. Esto nos indica que la reducción del tumor puede llevar tiempo y que mantener el tratamiento es importante: algunos tumores que comienzan a reducirse lentamente acabarán reduciéndose de forma significativa.

La duración del tratamiento y el momento de las respuestas demostraron que se trataba de respuestas duraderas y continuas. En la fecha de corte de los datos, el 5 de junio de 2023, el 69 % del subgrupo con OPG (29 de 42 pacientes) seguía en tratamiento.

Hallazgos clave: ¿Qué pasó con la visión de los pacientes?

Para un tumor localizado en la vía óptica, la visión es posiblemente el resultado más importante de todos. El ensayo FIREFLY-1 se propuso hacer un seguimiento formal de la agudeza visual antes, durante y después del tratamiento, y los resultados son muy alentadores.

Preservación de la visión por paciente: la agudeza visual se preservó (estable o mejorada) en el 80 % de los 35 pacientes evaluables. Más específicamente:

• El 31 % de los pacientes experimentó una mejoría de la visión (una disminución confirmada del logMAR de al menos 0,2 en dos visitas consecutivas)
• El 49 % de los pacientes tenía una visión estable
• El 20 % de los pacientes experimentó un empeoramiento de la visión

Preservación de la visión por ojo: Al analizar los ojos individualmente en lugar de por paciente, la visión se preservó en el 87 % de los ojos:

• El 27 % de los ojos mejoró
• El 60 % de los ojos permaneció estable
• El 13 % de los ojos empeoró

Estas mejoras se produjeron independientemente de lo buena o mala que fuera la visión inicial del paciente (los ojos completamente ciegos se excluyeron de este cálculo, ya que no podían mejorar). Los cambios en la visión también se produjeron independientemente del tiempo transcurrido desde el diagnóstico original. Quizás lo más notable es que algunos pacientes experimentaron una mejora visual incluso cuando su tumor mostraba solo cambios pequeños de tamaño en la resonancia magnética. Esto sugiere que tovorafenib podría estar protegiendo o incluso restaurando la visión mediante mecanismos que van más allá de la simple reducción del tumor, encontrando formas de aliviar la presión sobre los nervios ópticos, reducir la inflamación o apoyar de otro modo la función visual.

Cuando los investigadores analizaron en qué medida coincidían la respuesta tumoral y la respuesta visual, encontraron tanto concordancia completa (ambos parámetros mejorando o ambos estables) como concordancia parcial (uno mejorando mientras el otro permanecía estable) en muchos pacientes. Esto refuerza la idea de que la respuesta radiológica y la función visual son beneficios del tratamiento relacionados pero distintos.

Perfil de seguridad: ¿Se toleró bien tovorafenib?

En el subgrupo de 42 pacientes con glioma de la vía óptica, el perfil de seguridad de tovorafenib fue similar al observado en el conjunto de análisis de seguridad general de FIREFLY-1 de 137 pacientes con glioma de bajo grado pediátrico. El ensayo realizó un seguimiento cuidadoso de los eventos adversos de especial interés, incluidos rabdomiólisis/miopatía (degradación o daño muscular), arritmias ventriculares (problemas del ritmo cardíaco), hemorragia intratumoral (sangrado dentro del tumor), neoplasias malignas primarias secundarias (cánceres nuevos), eventos oftalmológicos (efectos secundarios relacionados con los ojos) y disminución de la velocidad de crecimiento. Estos eventos fueron revisados y adjudicados en cuanto a su relevancia clínica por un médico de seguridad independiente.

Entre los 35 pacientes del conjunto de análisis de visión, el panorama de la interrupción del tratamiento en la fecha de corte de datos fue el siguiente:

• El 69 % (24 pacientes) seguía en tratamiento con tovorafenib
• El 9 % (3 pacientes) había interrumpido el tratamiento debido a la progresión de la enfermedad
• El 9 % (3 pacientes) había interrumpido el tratamiento debido a eventos adversos
• El 9 % (3 pacientes) se había retirado del estudio
• El 6 % (2 pacientes) estaba en una pausa del tratamiento, uno de los cuales había reiniciado el tratamiento debido a la progresión de la enfermedad

En general, la mayoría de los pacientes permaneció en tratamiento durante muchos meses, y solo una pequeña proporción lo interrumpió debido a efectos secundarios. El hecho de que la mayoría de los pacientes siguiera en tratamiento a los 16 meses o más sugiere que tovorafenib fue generalmente bien tolerado a largo plazo.

Qué significa esto para los pacientes y las familias

Estos hallazgos son importantes por varias razones. En primer lugar, los gliomas de la vía óptica en niños sin NF1 tienden a comportarse de manera más agresiva y tienen más probabilidades de requerir tratamiento. El hecho de que el 88–95 % de los niños de este estudio lograra un beneficio clínico (reducción o estabilidad del tumor) después de haber progresado ya a través de una mediana de tres líneas de tratamiento previas es genuinamente alentador.

En segundo lugar, y quizás lo más importante, la visión se preservó en el 80 % de los pacientes y en el 87 % de los ojos, y aproximadamente un tercio de los pacientes y una cuarta parte de los ojos experimentaron una mejora real. Para una enfermedad que amenaza la función sensorial más importante en el desarrollo de un niño, esta combinación de control tumoral y preservación visual es exactamente lo que los pacientes y las familias esperan.

La observación de que la visión de algunos niños mejoró incluso cuando su tumor solo se redujo ligeramente es una idea fundamental. Sugiere que la agudeza visual debe vigilarse cuidadosamente en los niños tratados con tovorafenib: las mejoras pueden ocurrir incluso cuando los resultados de la resonancia magnética parecen modestos. Para las familias, esto significa que "tumor estable en la exploración" no es el único buen resultado que se puede esperar; es posible una mejor visión incluso sin una reducción drástica del tumor.

Debido a que se trató de un análisis de subgrupos de un ensayo de fase 2, los resultados son descriptivos y no confirmatorios. Sin embargo, fueron lo suficientemente sólidos como para respaldar el inicio del ensayo de fase 3 LOGGIC/FIREFLY-2 en curso (NCT05566795), que está comparando tovorafenib con la quimioterapia estándar en niños con gliomas de bajo grado pediátricos que necesitan tratamiento sistémico de primera línea. Si esos resultados confirman los hallazgos observados aquí, tovorafenib podría convertirse en una nueva opción importante para los niños con gliomas con alteración de BRAF, pasando potencialmente de un tratamiento de líneas posteriores a un uso más temprano.

Limitaciones del estudio: lo que esta investigación no pudo demostrar

Es importante comprender lo que este estudio puede y no puede decirnos:

• Análisis de subgrupos: Se trató de un análisis post hoc (a posteriori) de un subgrupo dentro de un ensayo de fase 2. No fue un ensayo controlado aleatorizado y no fue diseñado para comparar tovorafenib con otros tratamientos. Los análisis fueron descriptivos y los subgrupos no tenían el poder estadístico para realizar comparaciones.
• Sin pacientes con NF1: El ensayo excluyó a los pacientes con neurofibromatosis tipo 1, por lo que estos resultados se aplican a los gliomas de la vía óptica esporádicos. Dado que aproximadamente la mitad de todos los gliomas de la vía óptica ocurren en niños con neurofibromatosis tipo 1, se necesitan estudios separados para esa población.
• Pruebas del campo visual: El estudio evaluó la agudeza visual, pero no examinó de forma rutinaria los campos visuales (visión periférica) ni la apariencia del disco óptico de manera estandarizada. La agudeza visual es solo una parte de la función visual general.
• Evaluabilidad limitada de la agudeza visual: Solo 35 de 42 pacientes con glioma de la vía óptica pudieron ser evaluados para los resultados de visión; los demás eran ciegos de ambos ojos, tenían evaluaciones faltantes o no cooperaban. Evaluar la visión de niños pequeños puede ser un desafío, lo que puede introducir variabilidad.
• Números relativamente pequeños: Con 42 pacientes (y 52 ojos evaluables), el tamaño de la muestra es modesto. Se necesitan estudios más grandes para confirmar estos hallazgos.
• Aún sin seguimiento a largo plazo: Si bien la mediana de duración del tratamiento fue de 16 meses, se necesita un seguimiento más prolongado para comprender la durabilidad de las respuestas y los efectos secundarios a largo plazo, incluido el impacto en la velocidad de crecimiento y el riesgo de neoplasias malignas secundarias.

Recomendaciones y preguntas para el médico de su hijo

Con base en estos hallazgos, estos son algunos puntos clave para las familias que enfrentan un diagnóstico de glioma de la vía óptica:

1. Pregunte sobre las pruebas genómicas. Debido a que tovorafenib se dirige a tumores con alteraciones específicas de BRAF (fusiones o mutaciones V600E), es esencial conocer la genética del tumor de su hijo. Pregunte si el tumor de su hijo ha sido analizado para detectar alteraciones de BRAF.
2. Considere una derivación a un centro de neurooncología pediátrica. Estos tumores son raros y complejos, y es más probable que los centros especializados ofrezcan acceso a ensayos clínicos y atención multidisciplinaria que involucre a neurólogos, oftalmólogos y endocrinólogos.
3. Abogue por pruebas de visión regulares y cuidadosas. Este estudio muestra que la visión puede mejorar incluso cuando los cambios en la resonancia magnética son modestos. Las evaluaciones regulares de la agudeza visual por un oftalmólogo pediátrico deben ser una parte estándar de la atención de su hijo.
4. Hable sobre las opciones de ensayos clínicos. El ensayo de fase 3 LOGGIC/FIREFLY-2 (NCT05566795) está investigando actualmente tovorafenib como tratamiento de primera línea en comparación con la quimioterapia estándar. Su hijo puede ser elegible para este u otros ensayos.
5. Tenga paciencia con el tratamiento. En este estudio, algunas respuestas tardaron en desarrollarse: el 26 % de los pacientes pasaron de una respuesta menor a una respuesta parcial confirmada con el tratamiento continuado. La estabilidad temprana sin reducción sigue siendo un resultado significativo.
6. Pregunte sobre la visión como resultado. Al analizar las opciones de tratamiento, pregunte al equipo de atención de su hijo: "¿Cuál es el historial de este tratamiento para preservar o mejorar la visión?" El tamaño del tumor en la resonancia magnética no es lo único que importa.
7. Comprenda el perfil de seguridad. Tovorafenib generalmente se tolera bien, pero pregunte sobre la vigilancia de problemas musculares, efectos secundarios oculares, cambios en el ritmo cardíaco, sangrado en el tumor y crecimiento. Saber qué observar permite a las familias informar los síntomas de manera temprana.

La situación de cada niño es única. Lo que funciona para un paciente puede no ser adecuado para otro. La decisión de probar tovorafenib, y en qué momento del proceso de tratamiento usarlo, debe tomarse junto con el equipo de oncología de su hijo, teniendo en cuenta los impulsores genéticos específicos del tumor, la salud general del niño, los tratamientos previos y la función visual actual.

Preguntas frecuentes

¿Qué es un glioma de la vía óptica y por qué es importante esta investigación?

Los gliomas de la vía óptica son tumores cerebrales cerca de los nervios que conectan los ojos con el cerebro. Pueden amenazar la visión y rara vez son curables con cirugía. Muchos niños necesitan múltiples tratamientos durante décadas. Esta investigación se centra en una terapia dirigida que puede reducir los tumores y preservar la visión en niños con tumores recidivantes o resistentes.

¿Qué tan bien redujo el tovorafenib los tumores en el ensayo FIREFLY-1?

En el ensayo FIREFLY-1, entre 42 niños con glioma de la vía óptica, se produjo reducción del tumor o enfermedad estable en el 88–95 % de los pacientes. Se observó una reducción tumoral sustancial confirmada en el 50–64 %, según los criterios radiológicos utilizados. Las respuestas se produjeron en niños con fusiones o mutaciones de BRAF, incluidos aquellos que habían recibido terapia dirigida previa.

¿Qué pasó con la visión en los niños tratados con tovorafenib?

En el ensayo, la visión se preservó (estable o mejorada) en el 80 % de los pacientes y en el 87 % de los ojos evaluados. Específicamente, el 31 % de los pacientes y el 27 % de los ojos mejoraron, mientras que el 49 % de los pacientes y el 60 % de los ojos permanecieron estables. Incluso algunos niños con una reducción tumoral modesta experimentaron una mejoría visual.

¿Cuáles son los efectos secundarios del tovorafenib?

En este ensayo, la mayoría de los pacientes continuaron el tratamiento durante una mediana de 16 meses. Solo una pequeña proporción lo suspendió debido a efectos secundarios. La monitorización incluyó problemas musculares, cambios en el ritmo cardíaco, sangrado en el tumor, efectos secundarios oculares y crecimiento. Siempre discuta los riesgos específicos con el equipo de oncología de su hijo.

¿Se puede usar tovorafenib después de que otros tratamientos hayan dejado de funcionar?

Sí. En el ensayo FIREFLY-1, los niños habían recibido una mediana de 3 líneas de terapia previas. Algunos habían tomado previamente inhibidores de MEK o BRAF. El tovorafenib produjo reducción del tumor y preservación de la visión incluso en este grupo, lo que sugiere que puede ser eficaz después de que otros tratamientos hayan fracasado.

¿Cómo se evaluó la visión en los niños del ensayo?

La visión se evaluó por separado en cada ojo utilizando métodos apropiados para la edad. Los niños pequeños usaron Tarjetas de Agudeza de Teller; los niños mayores o con desarrollo suficiente usaron tablas HOTV o ETDRS. Se recomendó el mismo método durante todo el tratamiento para reducir la variabilidad. La mejoría o el empeoramiento significativos se definieron como un cambio de 0.2 logMAR confirmado en dos visitas.

¿Qué es el ensayo de fase 3 LOGGIC/FIREFLY-2?

El ensayo de fase 3 LOGGIC/FIREFLY-2 (NCT05566795) es un estudio en curso que compara tovorafenib con quimioterapia estándar como tratamiento de primera línea en niños con glioma de bajo grado. Se inició con base en los sólidos resultados del ensayo FIREFLY-1. Las familias deben discutir la elegibilidad con el equipo de oncología de su hijo.

¿Puede una segunda opinión cambiar el plan de tratamiento para un niño con glioma de la vía óptica recidivante que está considerando tovorafenib?

Para un niño con glioma de la vía óptica recidivante o resistente al tratamiento con alteración de BRAF, una segunda opinión puede aclarar si el tovorafenib es una opción siguiente razonable. En el ensayo FIREFLY-1, el 50–64 % de los niños tuvieron una reducción tumoral confirmada y el 88–95 % lograron un beneficio clínico, mientras que la visión se mantuvo estable o mejoró en el 80 % de los pacientes y en el 87 % de los ojos. Una segunda opinión puede revisar el estado de BRAF del tumor, las evaluaciones de resonancia magnética y visuales, y sopesar el tovorafenib frente a otras terapias o ensayos clínicos, incluidos los ensayos de primera línea si el niño aún no ha recibido tratamiento. Diagnostic Detectives Network proporciona segundas opiniones expertas independientes.

Información de la fuente

Original article title: Radiographic and visual response to the type II RAF inhibitor tovorafenib in children with relapsed/refractory optic pathway glioma in the FIREFLY-1 trial.

Authors: Nysom K, Kilburn LB, Leary SES, Landi DB, de Vos-Kerkhof E, Perreault S, Witt O, Ziegler DS, Hernáiz Driever P, Franson AT, Baxter PA, Whipple NS, Kline C, Segal D, Jabado N, Bailey S, McCowage G, Hansford JR, Khuong-Quang DA, Gottardo NG, Hassall T, Han JW, Yalon Oren M, Chi SN, Qiu J, Da Costa D, Govinda Raju S, Manley P, Hargrave D.

Journal: Neuro-Oncology, Volume 27, Issue 5, pages 1341–1355, 2025

Publication details: Published by Oxford University Press on behalf of the Society for Neuro-Oncology. Advance Access date: December 19, 2024. DOI: https://doi.org/10.1093/neuonc/noae274. Open Access under Creative Commons Attribution License.

Corresponding author: Karsten Nysom, MD, PhD, Department of Pediatrics and Adolescent Medicine, Copenhagen University Hospital, Rigshospitalet, Denmark.

Clinical trial registration: FIREFLY-1 (PNOC026), NCT04775485. This patient-friendly article is based on peer-reviewed research. It is intended for informational purposes only and does not constitute medical advice. Always consult your child's oncology team about individual treatment decisions.