PrecivityAD2血液检测：一次简单的抽血可能有助于检测阿尔茨海默病的大脑改变

目录

• 要点
• 背景：这项研究为何重要
• 研究方法：研究是如何进行的
• 关键发现：包含所有数据的详细结果
• 临床意义：这对患者意味着什么
• 局限性：本研究未能证明的内容
• 建议：患者应了解的信息
• 常见问题
• 来源信息

要点

• PrecivityAD2通过测量%p-tau217和Aβ42/40比值来生成淀粉样蛋白概率评分2。
• 在583名患有轻度认知障碍或痴呆的老年人中，PrecivityAD2与淀粉样蛋白PET扫描结果的一致性达到88%。
• 与PET扫描或腰椎穿刺相比，血液采样更为便捷、成本更低且侵入性更小。
• PrecivityAD2可检测淀粉样蛋白斑块，但阿尔茨海默病涉及多种病理过程，因此它只是更大诊断图景的一部分。

背景：这项研究为何重要

• 淀粉样蛋白正电子发射断层成像（PET）——一种使用放射性示踪剂来可视化大脑中淀粉样蛋白斑块的脑部扫描
• 脑脊液（CSF）分析——通过腰椎穿刺程序测量大脑周围液体中的淀粉样蛋白和tau蛋白

研究方法：研究的实施过程

研究参与者

研究人员分析了总共583名疑似阿尔茨海默病患者的血液样本。该研究合并了来自两项不同研究研究的参与者：PARIS研究（224名参与者）和MissionAD研究（359名参与者）。所有参与者均有症状，即在入组时患有轻度认知障碍（MCI）或痴呆症。

PARIS研究是更大规模IDEAS研究（Imaging Dementia—Evidence for Amyloid Scanning）的子研究，该研究评估了淀粉样蛋白PET扫描在符合淀粉样蛋白PET适当使用标准的患有MCI或痴呆症的Medicare受益者中的临床效用。PARIS研究的参与者于2018年10月1日至2019年1月4日期间入组，并提供了经过处理并冷冻以备后续分析的血液样本。

MissionAD项目包括两项全球III期临床试验，测试了BACE抑制剂药物elenbecestat在由阿尔茨海默病引起的MCI患者或经PET视觉判读或CSF检测确认淀粉样蛋白阳性的轻度阿尔茨海默病痴呆症患者中的安全性和有效性。从该研究中选取了359份基线筛查血浆样本，导致淀粉样蛋白PET结果阳性患病率约为50%。

所有参与者（或其法定授权代表）审阅并签署了批准的知情同意文件。本研究遵循STROBE（Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology）报告指南。该研究获得了中央或地方伦理和安全审查委员会的伦理批准。

淀粉样蛋白PET图像的分析方法

PARIS Discovery队列使用了三种不同的淀粉样蛋白PET示踪剂：[18F]florbetapir (Amyvid)、[18F]florbetaben (Neuraceq) 和 [18F]flutemetamol (Vizamyl)。在IDEAS研究中，PET扫描最初由当地放射科医生和核医学医师进行视觉判读。然而，针对PARIS研究，所有PET图像均由美国放射学院（American College of Radiology）集中获取和处理，并由两位专门接受过每种淀粉样蛋白PET示踪剂培训的委员会认证放射科医生进行分析。

成像结果使用两种标准测量值进行量化：标准化摄取值比值（SUVR）和Centiloid (CL) 量表。对于MissionAD研究，使用了两种示踪剂——florbetapir和florbetaben——并由Bioclinica集中处理图像。研究人员将淀粉样蛋白阳性定义为Centiloid值大于25，这比视觉判读方法更能敏感地检测大脑中的淀粉样蛋白斑块。

血液样本的分析方法

研究人员使用了一种高度复杂的实验室技术——液相色谱-质谱法（LC-MS/MS）来测量血液生物标志物。该技术能够以高精度检测血液样本中极微量的蛋白质。

对于Aβ42/40比值的测定：在分析当天，血浆样本与质控样本和冷冻校准品一同解冻。每个450 μL样本与含有已知量同位素标记（15N）Aβ40和Aβ42内标的免疫沉淀缓冲液混合。经过免疫捕获后，结合在磁珠上的淀粉样蛋白使用一种名为Lys-N金属内肽酶的酶进行消化。消化的肽段（Aβ28-40和Aβ28-42）经过纯化并通过LC-MS/MS进行分析。通过比较天然（14N）肽段的峰面积与添加的内标来计算浓度。浓度以血浆Aβ42/40比值表示。

对于p-tau217和np-tau217的测定：使用了类似的免疫捕获方法，此次使用连接在磁珠上的抗tau抗体。洗涤后，tau蛋白使用一种名为胰蛋白酶（trypsin）的酶进行消化，将tau蛋白切割成特定的肽段。消化的样本通过固相萃取纯化并通过LC-MS/MS进行分析。研究人员测量了苏氨酸217处的磷酸化tau（p-tau217）和苏氨酸217处的非磷酸化tau（np-tau217）。磷酸化tau的百分比使用以下公式计算：%p-tau217 = p-tau217 / np-tau217 × 100%。

质量控制贯穿始终。每个96孔板包括六点校准曲线、六个质控样本和参与者样本。如果质控浓度落在严格的统计限值之外，则运行结果被拒绝。np-tau217的总允许误差设定为30%或15 pg/mL（取较大者），p-tau217的总允许误差设定为30%或0.3 pg/mL。

统计分析

所有数据分析均使用R版本4.3.1统计软件进行。研究人员使用受试者工作特征（ROC）分析来评估生物标志物区分大脑有或无淀粉样蛋白人群的能力。ROC曲线下面积（AUC-ROC）是诊断准确性的度量，其中0.5表示测试效果与随机猜测无异，1.0表示完美准确性。最佳截断值使用约登指数确定，该指数同时最大化敏感性和特异性。置信区间（95% CI）使用DeLong方法计算，并使用逻辑回归模型预测淀粉样蛋白阳性。使用Akaike信息准则（AIC）、贝叶斯信息准则（BIC）和似然比检验比较模型的稳健性。准确率和参与者分布的比较使用Fisher精确检验进行，准确性测量的95%置信区间使用Wilson方法计算。

主要发现：包含所有数据的详细结果

谁参与了这项研究？

由583名参与者组成的合并研究组的平均年龄为72.6岁（标准差[SD] 6.9），年龄范围为55至91岁。女性占参与者的48.7%（583人中的284人）。大多数参与者为白人（91.3%），30.4%为西班牙裔或拉丁裔。值得注意的是，MissionAD研究中的参与者近50%为西班牙裔或拉丁裔，这显著增加了该群体的代表性。

在认知状态方面，81.6%的参与者被诊断为轻度认知障碍（MCI），18.4%患有痴呆症。简易精神状态检查（MMSE）的平均得分为26.1分（SD 3.2），表明整体存在轻度认知困难。约41.5%的参与者携带一个或多个载脂蛋白E ε4（apoE4）基因变异拷贝，这是阿尔茨海默病已知的遗传风险因素。在583名参与者中，52.7%（307人）被定义为脑淀粉样蛋白阳性，其标准为中心类值（Centiloid）评分大于25。

根据淀粉样蛋白状态，参与者被分为两组：

• 淀粉样蛋白阴性组（CL小于25）： 276名参与者
• 淀粉样蛋白阳性组（CL大于25）： 307名参与者

这两组之间出现了几项显著差异。淀粉样蛋白阳性组的平均年龄较大（74.3岁对比70.7岁），患有痴呆症的比例更高（25.7%对比10.1%），且apoE4携带率也高得多（60.5%对比20.4%）。淀粉样蛋白阳性组的血液生物标志物水平也有显著差异，而这正是该检测旨在发现的内容。

血液生物标志物结果

当研究人员测量血液中的淀粉样蛋白时，他们发现两组之间存在重要差异：

• Aβ40水平在两组间无显著差异（淀粉样蛋白阴性组：483 pg/mL，SD 101；淀粉样蛋白阳性组：487 pg/mL，SD 93.2；p = 0.59）。这是合理的，因为Aβ40是更常见的淀粉样蛋白形式，与阿尔茨海默病病理无特定关联。
• Aβ42水平在淀粉样蛋白阳性组中显著较低（48 pg/mL对比43 pg/mL，p < 0.0001）。这反映了Aβ42倾向于沉积在脑组织中，从而降低了其在血液中的水平。
• 与淀粉样蛋白阴性参与者相比，淀粉样蛋白阳性参与者的Aβ42/40比率低了0.12倍。淀粉样蛋白阴性组的平均Aβ42/40比率为0.1001（SD 0.0150），而淀粉样蛋白阳性组为0.0878（SD 0.0101）。
• Aβ42/40比率的诊断准确性（AUC-ROC = 0.75，95% CI：0.71至0.79）显著优于单独使用Aβ42（AUC-ROC = 0.64，95% CI：0.60至0.69），通过DeLong比较ROC曲线得出p < 0.001。比率的性能提升可能源于将Aβ42浓度标准化为样本中淀粉样蛋白的总量。

对于tau蛋白测量，结果更为显著：

• 淀粉样蛋白阴性参与者的平均%p-tau217为3.02%（SD 3.10%），而淀粉样蛋白阳性参与者为11.14%（SD 6.42%）——差异具有高度显著性。
• 淀粉样蛋白阴性参与者的平均p-tau217浓度为1.57 pg/mL（SD 1.90），而淀粉样蛋白阳性参与者为6.24 pg/mL（SD 4.31）。
• 淀粉样蛋白阴性参与者的平均np-tau217浓度为50.63 pg/mL（SD 23.83），而淀粉样蛋白阳性参与者为55.39 pg/mL（SD 19.54），差异较小。
• 使用约登指数确定%p-tau217的最佳截断值为4.2%。

处理极低测量值：数值插补

部分参与者的p-tau217浓度极低，低于质谱仪的检出限（LOD），即1.3 pg/mL。在淀粉样蛋白阴性组中，276名参与者中有149名（54%）的p-tau217低于此阈值，而淀粉样蛋白阳性组的307名参与者中仅有11名（3.6%）。对于这些样本，浓度被插补为检出限的一半（0.65 pg/mL），并基于该值计算%p-tau217。研究人员认为这种方法很重要，因为对于p-tau217极低但经确认存在的患者，提供可操作的%p-tau217结果比报告“未检测到”对医生更有帮助。

头对头比较：%p-tau217与p-tau217浓度

本研究解决的关键问题之一是磷酸化tau的百分比是否比磷酸化tau的绝对浓度是更好的诊断标志物。研究人员发现，百分比指标具有统计学上的显著优势。

%p-tau217的AUC-ROC为0.94，在统计学上显著高于p-tau217浓度的AUC-ROC 0.91。这意味着将磷酸化tau的量相对于可被磷酸化的总tau量进行标准化，能提供更好的诊断信息。研究人员指出，如果两个人的总tau水平不同，即使他们的绝对p-tau217浓度相同，其百分比也可能大不相同——而百分比似乎更能反映大脑中实际发生的情况。

PrecivityAD2检测与淀粉样蛋白概率评分2（APS2）

研究人员随后开发了一种名为PrecivityAD2检测的预测算法，该算法结合了两种血液测量值：%p-tau217和Aβ42/40比值。该算法生成一个称为淀粉样蛋白概率评分2（APS2）的分数，范围从0到100（底层模型生成0到1之间的可能性，然后乘以100并四舍五入）。

在使用%p-tau217单独进行的逻辑回归模型中，该生物标志物具有高度显著性（p < 0.0001）。%p-tau217每增加3个百分点——在淀粉样蛋白阴性组中大约为一个标准差——与识别脑淀粉样变性的优势比为5.4（95% CI：4.1至7.2）相关。用通俗的话来说，这意味着%p-tau217高3点的人，其大脑中存在淀粉样蛋白斑块的可能性约为5.4倍。

当在PrecivityAD2模型中结合%p-tau217和Aβ42/40比值时，两种分析物均为高度显著的贡献因素（每项p < 0.0001）。在此组合模型中，%p-tau217每增加3个百分点的优势比为4.6（95% CI：3.5至6.0），而Aβ42/40比值每降低0.015（大约一个标准差）与优势比2.1（95% CI：1.5至2.9）相关。

PrecivityAD2检测的整体诊断性能非常出色：

• APS2的AUC-ROC：0.94
• 与淀粉样蛋白PET的一致性：88%

重要的是，诊断性能在不同人群组中保持一致。无论种族、性别、年龄和apoE4状态如何，PrecivityAD2检测的表现均相似，这表明它可以广泛用于多样化的患者群体。

临床意义：这对患者意味着什么

这项研究对阿尔茨海默病的诊断和管理具有重大影响。对于经历记忆问题的患者，目前的诊断路径通常涉及昂贵的PET扫描或有创的腰椎穿刺。一项能够准确检测脑淀粉样蛋白且与PET扫描一致性达88%的简单血液检测，可能会彻底改变诊断过程。

以下是这一发现在实际层面的意义：

• 更早且更简便的诊断：在标准诊所进行的常规抽血即可提供有关是否存在阿尔茨海默病病理的重要信息，可能在疾病病程的早期阶段。
• 治疗资格：随着lecanemab和其他靶向淀粉样蛋白疗法的批准，确认淀粉样蛋白病理的存在已成为治疗的前提条件。PrecivityAD2检测可以帮助确定哪些患者适合使用这些药物。
• 降低成本：血液检测的成本远低于PET扫描（研究用途约为6,500美元）。这可以使淀粉样蛋白检测更容易被更广泛的人群获得，包括农村或资源不足地区的人群。
• 临床试验入组：该检测还可以加速确认具有淀粉样蛋白病理的参与者加入新阿尔茨海默病治疗的临床试验。
• 患者分层：区分患有和不患有阿尔茨海默病病理的患者至关重要，因为症状相似的情况（如血管性痴呆或额颞叶痴呆）需要不同的管理方法。

研究作者指出，这项检测相较于单独测量 p-tau217 浓度是一个重大进步。发现 %p-tau217 优于原始浓度表明，总 tau 蛋白水平的个体差异很重要——如果两人的总 tau 蛋白水平不同，即使他们的磷酸化 tau 蛋白浓度相同，其疾病状态也可能截然不同。这种标准化使该检测在不同患者群体中具有更强的稳健性。

局限性：本研究未能证明的内容

尽管这些结果令人鼓舞，但研究人员承认了几项重要的局限性，患者应予以了解：

• 研究人群特征： 本研究的参与者主要为白人（超过 90%），尽管近三分之一为西班牙裔或拉丁裔。然而，黑人或非裔美国人参与者（5.5%）和亚裔参与者（0.5%）的数量相对较少，这意味着需要在更多样化的人群中进行额外的验证。值得注意的是，研究人员报告称，在本研究中，诊断性能在种族、性别、年龄和 apoE4 状态方面相似。
• 金标准本身并不完美： 该研究使用淀粉样蛋白 PET 作为参考标准，但 PET 扫描的准确率也并非 100%。Centiloid > 25 的阈值是基于已发表证据选择的，但不同的阈值可能会产生略有不同的符合率。
• 与先前样本分析的关联性： 对于 PARIS 参与者，研究人员不得不重新分析血液样本中的 Aβ 浓度，因为他们希望同时测量 Aβ 和 p-tau217。尽管两次分析之间的相关性很强（Aβ40 的 Pearson 相关系数为 0.87，Aβ42 为 0.86，Aβ42/40 比率为 0.62），但使用先前冷冻样本的需求可能会引入一些变异性。
• 与先前研究的重叠： 359 名 MissionAD 参与者中有 90 名（25%）也曾参与过原始 PrecivityAD 测试验证的先前分析，这意味着与早期工作并非完全独立。
• 这是一项诊断研究，而非治疗研究： 该研究验证了血液检测可以识别脑部淀粉样蛋白，但它并未解决使用该检测指导治疗是否能改善患者结局的问题。这个问题需要单独的长期研究。

建议：患者应了解的内容

基于这项研究，以下是给患者及其家属的实用要点：

1. 尽早与医生讨论记忆问题。 阿尔茨海默病发现得越早，可用的选择可能越多。如果您或您关心的亲人正在经历记忆问题，请与医疗保健提供者讨论，而不要等待。
2. 了解诊断是一个多步骤的过程。 PrecivityAD2 等血液检测提供了重要信息，但它目前还不能替代全面评估。医生通常结合认知测试、病史、体格检查以及现在的血液检测来进行诊断。
3. 询问关于血液生物标志物检测的事宜。 如果您正在接受记忆问题的评估，并且正在考虑进行淀粉样蛋白 PET 或脑脊液检测，请咨询您的医生，血液基生物标志物检测是否适合作为初步筛查步骤。
4. 了解治疗资格需要确认淀粉样蛋白。 如果您正在考虑使用 lecanemab 等 疾病修饰治疗，您的医生在处方前需要确认淀粉样蛋白病理的存在。PrecivityAD2 检测可能有助于此确认，尽管确切的临床工作流程将取决于进一步的监管决定和实践指南。
5. 考虑参与研究。 推进我们对阿尔茨海默病的理解需要持续的临床研究。研究人员特别呼吁来自更多样化队列和疾病不同阶段参与者的额外数据。
6. 了解基因关联。 该研究证实，apoE4 携带者出现脑部淀粉样蛋白的可能性显著更高——综合队列中有 41.5% 的人携带至少一个该基因变异拷贝，且 60.5% 的淀粉样蛋白阳性参与者是携带者。请与您的医生讨论您的家族史和潜在的基因检测，以了解您的个人风险。

同样值得注意的是这项检测不做什么。PrecivityAD2 检测检测淀粉样蛋白斑块的存在，但阿尔茨海默病很复杂，涉及多种病理过程。该检测呈阳性是一个重要的信息，但它只是更大诊断图景的一部分——并非单独的答案。

常见问题

PrecivityAD2 血液检测是什么？

PrecivityAD2 是一种测量两种与阿尔茨海默病相关的标志物的血液检测：%p-tau217 和 Aβ42/40 比率。它将这两者结合成一个称为淀粉样蛋白概率评分 2 (APS2) 的分数。在一项针对 583 名患有轻度认知障碍或痴呆的年长者的研究中，它在检测淀粉样蛋白斑块方面与 PET 脑部扫描的一致性为 88%。

这项血液检测与PET扫描相比准确性如何？

在一项针对583名患有轻度认知障碍或痴呆的老年人的研究中，PrecivityAD2血液检测与淀粉样蛋白PET扫描的结果在88%的情况下一致。其通过AUC-ROC测量的诊断准确性为0.94。这表明它可能是检测阿尔茨海默病脑部变化的可靠选择，尽管PET扫描本身也并非完美无缺。

谁可能有资格接受这项血液检测？

该研究纳入了55至91岁患有轻度认知障碍或痴呆的成年人。该检测可能有助于医生确定是否存在阿尔茨海默病淀粉样蛋白斑块。然而，诊断是一个多步骤的过程，该检测目前还不能替代全面的医学评估，后者包括认知测试和病史采集。

PrecivityAD2检测有哪些局限性？

该研究的参与者大多数为白人，因此需要进行更多样化的验证。该检测可识别淀粉样蛋白斑块，但阿尔茨海默病涉及多种病理过程。此外，作为参考标准的PET扫描的准确性并非100%。阳性结果仅是信息的一部分，而非完整的诊断。

我应该向医生咨询这项血液检测吗？

如果您正在因记忆问题接受评估，并考虑进行淀粉样蛋白PET扫描或脑脊液检测，可以询问基于血液的生物标志物检测是否可作为初步筛查步骤。PrecivityAD2检测可能有助于确认淀粉样蛋白的存在，而这是某些阿尔茨海默病治疗所必需的。请务必与医疗保健提供者讨论您的具体情况。

患有记忆问题且PrecivityAD2血液检测呈阳性的患者，在开始阿尔茨海默病治疗前，何时应寻求第二诊疗意见？

如果您的PrecivityAD2血液检测显示高淀粉样蛋白概率评分2（APS2），但您的医生推荐需要确认淀粉样蛋白病理学的治疗（如lecanemab），则寻求第二诊疗意见是合理的。该检测与PET扫描的结果在88%的情况下一致，但它并非完美无缺，且阿尔茨海默病涉及多种病理过程。第二诊疗意见有助于确认诊断，并确保结合认知测试和病史正确解读检测结果。Diagnostic Detectives Network提供独立的专家第二诊疗意见。

来源信息

Original Article Title: Clinical validation of the PrecivityAD2 blood test

DOI: 10.1002/alz.13764

Authors: Matthew R. Meyer, Kristopher M. Kirmess, Stephanie Eastwood, Traci L. Wente-Roth, Faith Irvin, Mary S. Holubasch, Venky Venkatesh, Ilana Fogelman, Mark Monane, Lucy Hanna, Gil D. Rabinovici, Barry A. Siegel, Rachel A. Whitmer, Charles Apgar, Randall J. Bateman, David M. Holtzman, Michael Irizarry, David Verbel, Pallavi Sachdev, Satoshi Ito, John Contois, Kevin E. Yarasheski, Joel B. Braunstein, Philip B. Verghese, and Tim West. Matthew R. Meyer and Kristopher M. Kirmess contributed equally to this study.

Publication Details: This article was accepted on January 31, 2024, and published in Alzheimer's & Dementia (2024; Volume 20, pages 3179–3192). DOI: 10.1002/alz.13764. The research was supported by funding from the National Institutes of Health (Grant/Award Number: R44AG059489), BrightFocus, the Gerald and Henrietta Rauenhorst Foundation, and the Alzheimer's Drug Discovery Foundation.

Study Registration: The PARIS study was registered at ClinicalTrials.gov (Identifier: NCT02420756), and the MissionAD study was also registered at ClinicalTrials.gov (Identifier: NCT02956486).

这篇面向患者的文章基于发表在科学期刊上的同行评审研究。其目的是用于教育，不应替代专业医疗建议。关于您的个人健康状况，请务必咨询您的医疗保健提供者。