看见隐藏的危险：颈动脉斑块MRI扫描如何帮助预测中风风险

目录

• 要点
• 这项研究为何重要：颈动脉斑块与中风
• 是什么让斑块变得危险？来自病理学的见解
• MRI如何可视化颈动脉斑块：技术工具箱
• 测量斑块负荷：超越简单的动脉狭窄
• 斑块内出血（IPH）：斑块内部的隐藏出血
• 富含脂质的坏死核心：危险的柔软中心
• 纤维帽：斑块的防护盾
• 溃疡：当斑块破裂时
• 炎症与新生血管生成：斑块的隐藏活动
• MRI发现对中风风险的意义
• 临床意义：这对患者意味着什么
• 局限性：MRI目前尚无法告诉我们的内容
• 建议：患者应该知道什么
• 常见问题
• 来源信息

要点

• 颈动脉斑块MRI可以识别危险特征，如斑块内出血、富含脂质的坏死核心和薄/破裂的纤维帽。
• 根据一项大型个体患者荟萃分析，MRI检测到的斑块内出血是独立于任何已知临床危险因素的中风风险预测指标。
• MRI测量斑块负荷，这解释了Glagov重构现象，并且比仅靠动脉狭窄程度更能预测风险。
• 对于中度颈动脉狭窄，MRI检测到的出血或薄/破裂的纤维帽可能导致更积极的治疗，如手术或支架植入。
• 颈动脉MRI无痛且无电离辐射；它可能使用钆对比剂以更好地显示斑块特征。

这项研究为何重要：颈动脉斑块与中风

几十年来，医生在评估中风风险时主要关注颈动脉狭窄的程度。但许多组织病理学研究（在显微镜下检查病变组织的）揭示了一个更复杂的故事：往往是易损斑块的破裂，而不仅仅是狭窄引起的血流问题，触发了中风。

动脉粥样硬化——这种基础疾病——是大动脉的一种慢性炎症性疾病。它始于血管壁中脂质（脂肪）的积聚和纤维（类似疤痕）组织的形成。由于局部降低的壁面剪切力（血流对血管壁的摩擦力），斑块倾向于在动脉分叉处（动脉分支处）形成，这会损害内皮（动脉的内衬）的功能。

随着斑块进展，它们会形成一个富含脂质的坏死核心 (LRNC)——一个柔软的死亡脂肪中心——由纤维帽 (FC)与血流隔开。斑块可能变得越来越复杂，出现钙化、溃疡（开放性伤口）和斑块内出血 (IPH; 斑块内部出血)，每次变化都会增加破裂的风险。

研究界已确立，特定的斑块特征——IPH、大的LRNC和薄或破裂的纤维帽 (TRFC)——与脑血管症状（中风或短暂性脑缺血发作，有时称为小中风）密切相关。

什么使斑块变得危险？来自病理学的见解

组织病理学研究在建立纤维帽破裂随后形成血凝块（血栓形成）并栓塞（血凝块流向大脑）是中风和心肌梗死（心脏病发作）最重要原因的概念方面发挥了关键作用。

有症状的颈动脉疾病患者（已经发生过中风或小中风的人）一致显示：

• 增大的富含脂质的坏死核心
• 薄或破裂的纤维帽患病率更高

炎症是易损斑块的另一个标志，主要由活化的巨噬细胞（吞噬碎片的免疫细胞）代表。渗漏的血管生成微血管（长入斑块的新脆弱血管）可作为炎症细胞和红细胞进入的途径，导致进一步的斑块不稳定。

IPH被认为与神经系统症状相关的关键因素，并被认为是主动刺激斑块进展的因素。重要的是，接受颈动脉内膜切除术 (CEA; 从颈动脉移除斑块的手术) 的患者的组织学（显微镜下）斑块组成是未来心血管事件的独立预测因子。

简而言之，病理学研究确定了关键的成像目标：巨噬细胞介导的炎症、新血管生成 (neo-angiogenesis)、IPH、大的LRNC和纤维帽状态。

MRI如何可视化颈动脉斑块：技术工具箱

在过去二十年中，MRI已成为研究颈动脉斑块特征的首选无创成像方法。高分辨率、多对比度MRI可以识别和量化动脉粥样硬化斑块成分，其有效性已通过组织病理学作为参考标准得到广泛证实（表1提供了验证研究的敏感性、特异性和相关值）。大型多中心MRI研究已确认其在现实世界中的可行性。

Toussaint及其同事首次证明，MRI能够活体区分脂质坏死核心（LRNC）、钙化和斑块内出血（IPH）。一年后，von Ingersleben及其同事证实，使用MRI可以识别颈动脉斑块内的出血区域、钙化、脂质沉积和纤维组织。

通过结合不同的MRI脉冲序列，可以区分不同的斑块成分：

• 增强前后T1加权（T1w）快速自旋回波 — 用于识别脂质坏死核心和纤维帽
• 磁化准备快速采集梯度回波（MPRAGE） — 对检测斑块内出血特别敏感
• 时间飞跃法（TOF） — 一种亮血序列，用于显示动脉管腔和近管腔钙化

需要脂肪抑制以减少血管周围和皮下脂肪组织的信号。黑血预脉冲对于优化血管壁与管腔之间的对比度至关重要。虽然T2加权（T2w）MRI最初用于识别脂质坏死核心，但后续研究表明，与传统T2w MRI相比，增强MRI（CE-MRI）能够更好地区分纤维帽和脂质坏死核心。

超顺磁性氧化铁纳米颗粒（USPIO，也称为ferumoxtran-10）可用于量化斑块炎症，但这种造影剂并不广泛可用。动态增强（DCE）-MRI使研究人员能够研究斑块微血管（为斑块供血的小血管）。

最初，大多数研究使用1.5特斯拉（T）MRI扫描仪。后来，3.0T扫描仪提高了空间分辨率和信噪比（SNR），即图像更清晰且背景干扰更少。专用的多元素颈动脉射频线圈可用于实现高SNR和/或高空间分辨率，这对于可视化纤维帽等小结构尤为重要。研究表明，使用标准神经血管线圈也可以检测斑块内出血，使该技术更容易普及。

三维（3D）序列的最新进展克服了早期2D黑血序列的局限性，后者受限于层厚，并因部分容积效应而阻碍了可重复的量化。较新的3D序列提供整个颈动脉的等分辨率3D图像，并支持多平面重建（从任何角度观察动脉）。

新型序列如多对比动脉粥样硬化特征分析（MATCH）和同时非增强血管造影与斑块内出血检测（SNAP）可以通过单次序列生成多对比图像，从而大幅减少扫描时间并实现固有的图像配准。最近有一份白皮书描述了血管壁MRI协议的专家建议。

表1突出了颈动脉MRI与组织学对照的关键验证结果：

• 使用MPRAGE检测斑块内出血：84%敏感性/84%特异性（Moody）和93%/96%（验证研究）；SNAP与MPRAGE的一致性κ=0.82；荟萃分析：87%敏感性/92%特异性
• 使用增强前后T1w检测脂质坏死核心：98%敏感性/100%特异性；与组织学强相关（Pearson's r=0.84，P<0.001）；观察者间一致性ICC 0.89（95% CI: 0.81–0.93）
• 使用T2w检测脂质坏死核心（当存在增强禁忌症时）：在不同研究中分别为85%/92%、90%/84%和95%/76%；与组织学相关性r=0.75（P<0.001）；阅片者间重现性ICC 0.92（95% CI: 0.82–0.97）
• 使用增强前后T1w检测薄/破裂纤维帽：与组织学相关性r=0.80（P<0.001）；观察者间一致性ICC 0.78（95% CI: 0.68–0.86）；使用T2w或TOF：90%敏感性/84%特异性；与组织学一致性κ=0.87
• 使用亮血加一种其他加权序列检测钙化：与组织学相关性r=0.74（P<0.001）；观察者间一致性ICC 0.9（95% CI: 0.77–0.96）；与组织学一致性κ=0.75（95% CI: 0.66–0.84）
• 使用增强MR血管造影（CE-MRA）检测溃疡：观察者间一致性κ=0.86（95% CI: 0.77–0.95）；使用TOF：81%敏感性/90%特异性；κ=0.72（95% CI: 0.58–0.86）；SNAP与传统多对比的一致性κ=0.82（95% CI: 0.65–0.99）

测量斑块负荷：超越简单的动脉狭窄

管腔狭窄（动脉狭窄的百分比）不能充分代表真实的斑块负荷。这是因为Glagov重构——动脉对斑块生长的代偿性扩大。血管壁向外扩张，因此严重病变的动脉在传统血管造影中可能仍显示为通畅。

因此，评估血管壁尺寸（即实际斑块量）的成像模态比仅测量狭窄程度提供更准确的斑块大小和严重程度指标。MRI是最适合此目的的成像技术，因为它能获得高分辨率3D图像，并在血管壁、管腔和周围组织之间提供高对比度。

斑块负荷测量通常通过从包含血管外壁的总面积中减去管腔（内部）面积来获得，将这些面积在所有 MRI 切片上求和，然后乘以切片厚度（考虑切片间隙）。归一化壁指数 (NWI)——定义为壁面积除以总血管面积——被提出以解决个体间颈动脉大小差异的问题。这是一种高度准确且可重复的测量方法。

早期使用双反转恢复预脉冲的黑血 MRI 显示，血管壁尺寸（壁体积、最大壁面积和最小管腔面积）的 MRI 测量值与切除的颈动脉斑块标本的体积测量值高度相关（Pearson's R≥0.90）。随后开发了四反转恢复技术，以便在使用相同序列进行对比剂注射前后获取黑血图像。

MRI 还可以测量颈总动脉壁的尺寸。这些测量值与 由 B型超声测量的内-中膜厚度 (IMT) 具有良好的相关性（r=0.89, P<0.001），但 MRI 的测量变异性要小得多。这意味着在心血管预防试验中将颈总动脉壁厚度作为替代指标时，与超声相比，MRI 可能允许使用更小的样本量和潜在更短的研究持续时间。

作者还指出文献中的一个混淆点：一些超声研究测量了远端颈总动脉无斑块处远侧壁的厚度，而另一些研究则在 IMT 测量中包含了斑块厚度。后一种方法导致无效比较，因为有无斑块患者的血管壁厚度代表了不同的特征。

斑块内出血 (IPH)：斑块内部的隐蔽出血

迄今为止，IPH 是颈动脉斑块 MRI 中风最广泛描述的预测因子。这种斑块内部的出血在 MPRAGE 图像上表现为相对于周围肌肉组织的超强度（明亮）信号——这一发现最初由 Moody 及其同事提出。

亮度的产生是由于含铁血黄素（一种存在于陈旧血液中的血红蛋白形式）的相对较短的 T1 弛豫时间。因此，IPH 在所有 T1加权图像上均表现为超强度。Cappendijk 及其同事以组织学为参考标准，证明了在 MPRAGE 图像（也称为 T1 加权反转恢复快速场回波，或 IR-TFE）上检测 IPH 的高检出率，检出率超过 80%。

对于 IPH 检测，IR-TFE 序列的表现优于黑血 T1w 快速自旋回波 (TSE) 序列。IR-TFE 的观察者间一致性很高（κ=0.73），而 T1w TSE 序列的一致性较低（κ=0.35）。Ota 及其同事证实，与快速自旋回波和 TOF 序列相比，MPRAGE 对 IPH 检测具有更高的特异性（97%）和敏感性（80%）。

MRI 上 IPH 体积的半自动定量与组织学具有良好的相关性。IPH 也可以在对比增强 MR 血管造影 (CE-MRA) 掩膜图像上被识别。较新的 3D-SNAP 序列在一次扫描中同时检测管腔狭窄和 IPH，并具有固有的图像配准功能，其识别 IPH 的性能与 MPRAGE 相当（κ=0.82）。

MATCH 序列在 5 分钟的扫描中同时获取三种不同的对比权重（超 T1w、T1w 和灰血）以成像 IPH、LRNC 和钙化。然而，仍需要对 MATCH 进行更大的验证研究。

一项关于 MRI 检测 IPH 诊断性能的荟萃分析显示特异性极佳（92%）且敏感性良好（87%）。此外，已开发出颈动脉斑块 T1 映射技术，以获得更定量、可重复的 IPH 测量值。

脂质坏死核心：危险的柔软中心

与周围纤维组织相比，脂质坏死核心 (LRNC) 具有较短的横向弛豫时间 (T2)，这意味着它在 T2加权图像上表现为低强度（暗）。后来的研究表明，对比剂注射后 LRNC 与纤维组织之间的对比度实际上会增加。

在对比增强 T1 加权图像上，LRNC 表现为局灶性无强化区域——一个不亮起的暗斑，因为坏死（死亡）核心没有血液供应将对比剂带入其中。这是一个关键的识别特征。

对比增强图像的一个实际优势是：LRNC 面积在对比增强后的图像上比在对比增强前的图像上具有更高的可重复性测量值。读者间测量的变异系数（衡量测量变异性的一项指标）从 33.5% 降低到 17.6%，这意味着对比增强大致将不同读者之间的变异性减半。

纤维帽：斑块的防护盾

纤维帽破裂使斑块促血栓形成的内部暴露于血液中的血小板和凝血因子。这可能导致血栓形成（血凝块）和远端栓塞（血凝块向下游移动阻塞脑血管），并产生中风等临床后果。

Hatsukami 及其同事首次证明可以使用 MRI 确定纤维帽状态，使用的是 3D TOF 序列。通过结合多个序列（TOF、T1w、质子密度和 T2w），在识别纤维帽状态方面实现了高敏感性（0.81）和高特异性（0.90）。

使用钆基对比剂的对比增强 MRI 能够直接测量纤维帽的尺寸。钆给药后，纤维帽强烈强化（亮起），而 LRNC 仅轻微强化——这种差异使得这两种结构之间的清晰区分成为可能。使用对比前和对比后 T1w TSE MRI 评估纤维帽状态的观察者间一致性良好（κ=0.64–0.74）。

溃疡：斑块破裂

计算机断层扫描血管造影（CTA）被认为是评估颈动脉斑块溃疡的最佳无创成像方法，敏感性为94%，特异性为99%。然而，磁共振血管造影（MRA）也能以与CTA相似的敏感性识别颈动脉溃疡。

研究发现，对比增强MRA（CE-MRA）在检测颈动脉溃疡方面优于时间飞跃法MRA（TOF-MRA）（敏感性分别为82%和55%）。CE-MRA还有一个额外优势：它能够识别重度钙化斑块中的溃疡——这种情况被认为是CTA的局限性，因为钙化会产生条纹伪影，掩盖细节。

在横断面多序列血管壁MRI方案中增加纵向黑血MRA，可提高检测颈动脉动脉粥样硬化斑块溃疡的准确性。

炎症与新生血管生成：斑块的隐藏活动

炎症是斑块易损性的关键驱动因素，MRI可以间接评估它。动态对比增强MRI（DCE-MRI）允许研究人员量化斑块微血管。源自DCE-MRI数据的药代动力学模型得出的Ktrans值（体积转移系数），与切除斑块的新生血管性（新血管生长）呈显著相关性，各研究中的相关系数（R）范围为0.41至0.70。

该技术具有高度可重复性和可靠性，Ktrans测量的变异系数为16%。简单来说，重复测量产生的结果在约16%的变异范围内保持一致。

或者，钆福司韦特增强MRI可以在无需药代动力学建模的情况下可视化斑块微血管。超顺磁性氧化铁纳米颗粒（USPIO，ferumoxtran-10）被巨噬细胞摄取，其在MRI上的存在已被证明与组织学中的颈动脉斑块巨噬细胞浸润 strongly 相关。然而，ferumoxtran-10并不广泛可用。作为替代方案，PET/MRI（正电子发射断层扫描结合MRI）可用于在单次检查中研究斑块炎症和成分。

MRI发现对卒中风险的意义

多项概念验证研究表明，MRI能够区分高风险与低风险斑块。增大的斑块负荷、斑块内出血（IPH）、富含脂质的坏死核心（LRNC）、变薄或破裂的纤维帽、炎症和新生血管生成在有症状病变（已引起症状的病变）中更为常见。

将斑块特征与卒中关联的横断面证据：

研究表明，复发性卒中患者的颈动脉斑块负荷大于首次卒中患者。颈动脉斑块负荷与同侧急性脑梗死体积（卒中在同侧受损的脑组织量）显著相关，且独立于颈动脉狭窄程度。

Liu及其同事表明，颈动脉斑块≥1.5 mm患者的颈动脉斑块负荷与急性卒中的存在相关。基于大量超声研究，斑块负荷是比测量颈总动脉内膜中层厚度更好的风险预测参数。

IPH与卒中风险：在颈动脉狭窄≥50%的患者中，颈动脉IPH与同侧卒中（斑块同侧的卒中） strongly 相关。值得注意的是，IPH在有症状侧更常见。研究发现，在同侧颈动脉中占60%，而在对侧无症状动脉中占36%。

最引人注目的发现可能是在诊断为隐源性卒中（标准检查后无法确定原因的卒中）且患有非狭窄性（<50%）颈动脉斑块的患者中。几项研究报告了这些患者同侧IPH患病率较高，表明IPH可能是这些患者中有意义亚群卒中的根本原因。这挑战了传统观点，即只有严重狭窄的动脉才需要关注。

临床意义：这对患者意味着什么

本综述的发现对卒中预防具有重要意义：

1. IPH作为强大的卒中预测因子：在一项基于颈动脉狭窄无症状和有症状个体个体患者数据的大型荟萃分析中，MRI检测到的IPH被证明是卒中的独立风险预测因子——强于任何已知的临床风险参数（如血压、胆固醇水平或狭窄程度）。
2. 风险重新分类：对于颈动脉中度狭窄的患者（治疗决策往往不确定），MRI上IPH的存在或纤维帽变薄/破裂可能使天平倾向于更积极的治疗，如颈动脉内膜剥脱术（手术去除斑块）或支架植入术。
3. 隐源性卒中的指导：在患有隐源性卒中和非狭窄性斑块的患者中，颈动脉MRI可以帮助识别IPH作为可能的原因，从而可能改变管理策略。
4. 监测治疗效果：颈动脉MRI可用于评估治疗（如他汀类药物或其他药物）是否随时间推移减少了斑块负荷、缩小了富含脂质的坏死核心或增厚了纤维帽。
5. 标准化方案：专家关于颈动脉斑块MRI方案的推荐意见已发表在白皮书中，这将有助于在各中心间统一成像标准，并促进更广泛的临床应用。

局限性：MRI目前尚无法告知我们的内容

尽管颈动脉斑块MRI是一项强大且经过充分验证的技术，但仍存在若干局限性：

• 造影剂的可及性：一些特殊的造影剂，特别是用于炎症成像的超顺磁性氧化铁纳米颗粒（ferumoxtran-10，USPIO），在临床实践中并不广泛可用。
• 技术复杂性：最准确的评估需要多种脉冲序列，这会增加扫描时间，并要求在采集和解读方面具备专业知识。
• 验证不足：虽然MPRAGE和常规多序列方案已得到广泛验证，但诸如MATCH等新型多对比序列在广泛应用之前仍需更大规模的验证研究。
• 2D序列的局限性：较旧的2D黑血序列受限于层厚，由于部分容积效应而阻碍了可重复的定量分析——尽管较新的3D序列在很大程度上克服了这一问题。
• 统计相关性 vs. 因果关系：虽然MRI识别出的斑块特征与中风之间的关联很强，但一些横断面研究无法证明因果关系。然而，纵向研究正日益致力于填补这一空白。

建议：患者应了解的内容

基于本综述中呈现的证据，以下是患者应理解的内容：

• 颈动脉MRI尚未成为每个人的常规检查。该综述指出，它在临界临床病例中可能有帮助，但仍需大型临床试验来证明其是否可用于选择从颈动脉手术或支架植入中受益的患者。
• 如果您的医生建议进行颈动脉MRI检查，这是一种无痛、无创的程序，不涉及电离辐射。您将在扫描仪中保持静止以获取图像，并可能会接受静脉注射造影剂（钆）以更清晰地显示斑块特征。
• 询问斑块特征，而不仅仅是狭窄程度。如果您接受颈动脉成像，请咨询医生报告是否提到了斑块成分——特别是是否存在斑块内出血（IPH）、富含脂质的坏死核心或薄/破裂的纤维帽。这些特征提供了超出狭窄程度的重要风险信息。
• 即使没有显著狭窄，IPH也很重要。证据表明，即使引起不到50%狭窄的斑块，如果含有出血也可能具有危险性。如果您经历过原因不明的中风（隐源性中风），颈动脉斑块MRI可能有助于识别潜在机制。
• MRI可以追踪治疗反应。询问重复MRI是否可用于观察您的斑块是否随时间对他汀类药物等药物产生反应。
• 继续实施经过验证的预防策略。虽然MRI提供了强大的新信息，但它补充而非取代标准的卒中预防措施：控制血压、管理胆固醇、戒烟，并遵循医生关于药物（如抗血小板药物和他汀类药物）的建议。

常见问题

什么是易损斑块，为什么它会增加中风风险？

易损斑块是颈动脉中的一种柔软、不稳定的脂肪堆积。其破裂是中风的重大原因，而非狭窄程度。危险特征包括斑块内出血、大的富含脂质的坏死核心以及薄或破裂的纤维帽。MRI可以识别斑块内部的这些特征。

MRI如何帮助预测颈动脉斑块的中风风险？

MRI是一种无辐射的成像方法，可以观察颈动脉斑块内部。它能识别与卒中风险增加相关的特征，如斑块内出血、大的富含脂质的坏死核心、变薄或破裂的纤维帽、溃疡和炎症。MRI还能测量斑块负荷，这比单纯评估动脉狭窄更能准确反映严重程度。

什么是斑块内出血（IPH），MRI如何检测它？

斑块内出血是指斑块内部的出血。在MRI上，它在MPRAGE或T1加权图像上表现为高信号。IPH与同侧卒中密切相关，且在症状性颈动脉中更为常见。一项荟萃分析显示，MRI检测IPH的敏感性为87%，特异性为92%。

我有中度颈动脉狭窄。MRI会改变我的治疗方案吗？

有可能。在中度颈动脉狭窄的患者中，治疗决策有时存在不确定性。如果MRI显示斑块内出血或纤维帽变薄/破裂，这可能导致采取更积极的治疗措施，如颈动脉内膜切除术或支架植入术。然而，颈动脉MRI目前尚未成为每个人的常规检查项目。

颈动脉MRI安全吗？是否涉及辐射？

颈动脉MRI是一种无痛、无创的检查程序，不使用电离辐射。您在扫描仪中保持静止以获取图像。您可能会接受静脉注射造影剂钆（gadolinium），以帮助更清晰地显示斑块特征。它通常被认为是安全的，但请与您的医生讨论任何顾虑。

富含脂质的坏死核心对我的卒中风险意味着什么？

富含脂质的坏死核心是斑块内部柔软的、坏死的脂肪中心。在增强MRI上，它表现为无强化的暗区。较大的坏死核心常见于有症状的患者，这一特征与斑块破裂相关。MRI可以测量它，帮助评估您的风险，而不仅仅是狭窄程度。

MRI能显示我的卒中预防治疗是否有效吗？

可以。重复进行颈动脉MRI可以评估他汀类药物等治疗是否随时间推移减少了斑块负荷、缩小了富含脂质的坏死核心或增厚了纤维帽。这可以帮助您的医生监测药物的疗效，并根据需要调整治疗方案。

如果我的MRI显示斑块内出血但狭窄仅为中度，在决定颈动脉手术前我应该寻求第二诊疗意见吗？

当您的颈动脉MRI显示斑块内出血（IPH）或纤维帽变薄/破裂，但颈动脉狭窄仅为中度时，寻求第二诊疗意见特别有用。这些高危斑块特征可能比狭窄程度更重要，并可能改变关于手术或支架植入的决策。第二诊疗意见可以审查您的影像资料，确认MRI发现是否确实需要更积极的治疗，还是适合保守药物治疗。Diagnostic Detectives Network提供独立的专家第二诊疗意见。

来源信息

Original article: "Magnetic resonance imaging of carotid plaques: current status and clinical perspectives"

Authors: Mohamed Kassem, Alexandru Florea, Felix M. Mottaghy, Robert van Oostenbrugge, M. Eline Kooi

Journal: Annals of Translational Medicine, Vol 8, No 19, October 2020, page 1266. Published in the special series "Carotid Artery Stenosis and Stroke: Prevention and Treatment Part I"

DOI: 10.21037/atm-2020-cass-16

Affiliations: CARIM School for Cardiovascular Diseases, Maastricht University, The Netherlands; Department of Radiology and Nuclear Medicine, Maastricht University Medical Center (MUMC+), The Netherlands; Department of Nuclear Medicine, University Hospital RWTH Aachen, Germany; Department of Neurology, MUMC+, The Netherlands.

这篇面向患者的文章基于同行评审的研究编写。它旨在用于教育目的，不应替代专业医疗建议。请务必就您的具体病情和治疗方案咨询您的医疗保健提供者。