针对非小细胞肺癌的天然化合物：靶向EGFR信号通路

目录

• 要点
• 背景：为何这项研究至关重要
• EGFR信号通路及其在治疗耐药中的作用
• EGFR结构特征及致癌突变
• 核心信号级联反应及其在耐药中的破坏机制
• 机体如何正常关闭EGFR信号——以及在癌症中这一过程为何失效
• 与旁路通路的串扰：耐药的核心
• 治疗挑战与战略机遇
• 靶向NSCLC治疗中EGFR通路的天然化合物
• 生物碱
• 萜类
• 黄酮类
• 多酚类
• 其他天然化合物
• 临床意义：这对患者意味着什么
• 当前证据的局限性
• 建议与未来方向
• 常见问题
• 来源信息

要点

• 天然化合物尚未准备好用于常规临床使用；大多数证据来自实验室和动物研究，仍需对患者进行临床试验。
• 这些化合物与现有的EGFR-TKIs联合使用时前景最为广阔，而非作为替代品，并可能有助于恢复耐药肿瘤的敏感性。
• 对EGFR-TKIs的耐药性涉及许多通路，因此同时影响多个靶点的化合物可能比单靶点药物更有效。
• 许多天然化合物的生物利用度较差且被迅速清除；纳米递送系统可能有助于克服这些限制。
• 对于许多化合物，包括潜在的肝毒性、胃肠道影响和药物相互作用，缺乏治疗剂量下的全面安全性数据。

背景：为何这项研究至关重要

肺癌仍然是全球癌症相关死亡的主要原因。非小细胞肺癌（NSCLC）占所有肺癌病例的约85%。这意味着每100名被诊断为肺癌的患者中，约有85人患有NSCLC类型。

表皮生长因子受体（EGFR）基因激活突变（改变）的发现彻底改变了许多患者的治疗方式。这些突变包括外显子19缺失和L858R点突变。EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）——包括gefitinib、erlotinib和osimertinib在内的药物——已成为EGFR突变型NSCLC患者的标准一线疗法。这些药物显示出显著的临床疗效。

然而，EGFR-TKIs的长期获益始终受到获得性耐药发展的限制。这意味着最终，癌症会对药物产生抵抗。这种耐药性现在构成了治疗EGFR突变型NSCLC最重要的临床挑战。

耐药机制复杂多样。包括：

• 靶点内二次EGFR突变（EGFR基因本身的新改变，如T790M和C797S）
• 旁路信号通路的激活（绕过药物效应的其他分子通路，如MET和AXL）
• 表型转化（癌细胞特征的改变，如上皮-间质转化，或EMT）

这种复杂性凸显了逐个治疗单一靶点的局限性。迫切需要能够同时解决耐药网络多个部分的创新策略。

植物来源的天然化合物已成为新型治疗药物的有前景的来源。它们多样的化学结构、同时影响多个靶点的能力以及总体良好的安全性特征，使它们成为旨在克服TKI耐药的联合疗法的理想候选者。这些化合物并非简单地替代现有的TKIs，而是可能通过调节核心EGFR通路及其连接的网络来发挥作用。这可以使耐药肿瘤再次对治疗产生敏感性。

EGFR信号通路及其在治疗耐药中的作用

EGFR通路是细胞生长和存活的核心调节因子。当该通路异常时，它成为NSCLC中主要的致癌驱动因素。使用TKIs治疗突变型EGFR最初会产生高响应率。然而，获得性耐药的不可避免出现仍然是一个重大的临床挑战。

EGFR结构特征及致癌突变

EGFR是一种跨膜受体。这意味着它贯穿细胞膜，部分位于细胞外，部分位于细胞内。它具有三个主要部分：

• 胞外配体结合域（位于细胞外、接收生长信号的部分）
• 跨膜锚定区（穿过细胞膜的部分）
• 胞内酪氨酸激酶结构域（位于细胞内、发送生长信号的部分）

在非小细胞肺癌（NSCLC）中，癌症的发展通常由激酶结构域内的激活突变驱动。最常见的突变是19号外显子缺失和L858R点突变。这些突变导致受体在没有生长信号的情况下也持续发出信号。它们还使癌症对第一代和第二代酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）敏感。

获得继发性突变（如T790M）可恢复受体结合ATP（细胞的能量分子）的能力。这是一种经典的耐药机制。随后，第三代酪氨酸激酶抑制剂（如osimertinib）针对T790M突变进行了靶向治疗。

核心信号级联反应及其在耐药中的中断机制

当配体（生长信号）与EGFR结合时，受体会与另一个EGFR分子配对（二聚化），并通过自磷酸化过程激活自身。这会招募衔接蛋白，从而激活对肿瘤存活至关重要的下游通路。两条主要通路是：

• RAS/RAF/MEK/ERK（MAPK）通路
• PI3K/Akt/mTOR通路

在耐药背景下，即使EGFR被药物阻断，这些级联反应仍可能被重新激活。例如，突变的EGFR变体通常内吞作用受损（细胞将受体摄入体内以进行降解的过程）。这导致受体在细胞膜上滞留时间延长，并持续产生下游信号输出。

此外，JAK/STAT等通路的持续激活可促进抗凋亡基因（防止细胞死亡的基因）的表达。这进一步促进了治疗逃逸。

身体如何正常关闭EGFR信号——以及在癌症中这一过程为何失效

在正常情况下，EGFR信号通过多层衰减（关闭）系统受到精确控制，以防止持续的增殖信号。主要机制涉及通过网格蛋白介导的内吞作用进行受体下调。在此过程中，激活的EGFR被内化，并被分选为循环回膜或降解于溶酶体（细胞回收中心）。这种降解遵循由Cbl等E3连接酶介导的泛素化。

由ESCRT复合物介导的这种降解途径可将EGFR的半衰期缩短至1小时以内。这为生长信号提供了快速的终止机制。同时，蛋白酪氨酸磷酸酶（PTPs）作为关键的负调控因子发挥作用。它们直接从激活的EGFR及其下游效应物上移除磷酸基团，从而重置信号级联反应。

此外，内在负反馈回路——如ERK介导的对上游SOS和EGFR的抑制，或mTORC1/S6K1诱导的IRS1抑制——创建了自我限制电路，以维持信号平衡。

在非小细胞肺癌（NSCLC）中，特别是在酪氨酸激酶抑制剂（TKI）耐药背景下，这些调控机制经常被颠覆。突变型EGFR变体通常表现出内吞运输受损和泛素化缺陷。这导致膜滞留时间延长和组成性（持续）信号传导。肿瘤微环境（TME）——即肿瘤周围的环境——可能进一步抑制PTP的活性或表达，破坏磷酸化与去磷酸化之间的平衡。

此外，长期的TKI暴露可破坏反馈机制。这使得通过替代节点进行适应性生存信号传导成为可能。这种身体自然衰减系统的集体失效不仅促进了癌症进展，还创造了耐药发展的条件。了解这些受损的调控检查点对于设计恢复通路控制的策略至关重要。

与旁路通路的串扰：耐药的核心

TKI治疗失败的一个主要原因是替代信号网络的激活，该网络绕过了对EGFR的依赖。MET通路通过基因扩增或过表达，重新激活了共用的PI3K/Akt和MAPK级联反应。这独立于EGFR抑制而维持生存信号。

同时，与肿瘤微环境的动态串扰建立了具有韧性的促肿瘤循环。EGFR信号上调免疫检查点分子（如PD-L1），以帮助肿瘤逃避免疫系统。来自肿瘤微环境的炎症细胞因子反过来增强EGFR通路活性。这进一步加剧了治疗耐药性。

此外，在TKI诱导的压力下，肿瘤细胞可能会激活保护性自噬（一种细胞自我消化过程）作为适应性生存机制。这揭示了另一个治疗干预靶点。

综上所述，这种旁路信号、微环境相互作用和应激适应的网络构成了持久抑制EGFR的多方面障碍。这为追求多靶点治疗策略提供了令人信服的生物学依据——包括具有多靶点特征的自然化合物——这些策略可以同时抑制EGFR以及这些关键的耐药通路。

治疗挑战与战略机遇

EGFR-TKI是EGFR突变型非小细胞肺癌精准治疗的里程碑式成就。然而，这些药物的长期疗效普遍受到获得性耐药的影响。这种耐药并非单一机制，而是一个复杂的网络。它包括靶点内的二次突变、旁路通路的激活、表型转化以及肿瘤微环境的适应性重塑。

由于耐药是多方面的，逐一针对单个耐药机制往往只会导致下一个耐药机制的出现。新一代合成TKI和联合方案虽然推动了该领域的发展，但经常遇到固有的局限性。这些包括：

• 对特定耐药机制的作用谱狭窄
• 可能无意中筛选出新的耐药癌细胞克隆
• 与靶向药物组合相关的复合全身毒性（全身副作用）

因此，存在明确且紧迫的治疗空白。我们需要能够同时调节癌症信号网络中多个节点的制剂。这些制剂必须能够在保持可管理的安全性特征的同时，预防或克服多克隆耐药（涉及多种不同癌细胞群体的耐药）。

这一空白为自然化合物提供了战略机遇。这些植物来源的分子天生具有多靶点特征。它们可以同时影响多个通路——包括核心EGFR轴、其关键下游效应因子以及关键的旁路信号。结合其历史上良好的毒性特征，自然化合物作为下一代联合策略中的骨干药物或增敏剂，提供了令人信服的依据。

以下章节将从耐药的角度批判性地评估每一大类自然化合物——生物碱、萜类、黄酮类和多酚类。作者重点关注两个关键能力：

1. 协同靶向核心EGFR信号和关键耐药相关旁路通路的能力
2. 与现有TKI协同作用以恢复治疗敏感性的能力

靶向NSCLC治疗中EGFR通路的自然化合物

自然化合物的内在多靶点特性使其在对抗EGFR TKI耐药复杂网络方面具有独特的战略优势。与单靶点合成药物不同，这些分子可以同时调节核心EGFR通路及其关键旁路轨道。这使它们成为合理联合治疗的理想候选者。

本节对主要类别的自然化合物进行了批判性综合。这些类别包括生物碱、萜类、黄酮类和多酚类。本节评估了它们的机制和临床前证据。本节还评估了实现其在NSCLC中临床潜力必须解决的挑战。

生物碱

小檗碱（BBR）已在临床前研究中显示出抑制EGFR通路并与EGFR-TKI协同作用的能力。临床前意味着研究是在实验室细胞或动物中进行的，而非在患者身上进行。小檗碱通过抑制癌细胞的增殖、迁移和侵袭发挥作用。它还能诱导自噬或细胞凋亡（程序性细胞死亡）。小檗碱可以逆转由MET扩增引起的耐药性。

然而，这些令人鼓舞的结果主要来源于实验室和动物研究。小檗碱面临的一个重大挑战是其口服生物利用度低（口服给药后进入血液循环的药物比例）以及全身快速消除。这可能会限制其在肿瘤部位的有效浓度。一些研究报告称其对某些正常细胞的毒性较低。然而，在非小细胞肺癌治疗的背景下，尚未完全确立其全面且系统的安全性特征。该安全性特征包括治疗剂量下潜在的肝毒性或胃肠道影响。它通过细胞色素P450酶与其他药物产生的潜在相互作用也值得进一步调查。

胡椒长碱 (PL) 已成为针对EGFR TKI耐药性的具有双重机制的候选药物。它作为野生型和突变型EGFR的直接抑制剂发挥作用。同时，它通过Akt/GSK3β轴促进抗凋亡蛋白Mcl-1的降解，从而诱导线粒体细胞凋亡。临床前研究表明，胡椒长碱与吉非替尼或厄洛替尼具有协同作用。它在奥希替尼耐药的异种移植模型（植入人类肿瘤组织的动物模型）中也显示出抗肿瘤活性。然而，其在动物模型中的疗效并不能保证在人体中取得成功。

苦参碱 通过下调IL-6、JAK1和STAT3发挥作用。它诱导细胞凋亡，并在实验室和动物研究中显示出与酪氨酸激酶抑制剂的协同增敏作用。

氧化苦参碱 下调p-EGFR、p-Akt和p-ERK。它诱导细胞周期停滞，并在实验室和动物研究中显示出协同增敏作用。

血根碱 上调NOX3并下调MsrA。它促进EGFR的氧化和降解。它克服了TKI耐药性，特别是通过逆转T790M介导的耐药机制。

格里菲扎酮A 下调PIM1，诱导细胞凋亡，并显示出协同增敏作用。它可以在实验室和动物研究中逆转奥希替尼耐药性。

萜类化合物

雷公藤甲素 下调EGFR、PI3K/Akt和RAS/MAPK通路。它诱导EGFR降解，抑制增殖，并诱导细胞凋亡。它在实验室和动物研究中显示出协同增敏作用，并能克服TKI耐药性。

人参皂苷Rg3 下调PD-L1糖基化和HIF-1α/VEGF/EGFR。它诱导自噬并抑制增殖。它已在实验室、动物和临床环境中进行了研究。它显示出协同增敏作用，并能克服奥希替尼耐药性。

β-石竹烯 上调AMPK/MAPK并下调EZH2、lncRNA H19和TFEB。它抑制增殖，诱导细胞凋亡，并触发铁死亡（一种铁依赖性细胞死亡）和自噬。它显示出协同增敏作用，并能逆转实验室和动物研究中的TKI耐药性。

熊果酸 下调β-catenin/TCF4/CT45A2、EGFR和JAK2/STAT3。它诱导细胞凋亡并抑制增殖、迁移和侵袭。它已在实验室、动物和临床环境中进行了研究。它显示出协同增敏作用，并能克服TKI耐药性。

白桦酸 下调EGFR和PI3K/Akt/mTOR。它抑制增殖，诱导自噬和细胞凋亡，并导致细胞周期停滞。它在实验室研究中显示出协同增敏作用，并能克服原发性TKI耐药性。

齐墩果酸 在实验室研究中下调PI3K/Akt/mTOR并诱导细胞凋亡。

冬凌草甲素 下调EGFR/ERK/MMP-12和CIP2A/PP2A/Akt。它抑制增殖，并在实验室和动物研究中能克服吉非替尼耐药性。

葫芦苦碱B 下调p-EGFR、PI3K/mTOR和STAT3。它在实验室和动物研究中抑制增殖并诱导细胞凋亡。

双氢青蒿素 上调ROS降解并诱导铁死亡。它可以在实验室和动物研究中克服EGFR TKI耐药性。

广藿香醇 下调MEK1和AKT1/2。它可以在实验室研究中克服奥希替尼耐药性。

黄酮类化合物

槲皮素 下调EGFR、ERK/MEK、Akt/S6K、NF-κB以及多种受体酪氨酸激酶（c-Met、Her-2、AXL、IGF1R）。它抑制增殖并诱导细胞凋亡和自噬。它显示出协同增敏作用，并能逆转实验室和动物研究中的TKI耐药性。

金丝桃苷 上调FoxO1并下调lncRNA CCAT1。它在实验室和动物研究中抑制增殖并诱导细胞凋亡。

木犀草素下调EGFR、ERK、Akt/mTOR和NF-κB。它诱导细胞凋亡和自噬。在实验室和动物研究中，它显示出协同增敏作用，并能克服TKI耐药性。

芹菜素下调p-EGFR、EGFR、HIF-1α、c-Myc、PI3K/Akt和RAS/RAF/MEK/ERK。它抑制增殖、迁移和侵袭，并诱导细胞凋亡。在实验室和动物研究中，它显示出协同增敏作用，并能克服由L858R/T790M突变引起的耐药性。

二氢杨梅素上调EGFR、Akt和survivin。它诱导细胞凋亡，并能在实验室和动物研究中克服TKI耐药性。

羟基欧前胡素上调EGFR泛素化和降解，下调STAT3、Akt和ERK。它诱导细胞凋亡，并能在实验室和动物研究中克服TKI耐药性。

多酚类化合物

姜黄素下调EGFR、ERK/MEK、Akt/S6K以及多种受体酪氨酸激酶（c-Met、Her-2、AXL、IGF1R）。它抑制增殖，并诱导细胞凋亡和自噬。在实验室和动物研究中，它显示出协同增敏作用，并能逆转TKI耐药性。

白藜芦醇上调AMPK，下调p-EGFR、EGFR、ERK/MEK、PI3K/Akt和Akt/mTOR。它抑制增殖，并诱导细胞凋亡、自噬和衰老（细胞老化）。在实验室研究中，它显示出协同增敏作用，并能逆转TKI耐药性。

EGCG（表没食子儿茶素没食子酸酯，一种存在于绿茶中的化合物）上调EGFR降解，下调MAPK、PI3K/Akt和STAT3。它抑制增殖和迁移，并诱导细胞周期停滞和细胞凋亡。在实验室和动物研究中，它显示出协同增敏作用，并能逆转TKI耐药性。

没食子酸上调EGFR降解，下调p-EGFR、PI3K/Akt和RAS/ERK。它抑制增殖，并诱导细胞凋亡。在实验室和动物研究中，它能克服TKI耐药性。

鞣花酸下调EGFR。它抑制增殖，并诱导细胞凋亡。在实验室和动物研究中，它显示出协同增敏作用，并能逆转TKI耐药性。

其他天然化合物

紫草素上调ROS和EGFR降解，下调PI3K/Akt和MEK/ERK。在实验室和动物研究中，它诱导细胞凋亡并显示出协同增敏作用。

水飞蓟宾下调EGFR、EMT、PI3K/Akt和JAK/STAT。它抑制增殖、迁移和侵袭。在实验室和动物研究中，它显示出协同增敏作用，并能克服获得性耐药。

Psorachromene下调EGFR，并在实验室研究中抑制增殖。

Xanthohumol上调Ets-1泛素化，下调c-Met。在实验室和动物研究中，它抑制增殖。

临床意义：这对患者意味着什么

本综述强调了EGFR突变型非小细胞肺癌（NSCLC）患者的几个重要启示：

1. 天然化合物尚未准备好用于常规临床使用。 大多数证据来自实验室和动物研究。仍需在患者中进行临床试验。
2. 联合疗法是关键。 当与现有的TKI联用时，天然化合物似乎最有前景，而不是作为替代品。
3. 多靶点效应很重要。 由于对TKI的耐药性涉及多个通路，同时影响多个靶点的化合物可能比单靶点药物更有效。
4. 必须解决递送难题。许多天然化合物的生物利用度较低，且在体内被迅速清除。新型递送系统（如纳米递送）可能有助于克服这些局限。
5. 安全性特征需进一步研究。虽然天然化合物通常被认为安全，但在非小细胞肺癌（NSCLC）治疗背景下，许多此类化合物的治疗剂量下的全面毒性数据仍然缺乏。

当前证据的局限性

作者承认存在若干重要局限性：

• 大多数研究为临床前研究（实验室或动物研究），而非患者临床试验
• 动物模型中的结果并不总能转化为人类
• 药代动力学局限性（吸收不良、迅速消除）影响许多天然化合物
• 许多化合物的治疗剂量下的全面安全性数据缺乏
• 需要调查天然化合物与合并用药之间潜在的药物相互作用
• 耐药机制的异质性（多样性）使得难以用单一化合物靶向所有通路
• 尚未建立标准化的制剂和给药方案

建议与未来方向

基于这项全面综述，作者建议以下未来研究和临床开发方向：

1. 开展设计良好的临床试验，以评估天然化合物与非小细胞肺癌（NSCLC）患者EGFR-TKI联合使用的安全性和有效性。
2. 开发改进的递送系统，如纳米递送平台，以克服天然化合物的药代动力学局限性。
3. 建立天然化合物在治疗剂量下的全面安全性特征，包括潜在的肝毒性和胃肠道影响。
4. 调查天然化合物与标准NSCLC治疗之间的药物相互作用。
5. 识别生物标志物，以预测哪些患者最有可能从特定的天然化合物组合中受益。
6. 标准化制剂和给药方案，以确保研究结果的一致性和可重复性。
7. 研究联合策略，以同时针对多种耐药机制。

作者得出结论，天然化合物不应仅被视为独立作用的药物，而应作为合理联合治疗的重要组成部分。这种方法为将这些有前景的药物转化为非小细胞肺癌（NSCLC）精准肿瘤学临床实践提供了新的路线图。

常见问题

天然化合物是否已准备好用于EGFR突变型NSCLC？

不。关于这些化合物的大多数证据来自实验室和动物研究，而非患者临床试验。作者指出，天然化合物目前尚未准备好用于常规临床使用，仍需设计良好的临床试验来评估其在EGFR突变型NSCLC患者中的安全性和有效性。

天然化合物会取代我的EGFR-TKI吗？

不会。作者得出结论，天然化合物不应被视为现有酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的替代品，而应作为联合治疗策略中的合作伙伴。当与吉非替尼、厄洛替尼或奥希替尼等药物联用时，它们似乎最具前景，旨在恢复耐药肿瘤的敏感性，而非替代标准治疗。

为什么影响多个靶点的化合物有助于克服TKI耐药？

对EGFR-TKIs的耐药并非单一机制，而是一个网络，包括EGFR二次突变（如T790M和C797S）、旁路通路（如MET和AXL）以及上皮-间质转化等表型改变。由于耐药涉及多条通路，同时影响多个靶点的化合物可能比单靶点药物更有效。

什么限制了多种天然化合物的临床应用？

许多天然化合物生物利用度较差，意味着口服后只有少量进入血液循环，且会被身体迅速清除。这可能会限制到达肿瘤的浓度。新的递送系统（如纳米递送平台）正在被研究，以克服这些药代动力学限制。

在治疗剂量下服用天然化合物安全吗？

虽然天然化合物通常被认为是安全的，但在NSCLC治疗背景下，许多化合物在治疗剂量下的全面毒性数据仍然缺乏。需要通过细胞色素P450酶进行的潜在肝毒性、胃肠道影响以及与其他药物的相互作用需要进一步调查。在常规使用前必须确立其安全性特征。

T790M突变是什么，为什么它很重要？

T790M是EGFR基因中的二次突变，它恢复了受体结合ATP（细胞的能量分子）的能力，是一代和二代TKIs耐药的经典机制。随后，三代TKIs（如奥希替尼）针对该突变进行了开发。一些天然化合物（包括血根碱）在实验室和动物研究中逆转了T790M介导的耐药性。

在这些化合物用于患者之前，还需要进行哪些研究？

作者建议开展设计良好的天然化合物联合EGFR-TKIs临床试验，改进递送系统（如纳米递送），确立治疗剂量下的全面安全性特征，调查药物相互作用，寻找可预测受益者的生物标志物，以及标准化制剂和给药方案，以确保研究结果的一致性。

我患有EGFR突变型NSCLC，我的TKI不再起作用——何时应该寻求第二诊疗意见？

对EGFR酪氨酸激酶抑制剂的耐药是预期之中的，可能通过多种机制同时发生，包括新的EGFR突变（如T790M和C797S）、旁路通路（如MET和AXL）以及癌细胞特征的改变。由于耐药情况复杂，第二诊疗意见有助于明确适用的机制，并判断是否适合参加临床试验或采用联合策略。关于天然化合物联合TKIs的大多数证据来自实验室和动物研究，而非患者，因此这些药物尚未准备好用于常规使用。Diagnostic Detectives Network提供独立的专家第二诊疗意见。

来源信息

Original article title: Natural compounds for non-small cell lung cancer treatment: focus on the EGFR signaling pathway.

Authors: Ye B, Xiao Q.

Author affiliations: The Sixth People's Hospital of Huizhou, Huizhou, Guangdong, China; Hunan University of Chinese Medicine, Changsha, Hunan, China

Journal: Frontiers in Pharmacology, Volume 17, Article 1758414

Publication date: 27 March 2026

DOI: 10.3389/fphar.2026.1758414

Article type: Review

Note: This patient-friendly article is based on peer-reviewed research. The original article is an open-access publication distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License (CC BY). The review examined evidence for over 33 representative natural compounds spanning alkaloids, terpenoids, flavonoids, and polyphenols.