Sacituzumab Tirumotecan：在TKI耐药后改善EGFR突变肺癌生存的新一代靶向疗法

目录

• 要点
• 为何这项研究至关重要
• 研究如何进行
• 谁参与了试验
• 关键发现：延缓癌症进展
• 关键发现：改善总生存期
• 各患者亚组的结果
• 副作用与安全概况
• 这对患者意味着什么
• 研究局限性
• 给患者的建议
• 常见问题解答
• 信息来源

要点

• 在针对376名患者的3期试验中，与化疗相比，sac-TMT使EGFR-TKI耐药的肺癌患者的无进展生存期几乎延长了一倍（8.3个月对比4.3个月）。
• 与化疗相比，Sac-TMT将死亡风险降低了40%，18个月生存率为65.8%，而化疗组为48.0%。
• 这种益处在大多数患者亚组中保持一致，包括年龄、性别、吸烟史和EGFR突变亚型。
• 严重副作用相似（58% vs 54%），但 sac-TMT 组的严重不良事件较少见（9% vs 17.6%）。
• 该试验仅纳入中国亚洲患者；结果可能不适用于其他人群。

这项研究为何重要

肺癌仍然是最具挑战性的癌症之一。约四分之一的非小细胞肺癌（NSCLC）病例携带表皮生长因子受体（EGFR）基因突变，这种变化就像踩下“油门”，驱动癌细胞生长。幸运的是，称为 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的药物可以阻断这一信号。

对于晚期 EGFR 突变 NSCLC 患者，第三代 EGFR TKI（如 osimertinib）目前是一线治疗的标准方案。这些药物在初期效果良好。然而，几乎所有肿瘤最终都会产生获得性耐药，意味着药物失效，癌症开始再次生长。一旦发生这种情况，治疗选择变得有限。

多年来，铂类双药化疗一直是这种情况下的标准护理。但其疗效有限。近期探索替代组合的试验——如 ivonescimab（一种同时靶向 PD-1 和血管内皮生长因子的药物）、sintilimab（一种 PD-1 抑制剂）联合 bevacizumab 生物类似物、amivantamab（一种 EGFR 和 c-Met 双特异性抗体）联合或不联合 lazertinib，以及 HER3 导向的抗体药物偶联物——显示出延缓疾病进展的一些改善。然而，明确的总生存期获益仍然不确定。

这就是 sacituzumab tirumotecan（sac-TMT）登场的原因。Sac-TMT 属于称为抗体药物偶联物（ADCs）的一类药物。可以将 ADC 想象成“智能炸弹”：一部分是寻找癌细胞上特定目标的抗体，另一部分是连接在其上的强效化疗药物。

Sac-TMT 靶向一种称为滋养层细胞表面抗原 2（Trop-2）的蛋白质，该蛋白位于癌细胞表面。Trop-2 在 EGFR 突变 NSCLC 中高表达，其存在与对 EGFR-TKI 的耐药性相关。在所有可通过 ADC 靶向的抗原中，Trop-2 在 EGFR-TKI 耐药的 NSCLC 细胞中表达最强且最具选择性。Sac-TMT 的抗体部分连接着一种基于 belotecan 的拓扑异构酶 I 抑制剂——一种干扰癌细胞复制和修复其 DNA 能力从而导致细胞死亡的药物。

早期研究支持了这一方法的潜力。在 1–2 期 KL264-01 研究中，sac-TMT 在未接受过化疗的 EGFR-TKI 难治性晚期 NSCLC 患者中显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性。随后进行的 2 期 OptiTROP-Lung03 试验显示，与 docetaxel（一种传统化疗药物）相比，sac-TMT 产生了显著的总生存期获益。这项新的 3 期试验 OptiTROP-Lung04 旨在在更大规模上确认这些发现。

研究是如何进行的

OptiTROP-Lung04 试验是一项 3 期、多中心、开放标签、随机研究。这意味着它直接比较两种治疗，患者和医生都知道接受的是哪种治疗，分配由随机决定而非选择。该试验在中国 66 个地点进行。

患者接受单独的 sac-TMT 或标准化疗方案。随机化比例为 1:1，意味着每位患者有均等的 50/50 机会获得任一治疗。为了使两组尽可能相似，研究人员使用了集中分层区组随机化系统，分层因素包括先前暴露于第三代 EGFR-TKI（一线使用、二线使用或无既往使用）以及患者是否有脑转移。

治疗详情：

• Sac-TMT 组：Sac-TMT 以每千克体重 5 毫克的剂量在第 1 天和第 15 天静脉给药，每个周期为 28 天。
• 化疗组：患者接受培美曲塞（每平方米体表面积 500 毫克）联合研究者选择的卡铂（剂量目标为曲线下面积 5）或顺铂（每平方米体表面积 75 毫克）。这些在第 1 天给药，每个周期为 21 天，最多四个周期，随后是培美曲塞维持治疗。

治疗持续至疾病进展、不可接受的副作用、患者退出或方案规定的其他停药原因。化疗组的患者在试验治疗期间不允许转换为 sac-TMT。然而，由于 sac-TMT 已商业化可用，化疗患者在疾病进展后可以接受该治疗。

主要终点，即主要成功衡量指标，是无进展生存期（PFS）——患者癌症未生长的时间长度——由盲态独立审查确定，意味着审查者不知道每位患者接受了哪种治疗。总生存期（患者存活时间）是关键次要终点，并以分层方式测试，以便可靠地解释结果。

研究人员计算得出，需要约 356 名患者和总共 249 例进展或死亡事件，以 88% 的把握度检测无进展生存期的风险比为 0.67。相同的样本量将使试验有 80% 的把握度检测总生存期差异，假设风险比为 0.70。

计划在至少 174 例事件后进行无进展生存期的中期分析。该分析的数据截止日为 2024 年 7 月 11 日，超过了预设的显著性边界（双侧 P<0.0001）。本文呈现的结果来自无进展生存期的预设最终分析和总生存期的预期中期分析，两者均基于 2025 年 7 月 6 日的数据截止日，此时已有 168 例死亡。总生存期中期分析的统计边界为双侧 alpha 0.0124。

谁参与了试验

2023年7月6日至2024年4月24日期间，共有596名患者接受了试验筛选。其中，376名患者入组并随机分配：188名进入sac-TMT组，188名进入化疗组。

符合条件的患者年龄须在18至75岁之间，并经组织学或细胞学确诊为局部晚期（IIIB期或IIIC期）或转移性（IV期）非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）。肿瘤必须携带EGFR敏感突变，包括外显子19缺失或外显子21密码子p.Leu858Arg (L858R) 取代。若患者在接受第一代或第二代EGFR-TKI治疗后出现疾病进展，且经证实无T790M突变（即不存在T790M耐药突变），则符合资格；或者，无论T790M状态如何，在第三代EGFR-TKI治疗后出现疾病进展的患者也符合资格。患者还需具备美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分0或1分——该评分范围为0至5分，分数越高表示残疾程度越重，0分表示完全活跃，1分表示体力活动受限但仍能行走和工作。患有脑转移灶的患者若病灶已接受处理且病情稳定，也可入组。

两组患者在试验开始时的基线特征均衡良好：

• 中位年龄为60岁（范围31至75岁）；sac-TMT组中有30.9%的患者和化疗组中有27.1%的患者年龄在65岁或以上。
• 所有患者中仅有39.6%为男性（sac-TMT组为35.1%，化疗组为44.1%）。
• 所有患者均为亚洲种族，且该试验仅在中国招募患者。
• 大多数患者（74.5%）从不吸烟。
• 几乎所有患者（97.6%）在入组时均为IV期疾病。
• 所有患者的ECOG体能状态评分均为0分（20.7%）或1分（79.3%）。
• sac-TMT组中有17.6%的患者存在脑转移，化疗组中为19.1%；肝转移分别为13.3%和17.6%。
• sac-TMT组中有68.1%的患者和化疗组中有67.0%的患者至少有三个转移部位。
• EGFR突变亚型：sac-TMT组中有56.4%的患者发现外显子19缺失，化疗组中为62.8%；外显子21 L858R取代分别为44.7%和37.8%。部分患者同时存在这两种突变或其他共存突变。
• 两组中均有94.7%的患者此前接受过第三代EGFR-TKI治疗，最常作为一线治疗（62.5%）。

截至2025年7月6日的数据截止点，sac-TMT组中有40名患者（21.3%）仍在接受试验治疗，而化疗组中仅有3名患者（1.6%）。全部376名患者均纳入主要疗效分析（意向性治疗人群）。安全性分析包括sac-TMT组的188名患者和化疗组的182名患者；另有6名患者因被随机分配但从未接受其指定治疗而被排除在安全性分析之外。

关键发现：延缓癌症进展

在中位随访期为18.9个月后，结果强烈支持sac-TMT。

在sac-TMT组中，经盲态独立审查确认的疾病进展或死亡发生在188例患者中的144例（76.6%），而化疗组中为188例患者中的159例（84.6%）。

sac-TMT组的无进展生存期中位数为8.3个月（95%置信区间[CI]，6.7至9.9），而化疗组为4.3个月（95% CI，4.2至5.5）。疾病进展或死亡的危险比为0.49（95% CI，0.39至0.62）。通俗地说，这意味着与化疗患者相比，接受sac-TMT治疗的患者在研究期间癌症进展或死亡的风险降低了约51%——这是一项非常显著的改善。

这种益处早期即显现并随时间推移而增加。在12个月时，32.3%的sac-TMT患者（约每3人中有1人）存活且无疾病进展，而化疗组中仅有7.9%的患者（约每13人中有1人）。这意味着在一年后，每100名剩余患者中，约有24名患者保持无进展状态。最常见的进展部位为肺和中枢神经系统。

重要的是，由患者主治研究者评估的结果与盲态独立审查结果一致，证实了研究结果的可靠性。

关键发现：改善总生存期

对于任何癌症患者来说，最有意义的问题很简单：这种治疗能帮我活得更久吗？在这项试验中，答案是肯定的。

与化疗相比，sac-TMT组的总生存期显著更长。死亡风险比为0.60（95% CI，0.44至0.82；双侧P = 0.001）。这意味着sac-TMT组患者的死亡风险降低了40%。P值为0.001表示这种生存差异纯属偶然的机会仅为0.1%。

生存优势也体现在里程碑生存率上。在18个月时，65.8%的sac-TMT患者仍然存活（约2/3），而化疗患者的这一比例为48.0%（约1/2）。这意味着在18个月时，每100名患者中约有18人的绝对生存人数差异。

值得注意的是，这是总生存期的预先计划的中期分析，而非最终分析。结果令人鼓舞，但数据仍在继续成熟。

在停止试验治疗的患者中（sac-TMT组148人，化疗组179人），分别有72.3%和85.5%的患者接受了后续抗癌治疗。更多的化疗患者需要接受随访化疗（53.6% vs. 41.9%）。值得注意的是，19.6%的化疗患者后来接受了抗体药物偶联物治疗，而sac-TMT组这一比例仅为1.4%——这可能是因为在该组中，sac-TMT本身即作为ADC治疗。

各患者亚组的结果

研究人员还考察了无进展生存期获益是否在不同类型的患者中保持一致。这些预先指定的亚组分析均一致地支持sac-TMT，尽管效应强度有所不同：

• 性别：男性，风险比0.53（95% CI，0.37至0.76）；女性，0.44（95% CI，0.33至0.60）。
• 年龄：65岁以下，0.46（95% CI，0.35至0.61）；65岁及以上，0.51（95% CI，0.33至0.78）。
• 吸烟史：当前或既往吸烟者，0.56（95% CI，0.36至0.88）；从不吸烟者，0.44（95% CI，0.34至0.59）。
• 美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分：评分0，0.38（95% CI，0.22至0.65）；评分1，0.50（95% CI，0.39至0.65）。
• 既往第三代EGFR-TKI使用情况：一线治疗，0.48（95% CI，0.36至0.65）；二线治疗，0.49（95% CI，0.33至0.73）。
• 脑转移：有，0.73（95% CI，0.43至1.21）；无，0.43（95% CI，0.33至0.56）。
• 肝转移：有，0.54（95% CI，0.30至0.98）；无，0.46（95% CI，0.35至0.59）。
• EGFR突变亚型：外显子21 L858R，0.57（95% CI，0.39至0.81）；外显子19缺失，0.42（95% CI，0.31至0.57）。
• T790M突变状态：阴性，0.50（95% CI，0.30至0.83）；阳性，0.50（95% CI，0.28至0.87）；未知，0.45（95% CI，0.33至0.61）。

脑转移亚组值得坦诚解释。风险比0.73提示存在获益，但置信区间跨越了1.0（0.43至1.21），这意味着在该较小样本组中结果未达到统计学显著性。这可能反映了脑转移患者数量较少（sac-TMT组33人，化疗组36人），而非缺乏获益。

副作用与安全性特征

任何强效的癌症治疗都伴随副作用，sac-TMT也不例外。安全性分析包括接受sac-TMT治疗的188名患者和接受化疗的182名患者。

3级或更高级别的与治疗相关的不良事件（即严重且具有临床意义的副作用）在 sac-TMT 患者中发生率为 58.0%（约每100人中有58人），在化疗患者中为 53.8%（约每100人中有54人）。总体发生率相似，但副作用的类型有所不同。

两组中最常见的严重副作用是中性粒细胞计数减少（中性粒细胞减少症），这是一种有助于抵抗感染的白细胞类型：

• Sac-TMT 组：39.9%（约每100人中有40人）
• 化疗组：33.0%（每100人中有33人）

与治疗相关的严重不良事件——即严重到需要住院或导致显著残疾的副作用——在 sac-TMT 治疗中实际上 较少见：

• Sac-TMT 组：9.0%（约每100人中有9人，或约188名患者中的17人）
• 化疗组：17.6%（约每100人中有18人，或约182名患者中的32人）

由于中性粒细胞减少症是最常见的严重副作用，接受 sac-TMT 治疗的患者需要定期监测血常规。试验允许通过降低剂量来管理副作用，这是肿瘤学中的标准做法。总体而言，sac-TMT 的安全性特征被认为是可控的，且与该药物早期研究中观察到的结果一致。

这对患者意味着什么

这项试验为一种非常常见且棘手的临床情况提供了强有力的新治疗选择证据：对 EGFR-TKI 治疗产生耐药的 EGFR 突变型肺癌。

在此项试验之前，处于这种情况的患者通常接受铂类化疗，但结果有限。Sac-TMT 提供了一个真正更好的替代方案。它将癌症进展的中位时间几乎延长了一倍，从4.3个月增加到8.3个月。它还使死亡风险降低了40%，在18个月生存率方面差异显著：65.8% 对比 48.0%。

入组患者中有94.7%已经接受过第三代 EGFR-TKI 治疗——其中大多数作为一线治疗——这意味着结果直接适用于当今典型的患者人群。这项试验在中国进行，仅招募了亚洲患者，但研究结果预计将对全球的治疗决策产生影响。

对于肺癌专家而言，sac-TMT 现已加入针对 TKI 耐药非小细胞肺癌（NSCLC）的循证选择之列。无进展生存期和总生存期的双重获益证实了该药物与其他仅显示进展延迟而无明确生存获益的方法的区别。这种获益在几乎所有亚组中的一致性——无论年龄、性别、吸烟史、EGFR 突变亚型或 T790M 状态如何——表明 sac-TMT 在 EGFR 突变人群中具有广泛的疗效。

研究局限性

以批判性的眼光看待这项研究非常重要。应牢记以下几个局限性：

• 开放标签设计：患者和医生都知道接受的是哪种治疗。这可能会引入偏倚，尽管对主要终点使用盲态独立审查有助于降低这种风险。
• 总生存期中期数据：总生存期结果来自预先计划的中期分析，而非最终分析。获益是明确且具有统计学意义的，但随着更多数据的成熟，其幅度可能会发生变化。
• 人群有限：该试验仅在中国进行，且仅招募了亚洲患者。虽然结果有力，但在非亚洲人群中积累额外数据将非常有价值。
• 脑转移的不确定性：在脑转移患者中的获益未达到统计学显著性（风险比 0.73；95% CI, 0.43 至 1.21）。这可能是由于此类患者数量较少所致，但这意味着我们对 sac-TMT 在该亚组中的有效性把握较小。
• 缺乏与新替代方案的直接比较：该试验将 sac-TMT 与铂类化疗进行了比较，而不是与其他新兴方案（如 amivantamab 联合疗法或其他抗体药物偶联物）进行比较。头对头的数据将有助于阐明最佳的治疗顺序。
• 随访时间有限：中位随访时间为18.9个月，治疗的长期持久性和长期副作用尚未完全明确。

给患者的建议

如果您或您爱的人患有EGFR突变晚期非小细胞肺癌，且在EGFR-TKI治疗后出现疾病进展，以下是一些值得考虑的实用步骤：

1. 就sac-TMT进行沟通。询问您的肿瘤科医生，针对您的具体情况，sacituzumab tirumotecan是否是一个合适的选择。目前最强的证据支持其在EGFR-TKI治疗进展后使用。
2. 了解您的突变状态。该试验纳入了具有外显子19缺失和外显子21 L858R突变的患者，这是两种最常见的致敏EGFR突变。确认您的肿瘤携带哪种突变，并将该信息带入您的治疗讨论中。
3. 讨论您的TKI治疗史。该试验纳入了在一代、二代或三代EGFR-TKI治疗后出现疾病进展的患者，无论T790M状态如何。您之前的治疗史对于确定您是否符合受益患者群体至关重要。
4. 询问关于血细胞计数的监测。中性粒细胞减少症是最常见的严重副作用，影响了约40%的sac-TMT患者。定期血液检查可以早期发现这一问题，如有需要可进行剂量调整。
5. 权衡实际益处。sac-TMT在每个28天周期的第1天和第15天静脉给药。考虑该时间表如何融入您的生活，并与您的护理团队讨论任何后勤方面的顾虑。
6. 询问临床试验。如果sac-TMT对您不可用或不合适，请咨询您的肿瘤科医生关于EGFR-TKI耐药性肺癌的其他临床试验。治疗格局正在迅速演变。

与往常一样，每位患者都是独特的。治疗决策应与您的肿瘤学团队共同制定，基于您特定的肿瘤特征、整体健康状况、个人偏好以及您所在地区的治疗可用性。

常见问题解答

什么是sacituzumab tirumotecan (sac-TMT)，它是如何起作用的？

Sac-TMT是一种抗体药物偶联物，一种靶向癌细胞上名为Trop-2的蛋白质的“智能炸弹”。它将化疗药物直接递送至癌症部位，干扰DNA的复制和修复，导致细胞死亡。在该试验中，它于每个28天周期的第1天和第15天静脉给药。

与化疗相比，sac-TMT将癌症进展延迟了多久？

在该试验中，sac-TMT几乎使癌症恶化的时间延长了一倍。sac-TMT的中位无进展生存期为8.3个月，而化疗为4.3个月。这意味着在研究期间，接受sac-TMT治疗的患者进展或死亡的风险降低了约51%。

sac-TMT是否改善了总生存期？

是的。在该试验中，与化疗相比，sac-TMT将死亡风险降低了40%。在18个月时，65.8%的sac-TMT患者存活，而化疗患者为48.0%。这些结果来自中期分析，因此随着更多数据的成熟，最终的生存获益可能会发生变化。

sac-TMT的常见副作用有哪些？

最常见的严重副作用是中性粒细胞减少症（neutropenia），影响了约40%的sac-TMT患者。总体而言，58%的sac-TMT患者出现了严重不良事件，与化疗相似。然而，需要住院的严重不良事件在sac-TMT组中较少见（9% vs 17.6%）。

对于伴有脑转移的患者，sac-TMT是否有效？

在本项试验中，脑转移患者的获益未达到统计学显著性（风险比 0.73，置信区间跨越 1.0）。这可能是由于此类患者人数较少所致。需要更多研究来证实该疗法在这一亚组中的有效性。

我应该与肿瘤科医生讨论关于 sac-TMT 的哪些问题？

询问 sac-TMT 是否适合您的具体情况，特别是如果您患有在 TKI 治疗后进展的 EGFR 突变肺癌。讨论您的突变状态、既往 TKI 治疗史以及定期监测血细胞计数的必要性。同时考虑治疗方案安排及任何后勤方面的顾虑。

对于在 EGFR-TKI 治疗后进展的 EGFR 突变肺癌患者，何时应就 sacituzumab tirumotecan 寻求第二诊疗意见？

当您的肿瘤在 EGFR-TKI 治疗后进展且您正在考虑使用 sacituzumab tirumotecan (sac-TMT) 时，寻求第二诊疗意见非常有价值。在一项 3期试验中，与化疗相比，sac-TMT 使无进展生存期几乎延长了一倍（8.3 个月 vs. 4.3 个月），并将死亡风险降低了 40%。由于治疗决策取决于您特定的 EGFR 突变状态、既往 TKI 治疗史和整体健康状况，独立专家审查可以帮助确认 sac-TMT 是否适合您并讨论替代方案。Diagnostic Detectives Network 提供独立的专家第二诊疗意见。

来源信息

Original article: "Sacituzumab Tirumotecan in EGFR-TKI–Resistant, EGFR-Mutated Advanced NSCLC" by W. Fang, L. Wu, X. Meng, Y. Yao, W. Zuo, W. Yao, Y. Xie, Yu Zhang, J. Cui, Yongchang Zhang, X. Li, W. Zhuang, J. Fang, Q. Wang, W. Jiang, K. Li, Y. Bai, Y. Luo, F. Ma, Y. Yu, W. Zheng, Z. Liu, B. Yang, R. Ma, Y. Fang, R. Yang, L. Jiang, J. Hu, J. Yang, Y. Diao, X. Jin, J. Ge, Y. Yang, and L. Zhang.

Journal: The New England Journal of Medicine, January 1, 2026, Volume 394, Number 1, pages 13–26. Published online October 19, 2025.

DOI: 10.1056/NEJMoa2512071

Trial registration: OptiTROP-Lung04, ClinicalTrials.gov number NCT05870319. Funded by Sichuan Kelun-Biotech Biopharmaceutical.

这篇面向患者的文章基于发表在《新英格兰医学杂志》上的同行评审研究。本文仅供教育目的，不能替代专业医疗建议。关于任何治疗决策，请咨询您的医疗保健提供者。