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要点
- 在一项针对870名年龄在18–65岁之间、既往未接受过治疗的套细胞淋巴瘤患者的试验中，与标准治疗相比，在一线化疗中加入ibrutinib改善了无失败生存期和总生存期。
- 在含ibrutinib的治疗中加入干细胞移植并未带来额外获益，且导致更严重的血液相关副作用和感染。
- 使用依鲁替尼且未进行移植的患者4年总生存率为90%，使用依鲁替尼联合移植的患者为88%，而标准治疗组为81%。
- 作者建议，对于65岁及以下、适合移植的患者，采用伊布替尼联合R-CHOP与R-DHAP交替方案，随后进行为期两年的伊布替尼维持治疗，而不进行干细胞移植。
- 这些结果可能不适用于老年患者或不适合强化治疗的患者；患者应与医疗团队讨论治疗选择。
背景：为何这项研究至关重要
套细胞淋巴瘤是一种具有挑战性的淋巴瘤（免疫系统的白细胞癌症）。该疾病的病程因患者而异，差异显著，这使得治疗决策变得困难。在过去十年中，研究人员发现了几种表明预后不良（可能结局更差）的生物标志物。这些标志物包括母细胞样形态（显微镜下看起来非常异常的细胞）、高Ki-67指数（衡量癌细胞分裂速度的指标）以及TP53改变（通常抑制肿瘤的基因发生的变化）。
医生还使用套细胞淋巴瘤国际预后指数（MIPI）来评估患者疾病的侵袭性可能有多强。MIPI将多个临床因素结合为一个风险评分。
对于年龄≤65岁且身体状况足以接受强化治疗的年轻患者，以前的标准方案涉及剂量强化化疗，随后进行自体干细胞移植（ASCT）。ASCT是一种程序，即收集、储存患者自身的造血干细胞，然后在高剂量化疗后回输。这种方案结合阿糖胞苷和利妥昔单抗维持治疗（持续使用利妥昔单抗），已带来改善的长期结局。
在复发疾病（癌症复发）中，布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂（如伊布替尼）与传统化疗相比显示出更优的疗效。伊布替尼是一种口服药物，可阻断癌细胞赖以生存和增殖的特定蛋白（BTK）。
TRIANGLE试验由欧洲套细胞淋巴瘤网络设计，旨在调查在一线治疗中加入伊布替尼是否能改善结局。该试验还探讨了当伊布替尼成为治疗方案的一部分时，ASCT是否仍然必要。
此前发表的TRIANGLE初步结果显示，在R-CHOP与R-DHAP交替方案中加入伊布替尼可改善无失败生存期。随后进行ASCT和伊布替尼维持治疗（A组+I组）。对照组为试验前的标准方案：R-CHOP与R-DHAP交替方案后仅进行ASCT（A组）。结果还显示，不含ASCT的含伊布替尼治疗方案（I组）优于标准方案。然而，ASCT是否为含伊布替尼的治疗带来额外益处的疑问仍未解决。对总生存期的影响也尚未正式评估。
这项更新后的分析增加了2年的随访时间（中位数为54.9个月），报告了最终结果。研究人员评估了对无失败生存期的影响。研究人员新估算了对总生存期的影响。研究人员回答了最后一个剩余的试验问题：ASCT是否为含伊布替尼的免疫化疗和维持治疗增加疗效？
研究是如何进行的
TRIANGLE是一项由研究者发起的国际、随机、开放标签、3期、确认性优效试验。“开放标签”意味着医生和患者都知道正在接受哪种治疗。“3期”意味着这是一项大型、决定性试验，旨在确认治疗是否有效。“优效”意味着该试验的设计目的是测试一种治疗是否优于另一种治疗。
该试验由德国慕尼黑大学医院赞助。它在13个欧洲国家和以色列的165家二级或三级大学医院、社区医院和私人临床中心开展。参与国家包括德国、意大利、荷兰、西班牙、瑞典、波兰、丹麦、瑞士、挪威、捷克共和国、比利时、以色列、葡萄牙和芬兰。
如果中心具有治疗套细胞淋巴瘤的经验，并且具备进行ASCT的能力或与能够进行ASCT的中心有关联，则有资格参与该试验。该试验获得了所有参与中心伦理委员会的伦理批准。主要伦理委员会是慕尼黑大学（LMU）医学院伦理委员会（参考号659–15 fed）。
参与者若符合以下标准则有资格入选：
- 任何性别的18–65岁成年人
- 经组织学确认（经组织检查证实）的既往未治疗的套细胞淋巴瘤
- Ann Arbor分期II–IV期疾病（中度至晚期癌症扩散）
- 适合进行ASCT
- 东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分≤2分（意味着他们能够进行大多数日常活动）
- 至少一个可测量病灶（可测量的肿瘤）
如果存在以下情况，患者不符合入选条件：
- 需要华法林或其他等效维生素K拮抗剂进行抗凝（血液稀释）治疗
- 需要接受强效CYP3A4或CYP3A5抑制剂治疗（影响身体代谢某些药物的药物）
- 在随机分组前6个月内有过颅内出血（脑出血）病史
- 已知套细胞淋巴瘤累及中枢神经系统（CNS）
2016年7月29日至2020年12月28日期间，共入组870名患者并随机分配。其中，662名患者（76%）为男性，208名患者（24%）为女性。患者按1:1:1的比例随机分配到三个治疗组之一：
- A组（对照组，n=288）：标准免疫化疗后接受自体造血干细胞移植（ASCT）
- A组 + I组（n=292）：在免疫化疗中加入伊布替尼，随后接受ASCT，之后进行伊布替尼维持治疗
- I组（n=290）：在免疫化疗中加入伊布替尼，省略ASCT，之后进行伊布替尼维持治疗
随机化使用具有不可预测种子的计算机生成随机数完成。随机化按合作研究组和MIPI风险组进行区组分层。这意味着研究人员确保每个治疗组中来自不同研究组且具有不同MIPI风险评分的患者构成相似。研究者通过电子数据采集系统启动随机化，无法预测患者将接受哪种治疗。
无法对自体造血干细胞移植（ASCT）或伊布替尼进行设盲（双盲）。这是因为I组省略了ASCT并比其他组更早开始维持治疗，使得患者接受的治疗显而易见。
三个组患者的中位年龄均为57岁（四分位距52–61）。大多数患者为IV期疾病（A组88%，A组 + I组89%，I组84%）。B症状（发热、盗汗和体重减轻）在A组患者中占25%，A组 + I组患者中占27%，I组患者中占31%。
关于MIPI风险组，每组约有58%的患者为低风险，27%为中等风险，14–16%为高风险。各组的中位Ki-67指数为18–19%。A组患者中有33%、A组 + I组患者中有31%、I组患者中有32%的Ki-67指数≥30%。母细胞样细胞形态见于11–13%的患者。高p53表达（>50%）见于12–15%的患者。高风险生物学特征（定义为高风险合并MIPI或高p53表达）见于17–21%的患者。
详细治疗方案
三个治疗组均接受诱导免疫化疗，包括六个交替进行的21天周期，方案为R-CHOP与R-DHAP或R-DHAOx交替。
R-CHOP方案包括：
- 第0天或第1天静脉注射利妥昔单抗 375 mg/m²
- 第1天环磷酰胺 750 mg/m²
- 第1天多柔比星 50 mg/m²
- 第1天长春新碱 1.4 mg/m²（最大剂量不超过 2 mg）
- 第1–5天口服泼尼松 100 mg
R-DHAP 或 R-DHAOx 方案包括：
- 第0或1天静脉注射利妥昔单抗 375 mg/m²
- 第1–4天地塞米松 40 mg，静脉注射或口服
- 第2天大剂量静脉注射阿糖胞苷 2 × 2 g/m²，每12小时一次，每次输注3小时
- 加上以下任一药物：第1天静脉注射顺铂 100 mg/m²，输注24小时（R-DHAP）；或第1天静脉注射奥沙利铂 130 mg/m²（R-DHAOx）
- G-CSF 支持：从第6天起每日皮下注射非格司亭 5 µg/kg，或第6天单次注射培非格司亭 6 mg
此外，A + I 组和 I 组的患者在仅进行 R-CHOP 周期时，于第1–19天每日口服伊布替尼 560 mg。由于该组合被认为毒性过大，未在 R-DHAP 周期中加入伊布替尼。在完成诱导治疗且（对于 A + I 组）完成自体干细胞移植（ASCT）后，两个伊布替尼组的患者均接受为期2年的每日 560 mg 伊布替尼持续维持治疗。对于 I 组患者，维持治疗在诱导治疗后开始。对于 A + I 组患者，维持治疗在 ASCT 后开始。
对于 A 组和 A + I 组，ASCT 是在 THAM 预处理方案或 BEAM/TEAM 预处理方案之后进行的，具体由研究者决定。
THAM 预处理方案包括：
- 第–7至–5天全身照射 10 Gy
- 第–4至–3天静脉注射阿糖胞苷 1.5 g/m²，每日两次，每次输注30分钟
- 第–2天美法仑 140 mg/m²，输注1小时
BEAM 或 TEAM 预处理方案包括：
- 第–7天静脉注射卡莫司汀 300 mg/m²，输注1小时；或硫替派 5 mg/kg，每日两次
- 第–6至–3天依托泊苷 100 mg/m²，每12小时一次，每次输注1小时
- 第–6至–3天阿糖胞苷 200 mg/m²，每日两次，每12小时一次，每次输注30分钟
- 第–2天美法仑 140 mg/m²，输注1小时
利妥昔单抗维持治疗可根据国家指南进行，如果给予，则应在所有三个治疗组中施用。
研究者使用《恶性淋巴瘤修订版疗效评价标准》进行疗效评估。这些评估包括体格检查、预先计划的CT扫描、实验室检查和骨髓活检（如果最初检测到骨髓浸润，则必须进行）。PET-CT结果未用于疗效评估。疗效在诱导治疗4个周期后、诱导治疗结束时、诱导治疗结束后4–6周进行评估，之后每6个月评估一次，持续2年，此后每年评估一次，直至疾病进展。
中央参考病理实验室对亚组分析的组织病理学标志物进行了评估。这些标志物包括Ki-67指数（小于30% vs 30%或更高；小于50% vs 50%或更高）。还包括p53表达（50%或更低 vs 大于50%）。还包括高危生物学特征（定义为高危联合MIPI或高p53表达）。
主要结局为研究者评估的无失败生存期。其定义为从随机分组到出现以下任一情况的时间：诱导免疫化疗结束时疾病稳定、疾病进展或任何原因死亡。该终点是无进展生存期的改良形式，特别将诱导治疗结束时的疾病稳定视为一个事件。诱导治疗结束时的疾病稳定被视为挽救治疗的指征，由主治医生酌情决定。
次要结局包括总生存期（从随机分组到任何原因死亡的时间）。包括无进展生存期（从随机分组到疾病进展或死亡的时间）。包括缓解持续时间（从成功诱导治疗结束到疾病进展或死亡的时间）。包括总体缓解率和完全缓解率。包括诱导治疗后部分缓解转化为完全缓解的转化率。
不良事件报告要求从随机分组开始，直至最后一次试验用药后30天。对于A组患者，在自体干细胞移植（ASCT）后的观察期间，不强制记录不良事件。安全性结局包括根据《常见不良反应术语标准》报告的3–5级不良事件的频率。
主要发现：研究结果
在中位随访时间为54.9个月（95%置信区间54.4–56.0）后，该试验得出了三个主要发现。
首先，在含ibrutinib的治疗中加入ASCT并未改善结局。A组 + I组未显示出优于I组。A组 + I组的4年无失败生存率为82%（95% CI 78–87），而I组为81%（95% CI 76–86）。风险比为0.86（单侧98.33% CI 0.00–1.27），单侧p值为0.21。这意味着两组之间无统计学显著差异。
其次，含ibrutinib的治疗联合ASCT仍优于标准治疗。A组 + I组优于A组。A组 + I组的4年无失败生存率为82%（95% CI 78–87），而A组为70%（95% CI 65–76）。风险比为0.63（单侧98.33% CI 0.00–0.89），单侧p值为0.0026。该结果具有统计学显著性。
第三，不含ASCT的含ibrutinib治疗也优于标准治疗。A组未显示出优于I组。A组的4年无失败生存率为70%（95% CI 65–76），而I组为81%（95% CI 76–86）。风险比为1.45（单侧98.33% CI 0.00–2.02），单侧p值为0.99。这意味着I组优于A组。
生存结果详情
4年总生存结果显示，两个含ibrutinib的组别与标准治疗组相比均有显著改善。
- A组 + I组 vs A组：A组 + I组的4年总生存率为88%（95% CI 84–92），而A组为81%（95% CI 76–85）。风险比为0.59（95% CI 0.38–0.92），p值为0.0036。这意味着A组 + I组的患者死亡风险比A组低41%。
- I组 vs A组：I组的4年总生存率为90%（95% CI 87–94），而A组为81%（95% CI 76–85）。风险比为0.57（95% CI 0.36–0.90），p值为0.0019。这意味着I组的患者死亡风险比A组低43%。
这些总生存期的获益是在本次更新分析中首次证实的。之前的出版物仅报告了无失败生存期结果。
副作用与安全性
在维持治疗或随访期间，最常见的3–5级不良事件（严重或危及生命的副作用）为血液系统疾病（血液相关问题）和感染。
报告了以下比例的患者出现血液系统疾病：
- A组 + I组的234名患者中有127名（54%）
- I组的269名患者中有74名（28%）
- A组240名患者中有56名（23%）
报告的感染情况如下：
- A + I组234名患者中有80名（34%）
- I组269名患者中有71名（26%）
- A组240名患者中有37名（15%）
感染和寄生虫病是维持治疗或随访期间最常见的致命不良事件。这些情况发生在A + I组234名患者中的4名（2%）和I组269名患者中的5名（2%）。
与I组相比，A + I组更严重的血液相关副作用和感染发生率表明毒性增加。在含有ibrutinib的治疗中加入ASCT增加了毒性，但未提供额外益处。
高危患者群体的发现
预先计划的亚组分析表明，ASCT可能延长具有高危生物学特征患者的疾病控制时间。高危生物学特征定义为高危联合MIPI或高p53表达。然而，由于这些亚组的样本量较小，这些结果统计效力不足。这意味着这些发现具有提示性但并非决定性结论。
研究人员指出，需要未来的研究来阐明ASCT在生物学侵袭性套细胞淋巴瘤患者中的潜在作用。
这对患者的意义
对TRIANGLE试验的这项更新分析为适合接受强化治疗的年轻（18–65岁）未经治疗的套细胞淋巴瘤患者提供了重要信息。
关键信息是，在一线免疫化疗中加入ibrutinib可改善无失败生存期和总生存期。在中位随访近5年后，与标准治疗组相比，含有ibrutinib的两组均显示出显著改善。
重要的是，在含有ibrutinib的方案中加入ASCT没有额外益处。接受不含ASCT的ibrutinib治疗的患者（I组）的无失败生存期与接受含ASCT的ibrutinib治疗的患者（A + I组）相似。此外，I组的严重副作用更少。
作者得出结论，应将以ibrutinib联合R-CHOP及R-DHAP（或R-DHAOx）进行的诱导治疗视为新的护理标准。该标准适用于患有套细胞淋巴瘤的年轻患者。随后进行2年的ibrutinib维持治疗。该方案不包括ASCT。
对患者而言，这意味着采用ibrutinib联合化疗，随后进行ibrutinib维持的治疗方案，可能在不需干细胞移植的情况下提供优异的疾病控制。避免ASCT意味着避免大剂量化疗和干细胞救援相关的毒性和恢复时间。
研究的局限性
该试验存在若干局限性。首先，该试验为开放标签，意味着医生和患者都知道所接受的治疗。这可能会影响结果的评估或报告，尽管无失败生存期这一主要终点基于客观标准。
其次，在A组患者ASCT后的观察期间，不良事件的记录并非强制要求。这意味着对照组中ASCT后发生的副作用可能被低估。
第三，由于样本量较小，提示高危生物学特征患者从ASCT中获益的亚组分析统计效力不足。这些发现需要在未来的研究中得到证实。
第四，该试验仅纳入适合进行自体干细胞移植（ASCT）的18–65岁患者。结果可能不适用于年长患者或不符合强化治疗条件的患者。
第五，该试验在具有套细胞淋巴瘤治疗经验的专科中心开展。在其他临床环境中，结果可能会有所不同。
建议与后续步骤
基于本试验的结果，作者推荐以下内容：
- 对于65岁及以下、适合移植的套细胞淋巴瘤成年患者，一线治疗应包含在R-CHOP方案中加入ibrutinib。这与R-DHAP交替进行。随后进行为期2年的ibrutinib维持治疗，不进行ASCT。
- 不建议常规在含ibrutinib的一线治疗中加入ASCT，因为它并未带来额外获益，且会增加毒性。
- 需要进一步研究以明确ASCT在生物学上侵袭性较强的套细胞淋巴瘤患者中的潜在作用，这类患者定义为具有高危综合MIPI评分或高p53表达。
患者在做出治疗决策时，应与医疗团队讨论这些发现。最佳治疗方案可能因个体患者特征、疾病特点及其他健康状况而异。
常见问题解答
TRIANGLE试验的入选标准是什么？
18至65岁、患有既往未治疗的II–IV期套细胞淋巴瘤、能够进行大多数日常活动且适合接受干细胞移植的患者。需要服用某些抗凝药、强效CYP3A4或CYP3A5抑制剂，或有近期脑出血或中枢神经系统受累的患者不能参与。
试验关于加入干细胞移植发现了什么？
在870名患者中，在含ibrutinib的治疗中加入干细胞移植并未带来额外获益。4年无失败生存率在移植组为82%，未移植组为81%。移植组的严重血液学副作用和感染发生率也更高，因此研究人员不常规推荐在该方案中使用此方法。
ibrutinib的生存结果如何？
在约4.5年的随访后，未移植组接受ibrutinib联合化疗的4年总生存率为90%，移植组接受ibrutinib联合化疗加移植的总生存率为88%，而标准治疗组的总生存率为81%。这意味着接受ibrutinib治疗的患者死亡风险低于接受标准治疗的患者。
维持期间报告了哪些副作用？
最常见的严重副作用是血液学问题和感染。接受ibrutinib联合移植的患者中有54%出现血液学问题，接受ibrutinib但未移植的患者中有28%，接受标准治疗的患者中有23%。感染是最常见的致命性副作用，在约2%的ibrutinib治疗患者中出现。
新推荐的治疗方案包括什么？
对于65岁及以下且适合移植的患者，作者推荐在R-CHOP方案中加入ibrutinib，与R-DHAP交替进行，随后进行为期两年的ibrutinib维持治疗，不进行干细胞移植。这种方法避免了大剂量化疗和干细胞回输相关的毒性及恢复时间。
这是否适用于年长患者或无法耐受强化治疗的患者？
不。该试验仅纳入适合干细胞移植的18至65岁患者。结果可能不适用于年龄较大的患者或不符合强化治疗条件的患者。患者应与医疗团队讨论其个人情况。
我57岁，新确诊为套细胞淋巴瘤，医生建议化疗联合干细胞移植——我是否有必要就移植的必要性寻求第二诊疗意见？
是的，寻求第二诊疗意见是合理的。在TRIANGLE试验中，在含ibrutinib的治疗方案中加入自体干细胞移植并未带来额外获益，反而导致更严重的血液相关副作用和感染。对于18–65岁的患者，采用ibrutinib联合R-CHOP与R-DHAP交替治疗，随后进行2年ibrutinib维持治疗（不进行移植），可改善无进展生存期和总生存期。独立专家可审阅您的病理和影像学资料，并讨论是否需要进行移植。Diagnostic Detectives Network提供独立的专家第二诊疗意见。
来源信息
Original article title: Addition of autologous stem-cell transplantation to an ibrutinib-containing first-line treatment in patients aged 18–65 years with mantle cell lymphoma (TRIANGLE): 4·5-year follow-up of a three-arm, randomised, open-label, phase 3 superiority trial of the European MCL Network
Authors: Martin H. Dreyling, Martin Dreyling, Jeanette K. Doorduijn, Eva Giné, Mats Jerkeman, Jan Andrzej Walewski, et al.
Publication: The Lancet, Volume 407, pages 1953–1967, May 16, 2026
Funding: Janssen
Trial registration: ClinicalTrials.gov (NCT02858258)
Note: This patient-friendly article is based on peer-reviewed research published in The Lancet. The original article is available under an Open Access CC BY 4.0 license. Copyright © 2026 The Author(s). Published by Elsevier Ltd.
