亚叶酸可能有助于预防晚期肺癌患者因培美曲塞化疗引起的白细胞轻度下降

目录

• 要点
• 为何这项研究至关重要
• 研究是如何进行的
• 谁参与了本研究
• 患者实际接受了什么治疗
• 研究人员测量了哪些指标
• 关键发现：化疗后的中性粒细胞计数
• 关键发现：中性粒细胞减少症的严重程度分级
• 关键发现：肿瘤反应、肾脏功能、血红蛋白及住院情况
• 亚叶酸的副作用
• 这对患者意味着什么
• 局限性：本研究未能证实的内容
• 本研究的优点
• 实用建议
• 常见问题解答
• 信息来源

要点

• 在一项针对50名晚期非小细胞肺癌患者的随机试验中，每个培美曲塞疗程后连续三天口服亚叶酸可保护骨髓。
• 第一个疗程后的中性粒细胞绝对计数中位数为：亚叶酸组为3.79，对照组为1.85，差异具有统计学意义。
• 亚叶酸组的轻度中性粒细胞减少症发生率显著降低；肿瘤缓解、肾功能和血红蛋白水平未受影响。
• 亚叶酸酸总体耐受性良好；唯一报告的副作用是三名患者出现恶心，其中一人停止了治疗。
• 亚叶酸酸的预防性应用前景广阔，但尚未成为标准实践；在将其纳入常规护理之前，还需要进行更大规模的试验。

这项研究为何重要

培美曲塞仍然是非小细胞肺癌（NSCLC，最常见的肺癌类型）的核心化疗药物。它与免疫治疗（帮助免疫系统对抗癌症的治疗）联合使用，构成了“化疗免疫疗法”的基石，彻底改变了晚期肺癌的治疗方式。

但培美曲塞有一个严重的缺点。它会抑制骨髓，这种情况称为骨髓抑制（血细胞生成减少）。这是限制患者安全接受化疗剂量的副作用。

即使使用标准的保护性维生素——维生素B12和叶酸，仍有26%的患者出现严重的中性粒细胞减少症（III级或IV级），意味着他们对抗感染的白细胞 dangerously 降低。中性粒细胞减少症会增加感染风险，降低生活质量，可能导致住院甚至死亡，也是化疗延迟或停止的主要原因之一。

这个问题正在恶化。新的治疗组合毒性更大。当靶向药物osimertinib与基于培美曲塞的化疗（即FLAURA2方案）联合使用时，64%的患者经历了III级或更高级别的不良事件，48%的患者出现了某种形式的血液相关毒性。这些副作用意味着该方案通常不提供给体质虚弱的患者。

培美曲塞的毒性还带来了巨大的经济成本。因此，迫切需要使培美曲塞更安全。

亚叶酸是叶酸的已激活形式。与普通叶酸不同，亚叶酸可以直接抵消培美曲塞的毒性作用。培美曲塞的药物说明书已推荐静脉注射高剂量亚叶酸以治疗严重的中性粒细胞减少症，且口服亚叶酸已被批准用于预防甲氨蝶呤（一种相关的抗叶酸药物）引起的血液毒性。这两种药物主要通过阻断酶二氢叶酸还原酶（DHFR）发挥作用，因此研究人员认为亚叶酸也应能保护免受培美曲塞毒性的影响。

然而，迄今为止，尚未有人系统地测试将亚叶酸作为与培美曲塞联合使用的常规预防（prophylactic）措施。这正是本试验旨在完成的任务。

研究是如何进行的

这是一项名为FLEX试验的随机、开放标签、双臂研究。“随机”意味着患者通过抽签被分配到治疗组，这有助于减少偏倚。“开放标签”意味着患者和医生都知道每位患者接受的是哪种治疗。

该研究在荷兰的两家大型教学医院开展：Amphia Hospital和Albert Schweitzer Hospital。荷兰奈梅亨的Medical Ethics Committee (METC) Oost-Nederland批准了方案。试验遵循良好临床实践标准和赫尔辛基宣言。

该试验已在公共平台注册：ClinicalTrials.gov编号NCT06010277和欧洲临床试验注册系统（CTIS）编号EU-CT 2022-502345-10-00。资助方未参与研究设计、数据收集、分析、解释或撰写。

随机化

参与者以1:1的比例被分配到亚叶酸组或对照组。由合格的研究专业人员使用经过验证的安全基于网络的系统（Castor EDC）执行随机化。

随机化是分层的——即平衡的——依据两个因素：具体的化疗方案和质子泵抑制剂（PPI，一类常见的抑酸药物）的使用情况。这一点很重要，因为PPI的使用与培美曲塞毒性增加有关。

统计规划

研究人员使用现有的培美曲塞药代动力学/药效学（PK/PD）计算机模型进行了蒙特卡洛模拟——一种模拟多种可能结果的方法。该模型假设在亚叶酸钙治疗期间对骨髓毒性作用的抑制率为100%。

作者坦诚地指出，这是一个理想化的、最佳情况的假设，可能会高估实际效果。随后使用双样本t检验进行功效分析，计算出需要50名患者才能达到至少0.80的统计功效，且α值为0.05。通俗地说，这意味着如果存在真实差异，该研究有80%的机会检测到它，同时有5%的假阳性风险。

只有达到主要终点的患者被纳入分析（符合方案集方法）。分析使用IBM SPSS Statistics 29软件进行。基线特征使用中位数和四分位距（IQR——包含中间50%数值范围）进行总结。中性粒细胞计数、肾功能和血红蛋白水平使用Mann-Whitney U检验进行比较，而中性粒细胞减少症分级、治疗反应和剂量调整的发生率则使用卡方检验进行比较。

谁参与了这项研究

入组条件要求患者年龄≥18岁，诊断为IV期非小细胞肺癌（癌症已扩散至肺部以外），并接受培美曲塞500 mg/m²联合铂类诱导化疗。此外，还需要ECOG体能状态评分为0、1或2——这是一个标准量表，分数越低代表日常功能越好。

如果存在亚叶酸钙的禁忌症或与药物的相互作用、对亚叶酸钙或其成分有既往过敏反应，或因维生素B12缺乏症导致的贫血，则排除在外。所有患者均签署了书面知情同意书。

两组在基线时具有良好的平衡性。关键基线详情如下：

• 组别人数：24名患者接受亚叶酸钙治疗；26名作为对照组
• 女性参与者：亚叶酸钙组24人中有11人（46%），对照组26人中有15人（58%）
• 中位年龄：71岁（范围65–73）对比72岁（范围67–74）
• 中位体重：70 kg（范围65–84）对比68 kg（范围63–77）
• 中位身高：171 cm 对比 167 cm
• 所有患者均患有非小细胞肺癌，且均接受培美曲塞500 mg/m²治疗
• 中位同型半胱氨酸（作为叶酸状态标志物的氨基酸）：12.3 μmol/L 对比 14.7 μmol/L
• 基线中性粒细胞计数中位数：5.7 x10⁹/L 对比 6.1 x10⁹/L
• 中位估算肾小球滤过率（eGFR，一项肾功能指标）：89 mL/min 对比 85 mL/min（在此报告中均上限为90）

化疗方案分布均匀。在亚叶酸钙组中，13名患者（54%）接受培美曲塞联合卡铂联合pembrolizumab治疗；8名（33%）接受培美曲塞联合卡铂治疗；3名（13%）接受培美曲塞联合顺铂治疗。在对照组中，14名（54%）接受培美曲塞联合卡铂联合pembrolizumab治疗；9名（35%）接受培美曲塞联合卡铂治疗；1名（4%）接受培美曲塞联合顺铂联合pembrolizumab治疗；2名（8%）接受培美曲塞联合顺铂治疗。

质子泵抑制剂的使用在两组间完全相同：亚叶酸钙组24人中有12人（50%），对照组26人中有13人（50%）。

重要的是，亚叶酸钙组有5名患者在基线时同型半胱氨酸水平高于16 μmol/L，而对照组为8名。这表明叶酸状态降低——这是培美曲塞毒性的已知危险因素。令人欣慰的是，这种差异无统计学意义，意味着结果未因一组起始风险较高而发生偏倚。

患者实际接受的治疗

亚叶酸钙组接受了标准护理加上口服亚叶酸钙（商品名 Rescuvolin）。剂量为每日四次，每次 45 mg，在培美曲塞输注后24小时开始。亚叶酸钙在每个化疗周期结束后继续服用3天。对照组仅接受标准护理，不使用亚叶酸钙。

两组患者均接受了包含叶酸的标准毒性预防措施，每日一次，每次 0.5 mg。研究期间共进行了四个周期的化疗。

研究人员解释了做出这些特定选择的理由：

1. 为何选择每日四次、每次 45 mg：该剂量与用于减轻甲氨蝶呤毒性作用的亚叶酸钙剂量相当，而甲氨蝶呤是一种比培美曲塞效力更强的二氢叶酸还原酶（DHFR）抑制剂。
2. 为何延迟 24 小时：在培美曲塞输注后等待 24 小时，可使药物在癌细胞内高效转化（这一过程称为多谷氨酰化），从而保留化疗的抗癌效果。
3. 为何选择 3 天：药代动力学/药效学（PK/PD）分析显示，肌酐清除率（一项肾脏过滤功能指标）为 45 mL/min 的患者——这是培美曲塞说明书中允许的最低肾功能标准——最容易受到毒性影响，且在输注后长达 84 小时内血液中可能保留有毒的培美曲塞水平。3 天的亚叶酸钙疗程可覆盖这种最坏情况。

在每个化疗周期前采集血液样本以测量绝对中性粒细胞计数（ANC）、血红蛋白和肾功能。在第一和第二个化疗周期后的第 8 至 10 天之间还采集了额外样本，因为此时血细胞计数通常会达到最低点（即“低谷期”）。作为标准护理的一部分，在第二和第四个化疗周期后进行了反应性 CT 扫描。

研究人员测量的指标

主要终点是第一个化疗周期后第 8 至 10 天两组之间 ANC 的差异。ANC 是一个替代终点——一种代表临床结果的间接实验室标志物。其相关性基于一个已确立的定量关系：中性粒细胞减少症的深度和持续时间与感染风险之间的关系。

次要终点包括：

• 第二个化疗周期后第 8 至 10 天的 ANC
• 根据不良事件常用术语标准第 5.0 版（CTCAE）评估的在中性粒细胞减少症分级，分别在第一个和第二个化疗周期后

探索性终点包括：第二和第四个化疗周期后的治疗反应（分类为缓解、部分缓解或进展，使用 RECIST 1.1 标准在当地进行评估）、每个周期前的肾功能和血红蛋白、报告的亚叶酸钙不良事件、住院情况、剂量减少或延迟以及化疗停药。两个研究站点的所有结果均经过中央评估并在同一实验室进行分析。

关键发现：化疗后的中性粒细胞计数

总体而言，共有 64 名患者于 2023 年 2 月 7 日至 2024 年 6 月 28 日期间纳入研究。14 名患者未达到主要终点并退出，最终有 50 名患者进入分析：亚叶酸钙组 24 名，对照组 26 名。

主要终点明确达成。第一个化疗周期后低谷期的 ANC 在亚叶酸钙组中显著更高（p<0.01）：

• 亚叶酸钙组：中位 ANC 3.79（四分位距 2.22–4.93）
• 对照组：中位 ANC 1.85（四分位距 1.43–3.78）

p 值低于 0.01 意味着这种差异纯粹由偶然因素导致的概率小于 1%。在实际意义上，亚叶酸钙组的白细胞计数大约是对照组的两倍。

第一个疗程结束后，有8名患者停止治疗——每组4人。因此，亚叶酸钙组有20名患者、对照组有22名患者在第二个疗程后仍有ANC数据可用。

这种获益在第二个疗程后依然持续。亚叶酸钙组的ANC仍显著更高（p=0.02）：

• 亚叶酸钙组：中位ANC 2.60（IQR 2.03–4.41）
• 对照组：中位ANC 1.76（IQR 0.87–2.73）

关键发现：中性粒细胞减少症的严重程度分级

临床医生根据ANC下降的程度对中性粒细胞减少症进行分级。I级定义为ANC在1.5至2.0 x10⁹/L之间；II级为1.0至1.5；III级为0.5至1.0；IV级为低于0.5 x10⁹/L。作为参考，通常公认的“无中性粒细胞减少症”的阈值是高于2.0 x10⁹/L。

第一个疗程后，亚叶酸钙组的轻度中性粒细胞减少症发生率显著降低：

• I级：4%（亚叶酸钙组）对比 27%（对照组）（p=0.04 — 具有统计学意义）
• II级：0%对比 15%（p=0.05 — 处于显著性边缘）
• III级：4%对比8%（p=0.61 — 无统计学意义）
• IV级：0%对比4%（p=0.34 — 无统计学意义）

第二个疗程后，情况不那么明确：

• I级：11%对比19%（p=0.49）
• II级：11%对比14%（p=0.74）
• III级：5%对比 29%（p=0.08 — 呈趋势，但无统计学意义）
• IV级：0%对比0%（两组均无病例）

尽管该III级结果未达到统计学显著性，但仍值得强调。亚叶酸钙组患者中有5%出现III级中性粒细胞减少症，而对照组为29%——这与较低分级所见的保护方向一致，差异接近六倍。由于本研究仅针对主要终点进行了效能计算，因此缺乏证实这一特定发现的统计效力。

关键发现：肿瘤反应、肾脏功能、血红蛋白水平及住院时间

一个至关重要的问题是，亚叶酸钙在保护骨髓的同时，是否也会保护肿瘤不受影响。证据表明它不会。

在第二个疗程后（p=0.84）或第四个疗程后（p=0.52），两组间CT扫描显示的癌症反应无显著差异。作者指出，本研究未针对该终点进行效能计算，因此不能得出确切结论——但未发现有害信号。

其他结果同样呈中性：

• 血红蛋白下降，从第1个周期到第4个周期：亚叶酸钙组中位数为1.8（四分位距 1.4–2.6），对照组为2.0（四分位距 1.2–2.5）（p=0.32）
• 肾功能下降，从第1个周期到第4个周期：无显著差异（p=0.57）
• 住院人数：亚叶酸钙组23人，对照组18人（p=0.18）——无显著差异
• 治疗延迟：无显著差异（p=0.65）
• 治疗中断：无显著差异（p=0.42）

作者指出，该研究样本量不足，无法检测这些探索性次要终点的差异。换句话说，即使存在效应，样本量也太不足以可靠地显示出来。

亚叶酸钙的副作用

亚叶酸钙总体耐受性良好。报告的唯一副作用是恶心：两名患者出现I级恶心（轻度），一名患者出现II级恶心（中度），导致该患者停止服用亚叶酸钙。未报告其他与亚叶酸钙相关的不良事件。

这对患者意味着什么

该研究的核心发现很简单：每次培美曲塞输注后在家口服亚叶酸钙，可显著维持白细胞计数较高水平，并降低轻度中性粒细胞减少症的发生。这很重要，因为中性粒细胞减少症与感染风险、住院以及癌症治疗中断直接相关。

由于培美曲塞是免疫治疗联合方案和EGFR靶向治疗（如osimertinib）的基石，任何能改善其耐受性的措施都可能扩大有效治疗的可及性——包括对年长或体弱患者的可及性。

亚叶酸钙可能是一种补充而非竞争现有策略的手段。例如，粒细胞集落刺激因子（G-CSF）是另一种通过注射提供的保护方式。两者作用于同一问题的不同环节：

• 亚叶酸钙在上游起作用，直接针对抗叶酸机制。它可在家口服，价格低廉，且耐受性良好。
• G-CSF在下游起作用，刺激白细胞生成。它用于发热性或III–IV级中性粒细胞减少症高风险患者，但需要皮下注射，可能引起骨痛，且费用显著更高。

作者将这两种方法描述为针对同一临床问题不同方面的互补策略。

局限性：该研究未能证明的内容

研究人员对该试验确立和未确立的内容保持了透明。

• 随访时间短：该研究仅涵盖4个周期的化疗，约3个月。这限制了关于亚叶酸钙的保护作用是否持续，或更长时期培美曲塞维持治疗期间累积骨髓毒性的任何结论。
• 时间太短，无法观察肾脏和血红蛋白影响：随访期可能太短，无法检测肌酐清除率或血红蛋白的有意义差异，尤其是已知培美曲塞在长期暴露后会导致肾毒性和贫血。
• 开放标签设计：主要终点是一个客观的实验室指标（ANC），不受观察者期望的影响。然而，临床不良事件的分级和归因并未设盲，CT扫描疗效评估也未设盲。
• 次要终点统计效能不足：研究探讨了住院、剂量延迟和治疗终止情况，但缺乏足够的统计效力来证明差异。
• 理想化的模型假设：样本量计算假设培美曲塞的骨髓毒性被完全抑制（100%）。该假设来源于药代动力学/药效学（PK/PD）建模，但从未在人体研究中得到证实。采用更保守的估计值将需要大得多的组别才能可靠地检测出对严重中性粒细胞减少症的影响。
• 未追踪非甾体抗炎药（NSAID）的使用：非甾体抗炎药与培美曲塞毒性增加有关，所有参与者均被禁止使用。患者已被告知此事，并在整个治疗期间由医生反复提醒。然而，由于缺乏正式的用药日记，研究人员无法将NSAID暴露量量化为潜在的混杂因素。他们建议在未来的研究中采用结构化的依从性追踪方法。

作者还强调，ANC最低值是一个替代标志物。将其转化为现实世界结局——感染减少、住院减少、发热性中性粒细胞减少症（白细胞低伴发热）减少和死亡减少——需要一项专门针对这些终点且统计效能充足的试验。这项概念验证研究为下一步提供了依据。

研究的优点

多项设计特点增强了对结果的信心：

• 前瞻性、多中心、随机设计
• 按质子泵抑制剂使用情况分层，这与培美曲塞毒性增加有关
• 仔细考虑合并用药（同时使用的药物）
• 在基线时测量同型半胱氨酸水平——这是培美曲塞毒性风险增加的预后生物标志物。由于组间未发现统计学差异，结果未因一组起始风险较高而受到混杂影响

实用建议

基于这项试验，患者及其医疗团队应了解以下要点：

1. 亚叶酸钙预防性使用前景广阔，但尚未成为标准治疗。这是一项包含50名患者的小规模概念验证试验。在成为常规护理之前，需要进行更大规模的试验。
2. 请勿自行开具亚叶酸钙处方。此处使用的剂量是特定的——培美曲塞给药后24小时开始，每次45毫克，每日四次，持续3天。时机很重要，因为过早服用亚叶酸钙理论上可能会干扰化疗的疗效。
3. 继续服用标准的叶酸和维生素B12。本研究中的所有参与者均将0.5毫克叶酸作为标准护理每日服用。亚叶酸钙是在此基础上额外添加的，而非替代它。
4. 在培美曲塞治疗期间避免使用非甾体抗炎药（NSAID）。由于这些药物会增加培美曲塞毒性的风险，所有研究参与者均被禁止使用。请咨询您的医疗团队哪些止痛药对您安全。
5. 告知医生您服用的所有药物，包括非处方酸抑制剂（质子泵抑制剂），因为这些药物会影响培美曲塞水平。
6. 及时报告恶心症状。在本研究中，恶心是唯一归因于亚叶酸钙的副作用，影响了3名患者，且在大多数情况下是可管理的。
7. 按时检查血细胞计数。关键的监测窗口是每次输注后的第8至10天，此时血细胞计数通常达到最低点。

如果您正在接受培美曲塞治疗，并担心血细胞计数偏低，请咨询您的肿瘤科团队是否有叶酸钙预防性治疗的临床试验可供您参加。

常见问题解答

这项试验关于叶酸钙和培美曲塞化疗发现了什么？

在一项针对50名晚期非小细胞肺癌患者的随机试验中，在每个培美曲塞周期后连续三天口服叶酸钙可保护骨髓。第一个周期后的中性粒细胞绝对计数中位数为：叶酸钙组为3.79，对照组为1.85，差异具有统计学意义。轻度中性粒细胞减少症的发生率也较低。

哪些人有资格参加这项试验？

符合条件的患者为18岁或以上、患有IV期非小细胞肺癌、接受培美曲塞500 mg/m²联合铂类诱导化疗治疗，且ECOG体能状态评分为0、1或2的患者。有叶酸钙禁忌症或与叶酸钙存在药物相互作用、既往对叶酸钙过敏，或因维生素B12缺乏症导致贫血者被排除在外。

叶酸钙组的患者具体接受了什么治疗？

他们接受标准护理加上口服叶酸钙（Rescuvolin）45 mg，每日四次，从培美曲塞输注后24小时开始，并在每个周期后持续3天。两组的所有患者还每日一次服用0.5 mg的标准叶酸。该研究涵盖四个化疗周期。

中性粒细胞绝对计数（ANC）为3.79意味着什么？

ANC用于测量抵抗感染的白细胞。在这项试验中，第一个周期后8至10天的ANC中位数为：叶酸钙组为3.79，对照组为1.85。通常认为无中性粒细胞减少症的阈值高于2.0，因此叶酸钙组的计数大致高出两倍。

叶酸钙是否降低了严重中性粒细胞减少症的风险？

第一个周期后，使用叶酸钙时轻度中性粒细胞减少症的发生率显著降低：I级为4%，而对照组为27%。第二个周期后，III级中性粒细胞减少症在叶酸钙患者中发生率为5%，对照组为29%，但由于该试验仅针对主要终点进行效能设计，因此这一差异无统计学意义。

叶酸钙是否会使化疗对癌症的疗效降低？

在这项试验中，第二个或第四个周期后，两组在CT扫描显示的癌症反应方面未发现显著差异。该研究未针对此终点进行效能设计，因此无法得出确切结论，但没有迹象表明叶酸钙削弱了化疗效果。血红蛋白和肾功能也未受影响。

患者从叶酸钙中经历了哪些副作用？

叶酸钙总体耐受性良好。报告的唯一副作用是恶心：两名患者出现轻度I级恶心，一名患者出现中度II级恶心，导致该患者停止服用叶酸钙。在这项涉及50名患者的试验中，未报告其他与叶酸钙相关的不良事件。

如果我患有晚期非小细胞肺癌，并担心培美曲塞化疗导致的白细胞计数偏低，我何时应该寻求第二诊疗意见？

当您患有IV期NSCLC并开始或继续接受培美曲塞治疗时，尤其是如果您曾发生过严重中性粒细胞减少症、剂量延迟或因血细胞计数过低而停止治疗时，寻求第二诊疗意见是合理的。在每个培美曲塞周期后口服叶酸钙三天可使中性粒细胞计数中位数保持较高水平（第一个周期后为3.79对比1.85），并降低轻度中性粒细胞减少症的发生率，但这尚未成为标准做法。第二诊疗意见可以帮助澄清是否有叶酸钙预防性治疗的临床试验可供您参加。Diagnostic Detectives Network提供独立的专家第二诊疗意见。

来源信息

Original article title: Prophylactic folinic acid prevents pemetrexed myelosuppression: A randomized trial toward safer treatment with chemotherapy in non-small cell lung cancer.

Authors: Contrucci R, Ter Heine R, Tonn M, Diepstraten J, van Thiel E, van Kesteren C, Heuvel MVD, van der Leest C, de Rouw N.

Affiliations: Department of Pharmacy, Pharmacology & Toxicology, Radboudumc, Research Institute for Medical Innovation, Nijmegen, The Netherlands; Department of Clinical Pharmacy, Amphia Hospital, Breda, The Netherlands; Department of Clinical Pharmacy, Dijklander Hospital, Hoorn, The Netherlands; Department of Pulmonary Diseases, Albert Schweitzer Hospital, Dordrecht, The Netherlands; Department of Clinical Pharmacy, Albert Schweitzer Ziekenhuis, Dordrecht, The Netherlands; Department of Pulmonary Diseases, Radboudumc, Nijmegen, The Netherlands; Department of Pulmonary Diseases, University Medical Center Utrecht, Utrecht, The Netherlands; and Department of Pulmonary Diseases, Amphia Hospital, Breda, The Netherlands.

Publication: Neoplasia, volume 80 (2026), article 101343. Published by Elsevier Inc. under a Creative Commons CC BY license. DOI: https://doi.org/10.1016/j.neo.2026.101343

Dates: Received November 21, 2025; revised July 23, 2026; accepted July 23, 2026.

Trial registration: ClinicalTrials.gov NCT06010277; European Clinical Trial Registration System (CTIS) EU-CT 2022-502345-10-00.

这篇患者友好型文章基于同行评审的研究。