目录
- 要点
- 为何这项研究至关重要
- 现有工具：光、电与磁
- 超声的潜力
- 研究如何进行
- 关键发现：从“炽热的光场”到微小的踢动
- 这对患者意味着什么
- 本研究未能证实的内容
- 未来展望：未来研究的路线图
- 常见问题解答
- 来源信息
要点
- 超声波激活了被基因工程改造以产生压力敏感蛋白TRPA1的小鼠体内的特定脑细胞。
- 这项被称为声遗传学的技术，未来或许有助于治疗癫痫、帕金森病或抑郁症。
- 这是一项使用直接脑部注射的动物研究，因此应用于人类仍遥遥无期。
- 反复超声对脑组织的长期影响尚不清楚。
- 未来的研究将专注于改进蛋白质、抑制神经元以及非侵入性基因递送。
这项研究为何重要
想象一下，能够随心所欲地开启或关闭大脑中的任何神经元——无论何时，持续多久。这是一个致力于精确靶向大脑神经回路的研究领域的雄心勃勃的目标。科学家认为，这种程度的控制可能为治疗多种神经系统疾病提供关键钥匙，包括癫痫（以反复发作的癫痫发作为特征的疾病）、帕金森病（一种进行性运动障碍）和抑郁症（一种影响全球数百万人的情绪障碍）。
这项由索尔克研究所神经生物学家Sreekanth Chalasani领导的新研究，为此挑战引入了全新的方法。研究人员没有使用光、电或磁——这些主导该领域的工具——而是转向了超声波。
这项工作是在一个虽小但迅速增长的研究领域声遗传学中的最新进展，该领域利用声波控制细胞。审阅过这项研究的专家对此的重要性持谨慎乐观态度。
加州理工学院的声遗传学专家Mikhail Shapiro（未参与本研究）表示：“这是一个非常令人兴奋的贡献，也是重要的一步。”“这是过去几年中发表的一篇论文，表明使用超声波直接调节特定神经元的活性确实是一个现实的可能性。”
正在使用的工具：光、电和磁
要了解这项新研究为何重要，了解科学家此前已尝试过的方法会有所帮助。研究人员早已知道，如果细胞携带某些对光敏感的蛋白质，就可以通过闪光激活它们——这种技术称为光遗传学。
利用光遗传学，科学家在动物甚至人类身上取得了显著成果：
- 研究人员曾使用光使小鼠停止、转向，甚至产生幻觉
- 2021年5月，研究人员报告称他们利用光遗传学帮助一名盲人重新看见
另一种方法涉及电刺激，有时通过直接将电极植入大脑，或使用磁场——这种策略称为经颅磁刺激 (TMS)。这些技术已用于治疗抑郁症、帕金森病和癫痫患者。
但每种方法都有缺点。光在组织中无法传播很远，因此除非靶向眼睛等透明器官中的神经细胞，否则光遗传学难以使用。电刺激虽然能有效到达大脑深部，但需要手术植入电极。而经颅磁刺激虽无创，但磁场在穿过脑组织时会迅速减弱，限制了其作用深度。
超声波的希望
于是，超声波登场。这些高频声波已广泛用于医学中以观察身体深部。医生利用它们粉碎肾结石、烧灼肿瘤，并在孕期窥见发育中的胎儿。
“每个人都会做超声检查；结果通常都是好的，”Chalasani说道，强调了该技术经过验证的安全性记录。他的团队提出的大胆问题很简单：我们能否找到一种能感知超声波的蛋白质？
他在2015年的一项研究中报告称，答案是“有”——但当时实验是在Caenorhabditis elegans（一种体长仅如铅笔尖大小的微小透明线虫）中进行的。研究人员发现，对这些蠕虫施加超声波脉冲会导致它们扭动逃离。然而，某种特定蛋白质发生突变的蠕虫没有反应——这一明显迹象表明该分子对超声反应至关重要。
问题依然存在：类似的蛋白质是否能在远比线虫复杂的哺乳动物细胞中起作用？这正是最新研究旨在回答的问题。
研究是如何进行的
Chalasani的团队展开了一场广泛的搜索，寻找能在哺乳动物细胞中对超声波产生反应的蛋白质。这一过程既艰苦又漫长：
- 研究人员花费约一年半的时间测试了近200个基因，这些基因编码已知对压力有响应的蛋白质
- 研究人员对每种候选蛋白进行了测试，以观察它们是否也会对7兆赫的超声脉冲产生反应——这一频率与某些医学成像中使用的频率相当
- 任何对超声产生反应的细胞在显微镜下都会发出绿光，为团队提供了清晰的视觉信号
在这项工作开始约五个月后，研究人员仍未发现任何有希望的候选蛋白。这段令人沮丧的时期可能让一些团队选择放弃。
然而，有一天晚上，发生了意想不到的事情。恰拉萨尼当时正在办公室，听到他的两名团队成员在尖叫。他过去查看究竟出了什么事——就在这时，他看到了那个景象。
“这不是偶尔发生的情况，”恰拉萨尼指着显微镜图像说道，“这就像一片炽热的光海。”
这种耀眼的绿光是由细胞产生的一种名为TRPA1的蛋白所致，研究人员认为该分子通常由化学刺激物和毒素激活。事实证明，这是使细胞对超声产生敏感的关键。
为了证实这一发现，科学家们随后诱导从小鼠分离出的神经元产生TRPA1。这些细胞在受到超声照射时开始发出电信号，证明该蛋白可以使哺乳动物神经元对超声敏感。
最后，为了验证这些发现在活体动物中是否成立，研究人员使用了一种仅在特定组皮质运动神经元（控制随意肌肉运动的细胞）中产生TRPA1的小鼠品系。结果非常显著。
关键发现：从“炽热的光海”到微小的踢动
该研究产生了多项主要发现，共同展示了声遗传学的潜力：
- TRPA1对超声敏感：这种通常对化学刺激物和毒素产生反应的蛋白，也会对超声波产生的机械压力产生反应
- 培养细胞变得敏感：产生TRPA1的小鼠分离神经元在暴露于超声时开始发出电信号
- 活体小鼠也有反应：当研究人员对小鼠施加超声脉冲时，动物的肢体出现了电活动峰值，甚至产生了微小但可见的动作——微小的踢动
- 效应具有靶向性：由于该小鼠品系仅在皮质运动神经元中产生TRPA1，因此超声特异性地影响了与运动相关的大脑回路
这些结果证实，超声可用于激活活体动物大脑深部的特定神经元群体——这是基于光或磁的方法难以实现的。
韦克森林大学医学院的生物学家科琳·汉隆表示：“这篇论文是开发基于神经回路疗法以治疗疾病这一拼图中的另一个重要部分。”她领导着经颅磁刺激方面的研究，但也欢迎其他调节神经元通讯的方法。
这对患者意味着什么
虽然这项研究是在小鼠身上进行的，但其对人类医学的意义重大。这项研究的最终目标是开发能够靶向疾病相关大脑回路的治疗方法——无需进行侵入性手术。
未来可能通过基于超声的大脑刺激进行治疗的疾病包括：
- 癫痫：通过抑制触发癫痫的过度活跃神经元
- 帕金森病：通过刺激或调节负责运动控制的神经回路
- 抑郁症：通过调节参与情绪调节的神经通路
科学发现在此处变得引人入胜。
Chalasani 博士计划继续探索完善该技术的新方法：
- 提高敏感性：他的团队已经在调整 TRPA1 蛋白，以产生对超声波更强的反应
- 关闭神经元：虽然激活神经元很有用，但 Chalasani 指出，能够沉默细胞同样重要。他认为他的实验室可能已经找到了一种能做到这一点的蛋白——一种由食肉植物 Venus flytrap 产生的分子——但需要仔细的后续工作来确认
- 改善基因递送：在本研究中，研究人员将携带 TRPA1 基因的病毒直接注射到小鼠脑内。这种方法具有侵入性，抵消了超声波的主要优势之一。加州理工学院的 Shapiro 提出了一种可能的替代方案：利用超声波暂时削弱 血脑屏障——即阻挡许多物质进入大脑的保护性过滤器——从而允许病毒载体通过并到达目标，而无需直接注射
- 研究现有蛋白：Hanlon 表示，即使研究人员无法弄清楚如何将超声波敏感蛋白递送到大脑，他们也可能学会如何刺激神经元已有的蛋白。这种“无化学”方法可能会为治疗开辟全新的途径
"过去几十年里，我们花费了大量时间专注于药物治疗，" Hanlon 说。"这篇论文是开发基于神经回路疗法以治疗疾病的拼图中的另一个非常重要的部分。"
本研究未能证明的内容
了解这项研究展示了什么——以及未展示什么——非常重要。该研究是在小鼠身上进行的，而非人类，且人脑要复杂得多。仍有几个关键问题尚未解答：
- 长期安全性：虽然超声波通常被认为是安全的，但长期反复靶向超声波暴露对脑组织的影响尚不清楚
- 递送挑战：该研究使用将病毒直接注射到大脑中来递送 TRPA1 基因——这种方法在常规人类使用中是不可接受的。血脑屏障仍然是一个主要障碍
- 人类的特异性：尚不清楚该技术在人脑中是否能像在小鼠脑中那样精确工作，因为人脑更大且具有不同的解剖特征
- 关闭细胞：该研究证明了神经元的激活，但抑制（关闭）神经元的能力——这对于治疗 癫痫等疾病同样重要——尚未得到证实
- 转化时间线：与其他更成熟的领域如 光遗传学 和电刺激相比，声遗传学 仍有许多工作要做
专家强调，在这些工具能够用于人类之前，还有大量工作有待完成——从弄清楚如何递送编码超声波敏感蛋白的基因，到确切了解机械超声波信号如何在神经元中转化为电信号。
未来展望：未来研究路线图
对于可能从这项技术中受益的患者，未来的道路涉及几个关键的研究优先事项：
- 确定最佳的超声波敏感蛋白：TRPA1 是一个有希望的起点，但研究人员需要找到或设计对人和细胞更敏感和特异的蛋白
- 开发非侵入性基因递送方法：该领域需要创造性的解决方案——如拟议中的超声辅助血脑屏障开放技术——以在不进行手术的情况下递送基因
- 在大型动物中证明安全性和有效性：在任何人体试验开始之前，必须在更接近人类大脑解剖结构的动物模型中测试该技术
- 研究超声对大脑的长期影响：研究人员需要了解反复超声暴露对脑组织的长期后果
- 探索“沉默”蛋白：开发能够关闭神经元活动的蛋白（如Chalasani实验室正在研究的捕蝇草分子Chalasani），将极大地扩展治疗可能性
Hanlon的观点提供了更广阔的视角：“在过去的几十年里，我们花费了大量时间专注于药物治疗。这篇论文是开发基于神经回路疗法以治疗疾病这一拼图中的另一个非常重要的部分。”
目前，这项研究代表了一个令人兴奋的概念验证——证明了超声作为一种安全且广泛可用的医疗技术，未来有可能被用来精确控制大脑最基本的神经回路。尽管这一愿景距离临床应用仍有数年之遥，但它让我们向一个可能通过简单、非侵入性的声波治疗神经系统疾病的未来迈出了有意义的一步。
常见问题
这种超声技术能治疗我的癫痫、帕金森病或抑郁症吗？
文章将癫痫、帕金森病和抑郁症列为该技术的潜在未来目标。然而，研究仍处于早期动物阶段。尚未在人体中进行测试，且仍存在许多障碍，因此目前对患者来说并非可行选择。
超声对大脑安全吗？
基于其在成像和其他程序中的使用，超声在医学中广泛应用，通常被认为是安全的。然而，该研究指出，反复靶向超声暴露对脑组织的长期影响尚不清楚。在可用于人体之前，需要更多关于安全性的研究。
这与当前的治疗方法（如脑深部电刺激或经颅磁刺激）相比如何？
目前的非侵入性方法（如经颅磁刺激）在深入大脑时会减弱，而电刺激则需要通过手术植入电极。超声可能无需手术即可到达大脑深部区域，但该技术仍处于实验阶段，尚未准备好用于患者。
这项技术何时能为患者提供？
文章指出，该技术距离应用于人体仍有很长的路要走，需要数年时间才能发展成熟。未来的步骤包括寻找更好的超声敏感蛋白、开发非侵入性基因递送方法、在大型动物中证明安全性以及研究长期影响。
这项研究的局限性是什么？
该研究仅在老鼠身上进行，老鼠的大脑比人类大脑更简单。该研究展示了神经元的激活，但未展示如何抑制它们（这对癫痫等疾病也很重要）。在更大的人类大脑中的递送、长期安全性和精确性仍未解决。
我患有癫痫或帕金森病——何时应就基于超声的大脑刺激寻求第二诊疗意见？
针对癫痫、帕金森病和抑郁症等疾病的超声大脑刺激仍处于早期研究阶段。它仅在老鼠身上通过使用一种称为TRPA1的压力敏感蛋白激活了特定的脑细胞；它尚未被证明是一种有效的人体疗法。第二诊疗意见可以帮助确认拟议的治疗是标准护理还是实验性的，现有的选项（如药物、电刺激或经颅磁刺激）是否合适，以及是否有任何临床试验适合您。Diagnostic Detectives Network提供独立的专家第二诊疗意见。
来源信息
Original article title: Researchers use ultrasound to precisely activate brain cells in mice - STAT
Author: Jonathan Wosen, West Coast Biotech & Life Sciences Reporter, STAT
Publication date: February 9, 2022
Original publication: STAT News (statnews.com)
Underlying study: Published in the journal Nature Communications, by researchers at the Salk Institute (senior author: Dr. Sreekanth Chalasani)
这篇面向患者的文章基于STAT新闻所报道的同行评审研究。本文对科学内容进行了通俗化改编，同时保留了原始数据、研究结果和专家观点。
