Les ondes sonores pourraient-elles un jour contrôler l'activité cérébrale ? Une nouvelle étude rapproche la thérapie par ultrasons de la réalité

Table des matières

• Points clés
• Pourquoi cette recherche est importante
• Les outils déjà utilisés : lumière, électricité et aimants
• Le potentiel des ultrasons
• Comment la recherche a été menée
• Résultats clés : d'un « champ de lumière brûlant » à de minuscules mouvements
• Ce que cela signifie pour les patients
• Ce que l'étude n'a pas pu démontrer
• Les prochaines étapes : une feuille de route pour la recherche future
• Questions fréquemment posées
• Informations sur la source

Points clés

• Les ultrasons ont activé des cellules cérébrales spécifiques chez des souris modifiées génétiquement pour produire la protéine sensible à la pression TRPA1.
• Cette technique, appelée sonogénétique, pourrait un jour aider à traiter l'épilepsie, la maladie de Parkinson ou la dépression.
• Il s'agit d'une étude animale utilisant des injections directes dans le cerveau ; son application chez l'humain est donc encore lointaine.
• Les effets à long terme d'expositions répétées aux ultrasons sur les tissus cérébraux restent inconnus.
• Les recherches futures se concentreront sur l'amélioration des protéines, la suppression de l'activité neuronale et la délivrance non invasive de gènes.

Pourquoi cette recherche est importante

Imaginez pouvoir activer ou désactiver n'importe quel neurone du cerveau—à tout moment et aussi longtemps que vous le souhaitez. Tel est l'ambitieux objectif d'un domaine de la recherche axé sur le ciblage précis des circuits cérébraux. Les scientifiques estiment que ce niveau de contrôle pourrait détenir la clé du traitement d'une large gamme de troubles neurologiques, y compris l'épilepsie (un trouble caractérisé par des crises récurrentes), la maladie de Parkinson (un trouble moteur progressif) et la dépression (un trouble de l'humeur qui affecte des millions de personnes dans le monde).

Cette nouvelle étude, dirigée par le neurobiologiste Sreekanth Chalasani de l'Institut Salk, présente une approche novatrice pour relever ce défi. Au lieu d'utiliser la lumière, l'électricité ou les aimants—les outils qui ont dominé le domaine—les chercheurs se sont tournés vers les ultrasons.

Ce travail constitue le dernier développement dans un petit mais rapidement croissant domaine connu sous le nom de sonogénétique, qui utilise des ondes sonores pour contrôler les cellules. Les experts qui ont examiné cette étude font preuve d'un optimisme prudent quant à sa signification.

"C'est une contribution très excitante et une étape importante", a déclaré Mikhail Shapiro du Caltech, expert en sonogénétique qui n'était pas impliqué dans cette étude. "C'est l'un des articles publiés au cours des dernières années qui montre qu'il est tout à fait possible d'utiliser les ultrasons pour moduler directement l'activité de neurones spécifiques."

Les outils déjà utilisés : lumière, électricité et aimants

Pour comprendre pourquoi cette nouvelle étude est importante, il est utile de savoir ce que les scientifiques ont déjà essayé. Les chercheurs savent depuis longtemps que les cellules peuvent être activées par des flashs de lumière si elles portent certaines protéines sensibles à la lumière—une technique appelée optogénétique.

En utilisant l'optogénétique, les scientifiques ont obtenu des résultats remarquables chez les animaux et même chez les humains :

• Les chercheurs ont utilisé la lumière pour faire arrêter, dévier ou même halluciner des souris
• En mai 2021, des chercheurs ont rapporté qu'ils avaient utilisé l'optogénétique pour aider une personne aveugle à retrouver la vue

Une autre approche consiste en une stimulation électrique, parfois par l’implantation d’électrodes directement dans le cerveau, ou par l’utilisation de champs magnétiques — une stratégie appelée stimulation magnétique transcrânienne (TMS). Ces techniques sont déjà utilisées chez des patients atteints de dépression, de maladie de Parkinson et d’épilepsie.

Mais chaque méthode présente des inconvénients. La lumière ne peut pas voyager très loin à travers les tissus, ce qui rend l'optogénétique difficile à utiliser sauf si vous ciblez des cellules nerveuses dans un organe clair comme l'œil. La stimulation électrique, bien qu'efficace pour atteindre les parties profondes du cerveau, nécessite des implants chirurgicaux. Et tandis que la stimulation magnétique transcrânienne est non invasive, les champs magnétiques s'affaiblissent rapidement à mesure qu'ils traversent le tissu cérébral, limitant ainsi leur profondeur de pénétration.

Le potentiel des ultrasons

Voici donc les ultrasons. Ces ondes sonores à haute fréquence sont déjà largement utilisées en médecine pour voir profondément à l'intérieur du corps. Les médecins les utilisent pour fragmenter les calculs rénaux, détruire des tumeurs et observer le fœtus en développement pendant la grossesse.

"Tout le monde subit des échographies ; tout se passe bien", a déclaré Chalasani, soulignant l'historique de sécurité éprouvé de cette technologie. La question audacieuse de son équipe était simple : Pourrions-nous trouver une protéine qui détecte les ultrasons ?

La réponse, selon les résultats de son équipe publiés dans une étude de 2015, était "oui"—mais à l'époque, les expériences avaient été réalisées sur Caenorhabditis elegans, un petit nématode transparent (ver rond) long d'environ la pointe d'un crayon. Les chercheurs ont constaté que le fait de pulser ces vers avec des ultrasons les faisait se tordre et s'éloigner. Cependant, les vers présentant une mutation dans une protéine particulière n'ont pas réagi—un signe indubitable que cette molécule était essentielle à la réponse aux ultrasons.

La question restait : Une protéine similaire fonctionnerait-elle dans les cellules mammifères, qui sont beaucoup plus complexes ? C'est exactement ce que la dernière étude s'est efforcée de répondre.

Comment la recherche a été menée

L'équipe de Chalasani a lancé une recherche approfondie pour trouver une protéine qui réagirait aux ultrasons dans les cellules mammifères. Le processus fut fastidieux et long :

1. Les chercheurs ont passé environ un an et demi à tester près de 200 gènes codant pour des protéines connues pour répondre à la pression
2. Chaque protéine candidate a été testée pour voir si elle répondait également à une impulsion d'ultrasons de 7 mégahertz—une fréquence comparable à celle utilisée dans certaines techniques d'imagerie médicale
3. Les cellules qui répondaient aux ultrasons devenaient vertes sous un microscope, offrant ainsi à l'équipe un signal visuel clair

Après environ cinq mois de travaux, les chercheurs n'avaient toujours pas trouvé de candidats prometteurs. Cette période frustrante aurait pu inciter certaines équipes à abandonner.

Puis, un soir, quelque chose d'inattendu s'est produit. Chalasani, qui se trouvait dans son bureau, a entendu deux membres de son équipe crier. Il est allé voir ce qui se passait—et c'est là qu'il l'a vu.

"Ce n'était pas un phénomène ponctuel," a déclaré Chalasani à propos des images microscopiques. "C'était comme un champ de lumière intense."

Ce spectacle éblouissant de lumière verte était le résultat de cellules produisant une protéine appelée TRPA1, une molécule que les chercheurs pensent être généralement activée par des irritants chimiques et des toxines. Il s'est avéré être la clé pour rendre les cellules sensibles aux ultrasons.

Pour confirmer leur découverte, les scientifiques ont ensuite incité des neurones isolés chez la souris à produire de la TRPA1. Ces cellules ont commencé à émettre des signaux électriques en réponse aux ultrasons, prouvant que cette protéine pouvait rendre les neurones mammifères sensibles aux ultrasons.

Enfin, pour vérifier si ces résultats se confirmaient chez l'animal vivant, les chercheurs ont utilisé une souche de souris ne produisant la TRPA1 que dans un groupe spécifique de motoneurones corticaux—les cellules qui contrôlent les mouvements musculaires volontaires. Les résultats ont été spectaculaires.

Principaux résultats : D'un "champ de lumière intense" à de minuscules secousses

L'étude a produit plusieurs découvertes majeures qui démontrent ensemble le potentiel de la sonogénétique:

• La TRPA1 est sensible aux ultrasons : La protéine, qui répond normalement à des irritants chimiques et à des toxines, répond également à la pression mécanique exercée par les ondes ultrasonores
• Les cellules cultivées en laboratoire sont devenues sensibles : Les neurones isolés chez la souris et produisant de la TRPA1 ont commencé à émettre des signaux électriques lorsqu'ils étaient exposés aux ultrasons
• Les souris vivantes ont également répondu : Lorsque les chercheurs ont soumis les souris à des impulsions ultrasonores, les animaux ont présenté des pics d'activité électrique dans leurs membres et même produit de petits mouvements visibles—de minuscules secousses
• L'effet était ciblé : Comme la souche de souris ne produisait la TRPA1 que dans les motoneurones corticaux, les ultrasons ont affecté spécifiquement les circuits cérébraux liés au mouvement

Ces résultats confirment que les ultrasons peuvent être utilisés pour activer des populations spécifiques de neurones situés en profondeur dans le cerveau d'un animal vivant—ce qui a été difficile à réaliser avec des approches basées sur la lumière ou le magnétisme.

"Cet article constitue une pièce vraiment importante du puzzle du développement de thérapies basées sur les circuits neuronaux pour les maladies," a déclaré Colleen Hanlon, biologiste à la faculté de médecine de l'université Wake Forest, qui dirige des recherches en stimulation magnétique transcrânienne mais accueille favorablement d'autres approches pour réguler la façon dont les neurones communiquent.

Ce que cela signifie pour les patients

Bien que cette étude ait été réalisée chez la souris, ses implications pour la médecine humaine sont significatives. L'objectif ultime de cette recherche est de développer des traitements capables de cibler les circuits cérébraux impliqués dans les maladies—sans avoir besoin de chirurgie invasive.

Les affections qui pourraient un jour être traitées par stimulation cérébrale à base d'ultrasons incluent:

• Épilepsie : En calmant les neurones hyperactifs qui déclenchent des crises
• Maladie de Parkinson : En stimulant ou en régulant les circuits responsables du contrôle des mouvements
• Dépression : En modulant les voies neurales impliquées dans la régulation de l'humeur

C'est là que les résultats scientifiques deviennent intéressants.

Le Dr Chalasani compte continuer à explorer de nouvelles façons d'affiner cette technique :

• Amélioration de la sensibilité : Son équipe travaille déjà sur l'ajustement de la protéine TRPA1 pour obtenir des réponses plus fortes aux ultrasons
• Inactivation des neurones : Bien que l'activation des neurones soit utile, Chalasani souligne qu'il est tout aussi important de pouvoir silencer les cellules. Il estime que son laboratoire a peut-être trouvé une protéine qui fait exactement cela — une molécule produite par la plante carnivore Venus flytrap — mais un suivi attentif sera nécessaire pour confirmer cette découverte
• Amélioration de l'administration des gènes : Dans cette étude, les chercheurs ont injecté directement dans le cerveau de souris un virus portant le gène TRPA1. Cette approche est invasive, ce qui annule l'un des principaux avantages des ultrasons. Shapiro, du Caltech, suggère une solution possible : utiliser les ultrasons pour affaiblir temporairement la barrière hémato-encéphalique — le filtre protecteur qui empêche de nombreuses substances d'atteindre le cerveau — ce qui permettrait aux vecteurs viraux de traverser et d'atteindre leurs cibles sans injection directe
• Étude des protéines existantes : Même si les chercheurs ne parviennent pas à trouver un moyen d'administrer des protéines sensibles aux ultrasons dans le cerveau, ils pourraient apprendre à stimuler des protéines que les neurones possèdent déjà, a déclaré Hanlon. Cette approche « sans produits chimiques » pourrait ouvrir de nouvelles voies thérapeutiques

"Nous avons passé tant de temps au cours des dernières décennies à nous concentrer sur les thérapies pharmacologiques", a déclaré Hanlon. "Cet article est une pièce maîtresse très importante dans ce puzzle visant à développer des thérapies basées sur les circuits neuronaux pour les maladies."

Ce que l'étude n'a pas pu prouver

Il est important de comprendre ce que cette étude montre — et ce qu'elle ne montre pas. La recherche a été menée chez la souris, et non chez l'humain, et les cerveaux humains sont considérablement plus complexes. Plusieurs questions critiques restent sans réponse :

• Sécurité à long terme : Bien que les ultrasons soient généralement considérés comme sûrs, les effets d'une exposition répétée et ciblée aux ultrasons sur le tissu cérébral au fil du temps ne sont pas encore connus
• Défis de l'administration : L'étude a utilisé une injection directe d'un virus dans le cerveau pour délivrer le gène TRPA1 — une méthode qui ne serait pas acceptable pour une utilisation humaine courante. La barrière hémato-encéphalique reste un obstacle majeur
• Spécificité chez l'humain : Il reste incertain si la technique fonctionnerait avec la même précision dans les cerveaux humains, qui sont plus grands et présentent des caractéristiques anatomiques différentes de celles des cerveaux de souris
• Inactivation des cellules : L'étude a démontré l'activation des neurones, mais la capacité d'inhiber (désactiver) les neurones — tout aussi importante pour traiter des conditions comme l'épilepsie — n'a pas encore été prouvée
• Délai de traduction : La sonogénétique a encore beaucoup de retard à rattraper par rapport à d'autres domaines plus établis comme l'optogénétique et la stimulation électrique

Les experts soulignent qu'il reste beaucoup de travail avant que ces outils puissent être utilisés chez les humains — de la détermination de la manière d'administrer des gènes codant pour des protéines sensibles aux ultrasons à la compréhension exacte de la façon dont le signal mécanique des ultrasons devient un signal électrique dans les neurones.

Ce qui vient ensuite : une feuille de route pour la recherche future

Pour les patients qui pourraient bénéficier de cette technologie, la voie à suivre implique plusieurs priorités de recherche clés :

1. Identifier les meilleures protéines sensibles aux ultrasons : TRPA1 est un début prometteur, mais les chercheurs devront trouver ou concevoir des protéines plus sensibles et spécifiques, en particulier pour les cellules humaines
2. Développer des méthodes de délivrance de gènes non invasives : Le domaine a besoin de solutions créatives — comme l'ouverture proposée de la barrière hémato-encéphalique assistée par ultrasons — pour délivrer des gènes sans chirurgie
3. Prouver l'innocuité et l'efficacité chez les grands animaux : Avant que tout essai humain ne puisse débuter, la technique doit être testée sur des modèles animaux dont l'anatomie cérébrale ressemble davantage à celle de l'humain
4. Étudier les effets des ultrasons sur le cerveau dans le temps : Les chercheurs doivent comprendre les conséquences à long terme d'une exposition répétée aux ultrasons sur le tissu cérébral
5. Explorer la « mise en sourdine » des protéines : Le développement de protéines capables d'éteindre les neurones, comme la molécule Chalasani du type trappe à mouche du Venus flytrap que le laboratoire de Chalasani étudie, élargirait considérablement les possibilités thérapeutiques

La perspective de Hanlon offre une vue plus large : « Nous avons passé tant de temps au cours des dernières décennies à nous concentrer sur les thérapies pharmacologiques. Cet article est un autre morceau vraiment important de ce puzzle visant à développer des thérapies basées sur les circuits neuronaux pour les maladies. »

Pour l'instant, cette étude représente une preuve de concept passionnante — une démonstration qu'un jour, les ultrasons, une technologie médicale sûre et largement disponible, pourraient être exploités pour contrôler avec précision les circuits les plus fondamentaux du cerveau. C'est une vision qui, bien qu'encore éloignée de la clinique, nous rapproche d'une étape significative vers un avenir où les maladies neurologiques pourraient être traitées par une simple onde sonore non invasive.

Questions fréquemment posées

Cette technique par ultrasons pourrait-elle traiter mon épilepsie, la maladie de Parkinson ou la dépression ?

L'article cite l'épilepsie, la maladie de Parkinson et la dépression comme cibles potentielles futures pour cette technique. Cependant, la recherche en est à un stade précoce sur les animaux. Elle n'a pas été testée chez l'humain et de nombreux obstacles subsistent ; elle ne constitue donc pas une option pour les patients aujourd'hui.

Les ultrasons sont-ils sûrs pour le cerveau ?

Les ultrasons sont largement utilisés en médecine et généralement considérés comme sûrs, compte tenu de leur utilisation en imagerie et dans d'autres procédures. Cependant, l'étude note que les effets à long terme d'une exposition répétée et ciblée aux ultrasons sur le tissu cérébral ne sont pas encore connus. Plus de recherches sur la sécurité sont nécessaires avant qu'elle ne puisse être utilisée chez l'humain.

En quoi cela se compare-t-il aux traitements actuels tels que la stimulation cérébrale profonde ou la stimulation magnétique transcrânienne (TMS) ?

Les méthodes non invasives actuelles, telles que la stimulation magnétique transcrânienne, s'affaiblissent à mesure qu'elles pénètrent plus profondément dans le cerveau, tandis que la stimulation électrique nécessite une chirurgie pour implanter des électrodes. Les ultrasons pourraient potentiellement atteindre les zones cérébrales profondes sans chirurgie, mais cette technique est encore expérimentale et n'est pas prête pour les patients.

Quand cela deviendra-t-il disponible pour les patients ?

L'article indique que la technique est encore loin d'être utilisée chez l'humain et prendra des années à se développer. Les prochaines étapes incluent la découverte de protéines plus sensibles aux ultrasons, le développement de moyens non invasifs pour délivrer des gènes, la preuve de sécurité chez les grands animaux et l'étude des effets à long terme.

Quelles sont les limites de cette étude ?

La recherche a été menée uniquement sur des souris, dont le cerveau est plus simple que celui de l'humain. L'étude a montré l'activation des neurones, mais pas comment les inhiber, ce qui est également important pour des conditions comme l'épilepsie. La délivrance, la sécurité à long terme et la précision dans les cerveaux humains plus grands restent non résolues.

J'ai une épilepsie ou la maladie de Parkinson — quand devrais-je demander un deuxième avis concernant la stimulation cérébrale par ultrasons ?

La stimulation cérébrale par ultrasons pour des conditions comme l'épilepsie, la maladie de Parkinson et la dépression en est encore à un stade précoce de la recherche. Elle a seulement montré qu'elle pouvait activer des cellules cérébrales spécifiques chez la souris en utilisant une protéine sensible à la pression appelée TRPA1 ; elle ne constitue pas encore une thérapie humaine prouvée. Un deuxième avis peut aider à confirmer si un traitement proposé relève des soins standards ou expérimentaux, si des options existantes telles que les médicaments, la stimulation électrique ou la stimulation magnétique transcrânienne sont appropriées, et si un essai clinique serait adapté. Diagnostic Detectives Network fournit des deuxièmes avis d'experts indépendants.

Informations sur la source

Original article title: Researchers use ultrasound to precisely activate brain cells in mice - STAT

Author: Jonathan Wosen, West Coast Biotech & Life Sciences Reporter, STAT

Publication date: February 9, 2022

Original publication: STAT News (statnews.com)

Underlying study: Published in the journal Nature Communications, by researchers at the Salk Institute (senior author: Dr. Sreekanth Chalasani)

Cet article destiné aux patients est basé sur des recherches évaluées par les pairs, telles que rapportées par STAT News. Il a été adapté pour expliquer la science dans un langage accessible tout en préservant les données originales, les résultats et les commentaires d'experts.