详解细胞衰老：“僵尸细胞”如何驱动衰老以及科学家们的应对举措

目录

• 要点
• 背景：为何此项研究至关重要
• 什么是细胞衰老？
• 简史：从1961年至今
• 双刃剑：有益与有害的双重角色
• 衰老细胞的四大特征
• 什么会触发衰老？
• 科学家如何检测衰老细胞？
• SeneQuest：一项新型研究资源
• 临床意义：senotherapy（衰老疗法）的前景
• 本研究未能证实的内容
• 给患者的建议
• 常见问题解答
• 来源信息

要点

• 细胞衰老可阻止受损细胞的分裂，发挥抑瘤作用，但随后却通过慢性炎症驱动衰老过程。
• 四大相互关联的特征定义了衰老细胞：细胞周期停滞、SASP（衰老相关分泌表型）分泌、大分子损伤以及代谢改变。
• 衰老细胞清除剂可杀死衰老细胞；衰老细胞修饰剂可抑制SASP。两者仍处于实验阶段，尚未成为常规治疗手段。
• SeneQuest是一个用于识别衰老相关基因的新型在线数据库，旨在为全球研究提供标准化支持。
• 目前尚无单一标志物能可靠地检测衰老细胞；需要多种标志物联合使用，且通常需要进行有创活检。

背景：为何这项研究至关重要

我们的身体由数万亿个细胞组成，每个细胞都在不断响应来自其环境的信号。当细胞面临潜在的破坏性压力时，通常有两种选择：修复损伤并恢复正常，或者死亡以便身体替换它们。但还存在第三种选择，引起了全球衰老研究人员的广泛关注——一种称为细胞衰老的状态，该词源自拉丁语senex，意为“年老”。

衰老细胞停止分裂，但仍保持存活并具有代谢活性。随着我们年龄的增长，它们会在我们的组织中积累，现在被认为是许多与年龄相关疾病的关键驱动因素。这篇发表于2019年10月《Cell》期刊的论文，代表了国际细胞衰老协会（ICSA）的共识声明——该协会由来自希腊、英国、美国、瑞士、西班牙、法国、意大利、日本、以色列、荷兰、德国、加拿大和澳大利亚等机构28位顶尖研究人员组成。

为何这份共识如此重要？在过去十年中，改进的实验工具以及允许研究人员检测和消除衰老细胞的特殊小鼠模型的开发，极大地推进了我们对这些细胞的理解。然而，在这篇论文发表之前，对于究竟什么构成了衰老细胞，尚未达成公认的定义，且缺乏在活体组织中检测它们的可靠标志物。如果没有标准化的方法，比较研究并将发现转化为治疗手段将变得极其困难。

什么是细胞衰老？

细胞衰老是由压力性损伤和某些正常生理过程触发的一种细胞状态。其特征是细胞分裂的长期且通常不可逆的停止——技术上称为细胞周期停滞，以及一种被称为衰老相关分泌表型（SASP）的独特分子分泌模式、大分子损伤（DNA、蛋白质和脂肪/脂质的损伤）的积累，以及代谢的改变。

这是一个关键点：衰老不等同于老化。虽然衰老与机体老化之间的联系是明确的，但两者并非同义词。细胞可以在任何生命阶段发生衰老，无论个人的年龄如何，这是由于各种各样的信号引起的——其中许多与端粒缩短（限制细胞分裂的“生物钟”）无关。

简史：从1961年至今

细胞衰老的故事始于1961年，当时研究人员伦纳德·海弗里克（Leonard Hayflick）和保罗·穆尔黑德（Paul Moorhead）做出了一个开创性的观察：在实验室培养皿中生长的正常人类细胞在经过有限次数的分裂后会停止增殖。这一限制现在被称为海弗里克极限，后来被归因于端粒的逐渐缩短——端粒是染色体末端的保护性帽状结构，就像鞋带末端的塑料头一样。

自那次发现以来，科学家们了解到衰老远不止是实验室里的一个奇闻异事。它是对多种压力源的反应，包括暴露于DNA损伤（基因毒性）剂、营养剥夺、低氧水平（缺氧）、线粒体功能障碍（细胞能量产生结构的问题）以及致癌基因（原癌基因）的激活。

重要的是，一个名为CDKN2A的特定基因，编码两种关键蛋白——p16INK4A和ARF，在触发衰老中起着核心作用，以及p53肿瘤抑制通路。这些通路构成了在衰老细胞中观察到的细胞周期停滞的分子机制。

双刃剑：有益与有害的作用

衰老是进化生物学家所称的拮抗多效性的一个典型例子——一种根据背景和机体年龄不同，既有益又有害的生物程序。

衰老的有益作用：

• 胚胎发育：衰老细胞实际上有助于胚胎发生过程中的正常组织发育。例如，它们在胚胎形成过程中帮助塑造结构——这是一种发育编程的无损伤性衰老。
• 肿瘤抑制：通过永久停止受损或潜在癌细胞的分裂，衰老是抵御癌症的强大自然防御机制。事实上，原癌基因的激活本身就会触发衰老（称为原癌基因诱导的衰老，即OIS），作为一种抗肿瘤反应。
• 伤口愈合：衰老细胞出现在伤口部位并加速组织修复。Demaria及其同事（2014年）的研究表明，衰老对于最佳伤口愈合实际上是必需的。
• 组织可塑性：衰老细胞有助于组织重塑和适应的能力。

衰老的有害作用：

• 慢性炎症（"炎症性衰老"）：随着衰老细胞随时间积累，其分泌谱（SASP）促进持续的轻度炎症，这现已被认为是衰老和相关疾病的主要驱动因素。
• 悖论性地促进癌症：虽然衰老在生命早期抑制肿瘤，但积累的衰老细胞的SASP后来可通过驱动新血管形成（血管生成）和转移（癌症扩散）来刺激肿瘤生长。
• 加速衰老：组织中衰老细胞的积累与各种范围的年龄相关疾病有关。

衰老细胞的四大特征

国际细胞衰老联盟（ICSA）共识确定了定义衰老表型的四个相互依赖的特征。这些特征相互关联——意味着每一个都可能影响其他特征——但为了清晰起见，它们被分别描述。

1. 细胞周期停滞："永久停止"

衰老细胞最显著的特征是细胞分裂基本不可逆的停止。这种停滞是对有害刺激或异常增殖信号的响应。它与其他两种状态不同：

• 静止：一种暂时性的停滞状态，细胞在受到刺激时可以恢复分裂。可以将其视为"暂停"而非"停止"。
• 终末分化：当细胞获得特定功能并通过与衰老不同的途径永久停止分裂时。例如，肌肉细胞或红细胞。

在分子水平上，衰老停滞由视网膜母细胞瘤（RB）蛋白家族和p53肿瘤抑制因子强制执行。RB家族有三个成员：RB1、p107（也称为RBL1）和p130（也称为RBL2）。这些蛋白质通常被磷酸化灭活——这是一种由称为周期蛋白依赖性激酶（CDKs）的酶执行的化学修饰，具体为CDK4、CDK6和CDK2。这种磷酸化通常通过释放驱动细胞分裂的E2F转录因子家族，使细胞能够推进细胞周期。

然而，在衰老细胞中，两种特定的CDK抑制剂积累：p21WAF1/Cip1（由基因CDKN1A编码）和p16INK4A（由CDKN2A编码）。这些抑制剂将RB蛋白锁定在其活性状态，抑制E2F活性并阻断细胞周期进程。一旦建立，即使随后RB或p53被灭活，这种停滞也难以逆转——其持续性通过多种机制积极强化，包括将E2F靶基因包装到闭合染色质中（称为异染色质化）、衰老相关分泌细胞因子的作用以及持续产生有害的活性氧（ROS）。

虽然停滞通常是永久性的，但最近的研究出现了一个重要的注意事项：在某些情况下，特别是肿瘤细胞中，衰老细胞有时可以重新进入细胞周期。这一发现对癌症治疗具有重要意义，因为它表明治疗诱导的衰老癌细胞可能具有"苏醒"并恢复生长的潜力。

2. 分泌表型（SASP）："信息传递"问题

衰老细胞并非沉默——它们分泌一种复杂的分子鸡尾酒，极大地影响其周围组织。这种分泌称为衰老相关分泌表型（SASP），也称为衰老信使分泌组（SMS）。SASP是衰老细胞的特征，介导其对身体的许多影响。

SASP的成分包括：

• 促炎细胞因子和趋化因子：白细胞介素如IL-6、IL-7、IL-1、IL-1β、IL-13和IL-15；趋化因子如IL-8、GRO-α、GRO-β、GRO-γ、MCP-2、MCP-4、MIP-1α、MIP-3α、HCC-4、eotaxin、eotaxin-3、TECK、ENA-78、I-309和I-TAC
• 生长因子和调节因子：双调蛋白、表皮调节素、heregulin、EGF、bFGF、HGF、KGF（FGF7）、VEGF、血管生成素、SCF、SDF-1、PIGF、NGF以及几种IGF结合蛋白
• 蛋白酶及其调节因子：基质金属蛋白酶（MMP-1、-3、-10、-12、-13、-14）、TIMP-1、TIMP-2、PAI-1、PAI-2、tPA、uPA和组织蛋白酶B
• 受体和配体：ICAM-1、ICAM-3、OPG、可溶性TNF受体、TRAIL-R3、Fas、uPAR、SGP130和EGF-R
• 非蛋白质分子：前列腺素E2 (PGE2)、一氧化氮和活性氧 (ROS)
• 不溶性因子：纤连蛋白、胶原蛋白和层粘连蛋白

SASP受信号通路网络的调控，包括转录因子NF-κB、C/EBPβ和GATA4，以及代谢调节因子mTOR和应激反应性p38MAPK通路。SASP的组成和强度因细胞衰老的时间长短、触发衰老的原因以及原始细胞类型的不同而有显著差异。利用单细胞RNA测序（一种分析单个细胞基因表达的技术），研究人员发现SASP的表达存在相当大的细胞间变异。例如，从早期依赖转化生长因子β (TGF-β) 的分泌组向促炎性分泌组的转变由Notch1活性（一种关键的发育信号分子）的波动所调控。

在最近的一项令人兴奋的发现中，科学家发现SASP的一个晚期事件涉及I型干扰素反应，部分由LINE-1逆转录转座元件（在健康细胞中通常被沉默的“跳跃基因”）的激活驱动。衰老细胞还通过直接接触信号传导（旁分泌NOTCH/JAG1信号）、ROS的释放、胞质桥以及脱落称为细胞外囊泡（包括外泌体）的小膜结合颗粒，与邻近细胞进行通讯。

3. 大分子损伤：细胞的“磨损”

DNA损伤。 最早与衰老相关的分子损伤形式是端粒缩短。端粒是位于染色体末端的重复DNA结构，由称为Shelterin的蛋白质复合物稳定。这种保护性结构防止染色体末端被误认为是触发DNA损伤反应 (DDR) 的断裂DNA。维持端粒长度的酶——端粒酶，在大多数正常（非干细胞）体细胞中不表达，这就是为什么端粒会随着每次细胞分裂而缩短的原因。然而，大多数癌细胞重新激活了端粒酶，使它们能够无限分裂——完全避免衰老。

当端粒变得 critically short 时，保护性的环状结构变得不稳定，产生端粒功能障碍诱导的焦点 (TIFs)，从而激活DDR并最终导致细胞周期停滞。氧化应激（由自由基引起的损伤）也可以在端粒处引起一种称为端粒相关焦点 (TAFs) 的DNA损伤形式，无论端粒长度如何。

研究表明，大约一半的衰老细胞中持续的DNA损伤焦点定位于端粒。其他亚致死（非致命）应激也可以通过诱导基因组其他部位不可修复的DNA损伤来触发衰老。辐射（包括电离辐射和紫外线）、某些化疗药物和氧化应激都通过这一途径触发衰老。

衰老细胞含有称为DNA-SCARS（具有染色质改变以强化衰老的DNA片段）的持续核DNA损伤焦点。这些结构在几个方面不同于瞬态DNA损伤焦点：它们与早幼粒细胞白血病 (PML) 核体相关联，缺乏DNA修复蛋白RPA和RAD51，不含单链DNA，并含有激活形式的DDR介导因子CHK2和p53。重要的是，并非所有诱导衰老的刺激都会产生持续的DDR，因此DNA-SCARS并不是每个衰老细胞的普遍特征。

在衰老细胞中描述的另一种类型的DNA损伤是胞质染色质片段 (CCFs) 的存在。这些片段从细胞核逃逸到细胞质中，通过cGAS-cGAMP-STING通路激活促炎反应——这是衰老细胞促进炎症的又一种机制。

蛋白质损伤。 蛋白毒性——受损蛋白质的积累——是衰老和细胞衰老的标志。活性氧 (ROS) 氧化氨基酸甲硫氨酸和半胱氨酸，改变蛋白质的折叠和功能。许多蛋白质酪氨酸磷酸酶 (PTPs) 在其活性位点含有可被氧化失活的半胱氨酸残基。这种失活可以通过过度激活促进生长的ERK信号通路来触发衰老——类似于激活的癌基因的效果。事实上，在富含衰老细胞的癌前病变（如黑素细胞痣和良性前列腺增生 (BPH)）中检测到高水平的磷酸化ERK，这也是治疗诱导衰老的特征。

ROS还可以羰基化（氧化修饰）蛋白质中的脯氨酸、苏氨酸、赖氨酸和精氨酸残基，导致它们展开并聚集。这些羰基残基可以与糖类和脂质形成不溶性聚集体，称为脂褐素——源自希腊语“lipo”（脂肪）和“fuscus”（深色）。脂褐素积累在溶酶体（细胞的回收中心）中，可以使用称为GL13的生物素化苏丹黑B类似物在显微镜下或借助特殊化学染色进行可视化。这种GL13染色正成为培养细胞和活组织中衰老细胞的有价值指标。

脂质损伤。 脂质对于细胞膜完整性、能量产生和信号传导至关重要。衰老细胞显示出脂质代谢的变化，线粒体功能障碍可导致ROS驱动的脂质损伤、脂质沉积和脂褐素积累。在衰老细胞中已报道脂质衍生的醛修饰，如4-羟基-2-壬烯醛 (4-HNE)。

4. 失调的代谢特征：“能量危机”

衰老细胞的线粒体——细胞的能量工厂——发生了显著变化。这些变化包括：

• 线粒体膜电位降低（跨线粒体膜的“电压”）
• 质子泄漏增加（能量以热量形式浪费）
• 融合和分裂速率降低（线粒体动力学变得迟缓）
• 线粒体质量增加
• 三羧酸循环（TCA）代谢物（能量产生的中间产物）丰度增加

反直觉的是，尽管衰老细胞拥有更多的线粒体，但其产生ATP（细胞的能量货币）的能力受损。同时，衰老细胞通常会产生更多的活性氧，导致对蛋白质、脂质和DNA的进一步损伤——形成恶性循环。靶向线粒体生物学的各个方面——如电子传递链（ETC）、复合物I组装、线粒体分裂速率、线粒体生物发生以及线粒体去乙酰化酶——均可触发衰老，破坏TCA循环亦然。

什么会触发衰老？

衰老可由极其广泛的应激源触发。共识论文提供了触发因素及其相关生理过程的详尽列表：

• 端粒缩短：抑制端粒酶活性的药物（如SYUIQ-5、pyridostatin和azidothymidine），与衰老和癌症相关
• 基因毒性药物：DNA复制应激诱导剂（hydroxyurea、bromodeoxyuridine）、DNA拓扑异构酶抑制剂（doxorubicin、etoposide）、DNA交联剂（cisplatin、mitomycin C）以及具有复杂作用的药物（actinomycin D、bleomycin）——用于癌症治疗但会引起治疗副作用
• 辐射：来自癌症治疗及其副作用的电离辐射和紫外线辐射
• 致癌应激：驱动癌症的基因激活；在肿瘤抑制和肿瘤促进中均发挥作用
• 抑癌基因丢失：同样与肿瘤的抑制和促进相关
• 复制性和/或有丝分裂应激：与衰老和癌症治疗相关
• 氧化应激：过氧化氢和paraquat等活性氧诱导剂；与衰老和组织修复相关
• 线粒体功能障碍：可能与衰老有关
• 蛋白质稳态紊乱：内质网应激、mTOR过度激活、未折叠蛋白反应（UPR）；与衰老和饮食相关
• 核糖体应激：核糖体生物发生功能障碍；可能与衰老有关
• 细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂：palbociclib和ribociclib等药物（用于癌症治疗），以及nutlin3a等p53激活剂
• 细胞因子：TGF-β；可能与衰老有关
• 蛋白激酶C激活剂：TPA/PMA、PEP005、PEP008；可能与衰老有关
• 表观遗传修饰剂：DNA甲基转移酶抑制剂（5-aza-2-deoxycytidine）、组蛋白去乙酰化酶抑制剂（sodium butyrate、trichostatin A）、组蛋白乙酰转移酶抑制剂（curcumin、C646）和组蛋白甲基转移酶抑制剂（BRD4770）——用于癌症治疗
• 基质细胞蛋白：CCN1；与组织修复相关
• 高脂饮食（高血糖）：与饮食和糖尿病相关
• 自噬功能受损：可能与衰老及年龄相关疾病有关
• LaminB1 沉默：与早衰综合征（早发性衰老状况）相关

科学家如何检测衰老细胞？

该领域面临的主要挑战之一是缺乏单一、通用的衰老细胞标志物。共识论文强调，没有任何单一特征足以准确识别——必须结合多种标志物才能实现精准检测。

用于识别衰老细胞的关键标志物包括：

• 细胞周期停滞标志物：p16INK4A 和 p21WAF1/Cip1 的上调，尽管它们并非完全特异于衰老。p16INK4A 被认为更具衰老特异性，但并非在所有衰老细胞中表达，也可能出现在某些非衰老细胞中。
• DNA 损伤标志物：DNA-SCARS、TIFs、TAFs 和 CCFs；CHK2 和 p53 等 DNA 损伤反应（DDR）介导因子的激活。
• 衰老相关 β-半乳糖苷酶（SA-β-gal）：一种在 pH 6.0 下通过染色可检测的酶活性，尽管其特异性存在局限，但仍是使用最广泛的标志物之一。
• 脂褐素检测：使用 GL13 Sudan Black B 类似物，该指标在体外培养及体内环境中正逐渐成为可靠的衰老细胞指示物。
• PML 核体：这些结构作为活性氧（ROS）和氧化损伤的传感器，可作为非排他性的衰老生物标志物。
• 分泌表型检测：测量 SASP 因子，如 IL-6、IL-8 和 MMPs。
• 代谢标志物：线粒体功能改变、活性氧（ROS）产生增加。

作者强调，对多种因素和特征进行定量分析对于准确识别衰老细胞至关重要，并提供了一套详细的算法，帮助研究人员评估和量化培养细胞及活组织中的衰老状态。

SeneQuest：一项新的研究资源

为解决识别与衰老相关基因的挑战，ICSA 联盟开发了一个名为 SeneQuest 的新在线资源工具，免费访问地址为 http://Senequest.net。该数据库旨在帮助研究人员快速查找与衰老相关的基因，从而加速基础研究和针对衰老细胞的药物（senotherapeutics）的开发。SeneQuest 标志着衰老研究标准化迈出了重要一步，使全球研究人员能够更便捷地基于彼此的研究成果开展工作。

临床意义：Senotherapy 的前景

通过靶向衰老细胞来改善健康衰老和治疗年龄相关疾病的兴趣迅速增长——这一领域现在被称为 senotherapy。ICSA 的共识为该工作奠定了关键基础，确立了清晰的定义和可靠的检测方法。

这对患者为何重要？衰老细胞几乎在所有组织中随年龄增长而积累。其 SASP 驱动慢性炎症，损伤周围组织，并导致多种年龄相关疾病，包括：

• 癌症
• 动脉粥样硬化和心血管疾病
• 骨关节炎
• 神经退行性疾病
• 糖尿病和代谢综合征
• 慢性肾病
• 肺纤维化

由于衰老细胞相对罕见但破坏性极强，它们成为极具吸引力的治疗靶点。目前主要探索两种策略：

1. 衰老细胞裂解药（Senolytics）：选择性清除衰老细胞的药物。包括达沙替尼（dasatinib）和槲皮素联合用药在内的多种候选药物在动物模型中显示出令人鼓舞的结果，目前正进入人体临床试验阶段。
2. 衰老细胞调节药（Senomorphics）：在不杀死细胞的情况下抑制衰老相关分泌表型（SASP）的药物，从而在保留衰老有益抗肿瘤功能的同时，减少有害的炎症效应。

鉴于衰老细胞中约有一半的持续性DNA损伤灶位于端粒处，且原癌基因诱导的衰老在较低的原癌基因应激水平下依赖于DNA损伤反应（DDR）通路，而ARF激活则需要更高的原癌基因负荷，因此理解这些分子通路（如本共识所述）对于设计更智能、更具靶向性的疗法至关重要。作者指出，在原癌基因诱导的衰老过程中，DDR和ARF通路可协同作用，且DDR所需的原癌基因负荷低于ARF——这一见解可能指导旨在选择性诱导或预防衰老的癌症疗法的开发。

本研究未能证明的内容

尽管本共识论文提供了宝贵的指导，但作者承认存在若干重要局限性：

• 尚无通用标志物：目前，没有任何单一特异性标志物能在所有情况下明确鉴定衰老细胞。即使是使用最广泛的标志物（如p16INK4A）也存在局限。细胞周期阻滞标志物与其他细胞状态共享，而SASP因细胞类型、触发因素和持续时间而异。
• 依赖性：衰老细胞在不同组织中的行为差异很大，实验室培养中发现的结果并不总能反映活体内的实际情况。
• 衰老不等于老化：尽管两者密切相关，但细胞衰老也发生在年轻生物体中，关于衰老与人类年龄相关疾病之间确切因果关系的问题仍然很多。
• 可逆性问题：观察到部分衰老的肿瘤细胞可以重新进入细胞周期，这表明“不可逆性阻滞”并非始终成立——这对癌症治疗具有重要意义，但其影响尚未完全阐明。
• 许多标志物需要侵入性采样：在患者体内准确检测衰老细胞通常需要进行组织活检，而这往往并不可行或不受患者欢迎。

给患者的建议

尽管衰老疗法（senotherapies）仍在研发中，尚未用于常规临床使用，但本共识总结的研究指出了若干基于证据的生活方式策略，可能有助于减少衰老细胞的积累或减轻其影响：

1. 最小化氧化应激：富含抗氧化剂（色彩丰富的水果和蔬菜）的饮食、规律运动以及避免烟草烟雾和过量饮酒，可以减少驱动细胞损伤和衰老的活性氧（ROS）。
2. 维持代谢健康：由于高脂饮食和高血糖被公认为衰老的诱导因素（与糖尿病和肥胖有关），遵循均衡饮食并维持健康的血糖水平可能有助于减少衰老细胞的积累。
3. 支持蛋白质稳态：充足的蛋白质摄入和热量平衡有助于清除受损蛋白质的细胞机制（泛素-蛋白酶体系统和自噬），从而减少作为衰老标志的蛋白质损伤。
4. 论文中的体育活动：共识论文未提出运动建议。它引用了一项关于早衰疾病（三氢二碘化碳营养不良症）的小鼠研究，其中使用FOXO4-DRI肽治疗可减少嗜睡、改善毛发密度、跑轮活动以及对刺激的身体反应。
5. 避免不必要的辐射暴露：电离辐射和紫外线辐射均为已知的衰老触发因素。限制不必要的医学影像检查，并始终保护皮肤免受过度日晒。
6. 了解临床试验信息：随着衰老疗法推进至临床试验阶段，患有年龄相关疾病的患者可能有资格参与。请与您的医疗保健提供者讨论新兴的治疗选择。

这项研究尚未成为处方——它是一份路线图。国际细胞衰老协会（ICSA）达成的共识为全球科学家提供了共同语言和可靠工具，以加速针对衰老细胞的疗法开发。对患者而言，前景意义重大：这些治疗可能延缓甚至逆转与年龄相关的衰退方面，延长健康寿命（"healthspan"），并减轻癌症、心脏病和神经退行性疾病等年龄相关疾病的负担。

常见问题解答

什么是细胞衰老？

细胞衰老是一种自然的细胞状态，受损的细胞停止分裂但保持存活和活跃。它在生命早期作为强大的肿瘤抑制因子发挥作用，但随后积累的衰老细胞通过炎症促进衰老和年龄相关疾病。衰老不同于老化，因为细胞在任何生命阶段都可能变得衰老。

衰老细胞的四个标志是什么？

专家定义了四个相互依赖的标志：基本上不可逆的细胞分裂停止、称为SASP的复杂分泌模式（包括炎症分子）、DNA、蛋白质和脂质的大分子损伤，以及具有线粒体变化的失调代谢谱。这些特征被一起使用，因为没有任何单一标志物能可靠地识别衰老细胞。

SASP代表什么，为什么它很重要？

SASP代表衰老相关分泌表型，是衰老细胞分泌的分子混合物。它包括促炎性细胞因子、生长因子、蛋白酶和活性氧。SASP驱动慢性炎症，可能损伤周围组织并促成年龄相关疾病，但它也因细胞类型、触发因素和时间而异。

什么是衰老疗法，它如何提供帮助？

衰老疗法是针对衰老细胞以治疗年龄相关疾病的领域。正在探索两种主要策略：senolytics（选择性杀死衰老细胞的药物）和senomorphics（在不杀死细胞的情况下抑制有害SASP的药物）。这些方法仍在开发中，尚未可用于常规临床使用。

是否有可能减少衰老细胞积累的生活方式策略？

基于证据的策略包括通过富含抗氧化剂的饮食和定期运动来最小化氧化应激、避免烟草和过量饮酒、维持健康的血糖水平以及避免不必要的辐射暴露。体育活动可能减少衰老细胞负担并帮助免疫系统清除它们，但这尚未成为处方建议。

什么是SeneQuest？

SeneQuest是由国际细胞衰老协会开发的免费在线研究工具，旨在帮助研究人员识别与衰老相关的基因。它可在Senequest.net上获得，旨在标准化衰老研究，加速衰老疗法的开发。它不是患者的临床工具，而是科学家的资源。

当前衰老检测的局限性是什么？

目前不存在能在所有情况下明确识别衰老细胞的单一通用标志物。广泛使用的标志物如p16INK4A存在局限性，且SASP因细胞类型、触发因素和持续时间而异。实验室培养中的发现可能无法反映活体组织，而在患者中准确检测通常需要侵入性组织活检。

对于患有骨关节炎或心血管疾病等年龄相关疾病的患者，何时应就针对细胞衰老的实验性衰老清除疗法或生活方式改变是否有益寻求第二诊疗意见？

如果您的医生正在考虑实验性衰老疗法，寻求第二诊疗意见会有所帮助，因为选择性清除衰老细胞的衰老清除药物和抑制其炎症分泌的衰老调节药物仍在开发中并已进入临床试验。目前尚无单一的通用标志物用于检测衰老细胞，且许多检测方法需要组织活检。生活方式干预——如富含抗氧化剂的饮食、规律运动以及避免不必要的辐射暴露——是减少氧化应激和衰老细胞积累的证据支持方法，但尚未成为标准处方。Diagnostic Detectives Network 提供独立的专家第二诊疗意见。

来源信息

Original Article Title: Cellular Senescence Defining Path Forward

Authors: Vassilis Gorgoulis, Peter D. Adams, Andrea Alimonti, Dorothy C. Bennett, Oliver Bischof, Cleo Bishop, Judith Campisi, Manuel Collado, Konstantinos Evangelou, Gerardo Ferbeyre, Jesús Gil, Eiji Hara, Valery Krizhanovsky, Diana Jurk, Andrea B. Maier, Masashi Narita, Laura Niedernhofer, João F. Passos, Paul D. Robbins, Clemens A. Schmitt, John Sedivy, Konstantinos Vougas, Thomas von Zglinicki, Daohong Zhou, Manuel Serrano, and Marco Demaria

Publication: Cell, Volume 179, October 31, 2019, pages 813–827. Published by Elsevier Inc. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.10.005

Note: This patient-friendly article is based on peer-reviewed research. All scientific findings, statistics, and data presented here accurately reflect the original publication. The original article is a consensus perspective from the International Cell Senescence Association (ICSA) and includes a comprehensive reference list for readers seeking the primary literature cited within it.