目录
- 要点
- 引言：为何将热疗与放疗结合？
- 本综述的开展方式
- 热疗如何增强放疗效果
- 实验室与动物研究结果
- 临床结果：联合治疗的患者预后
- 联合治疗的安全性与副作用
- 热疗背后的技术：方法与挑战
- 总体结论与未来方向
- 常见问题解答
- 来源信息
要点
- 在41-43°C下的热疗可使癌细胞对放疗更敏感。
- 多项研究显示，联合治疗提高了无生化复发生存期。
- 增加热疗并未显著增加严重的长期副作用。
- 通过新技术正在解决均匀加热交付的技术挑战。
- 大多数证据来自非随机研究；仍需大型临床试验。
引言：为何将热疗与放疗结合？
放射治疗（RT）是前列腺癌的标准且常具治愈性的治疗方法。然而，部分患者——尤其是具有高危特征的患者——可能会经历局部复发，即癌症在前列腺区域复发。为了应对这一问题，医生曾尝试增加放射剂量或联合激素治疗（雄激素剥夺治疗，ADT）。虽然这些策略可以改善肿瘤控制，但也伴随着副作用增加的风险。
这构成了一个主要挑战：如何在不过度增加治疗毒性的前提下提高治愈率。这就是改善治疗指数的含义。一种有前景的策略是将放射与高热（HT）结合，即通过控制加热使组织温度高于正常体温水平。
热疗作为一种放射增敏剂，能使癌细胞对放射线更加敏感。在其他癌症（如宫颈癌、直肠癌和膀胱癌）的研究中，添加HT可将局部控制率提高10–20%，甚至改善生存率。对于前列腺癌，加热技术的最新进展使这种联合成为一种值得探索的创新方法，有望在可接受的副作用下取得更好的疗效。
本综述的开展方式
作者进行了一项系统评价，这是一种严谨的方法，用于收集和分析特定主题的所有相关已发表研究。他们于2021年7月21日在PubMed数据库中搜索了“前列腺癌”AND“放射治疗”AND“高热”这些术语。
该搜索最初确定了126条科学记录。经过筛选，排除了54条未直接涉及前列腺癌RT与HT联合治疗的文献。最终综述纳入了以英语发表且全文可用的研究，并遵循既定的报告指南以确保透明度和完整性。
热如何使放射更有效
从生物学角度来看，热（施加于41–43°C）通过几个关键机制增强放射的疗效。首先，它引起血管扩张，增加肿瘤的氧气供应。由于氧气能使细胞对放射更敏感，这减少了肿瘤缺氧（低氧）的问题。
其次，热干扰了癌细胞修复放射引起的DNA损伤的能力。它抑制了特定的修复通路，即碱基切除修复（BER）和同源重组（HR）。主要效应取决于温度：在41°C左右，氧合改善更为重要；而在43°C左右，DNA修复抑制变得更为显著。
此外，热对放射抵抗的细胞具有直接的杀伤作用，并能刺激免疫系统，可能激活针对癌细胞的免疫细胞。据估计，添加HT可使放射的效果相当于额外给予10 Gy剂量——这是一个显著的增强，而实际上并未增加对健康组织的物理放射剂量。
实验室和动物研究的结果
对前列腺癌细胞和动物的实验为热与放射的协同作用提供了有力证据。在一项使用DU145前列腺癌细胞的关键实验室研究中，43°C下90分钟的热疗随后给予4 Gy放射剂量，导致比单独放射（27.70%）显著更多的DNA损伤和细胞死亡（64.48%凋亡细胞）。
即使在放射抵抗的前列腺癌干细胞中，联合治疗也大幅减少了存活克隆的数量——与单独放射相比高达100倍。在植入人类前列腺肿瘤的鼠模型中，联合治疗在延缓肿瘤生长方面最有效。肿瘤体积翻倍的中位时间，HT+RT组为35.5天，RT单独组为25.5天，HT单独组为18天，证实了至少具有相加益处。
另一项在大鼠中的研究表明，在近距离放射治疗（内部放射）种子植入前后均进行HT，可使肿瘤生长延迟53.7天，优于仅在治疗前进行一次HT（延迟44天）。
临床结果：联合治疗的患者结局
本综述分析了接受HT和RT联合治疗的患者临床研究，主要是初始疾病高危或既往手术或放射后出现局部复发的患者。下表总结了若干重要研究的关键发现。
关键临床研究及其结果：
- Deger等人（2002年）：57名患者每周接受间质HT（置于前列腺内的加热种子）联合外照射RT（68.4 Gy）。2年生化无复发生存率（bRFS）高达95%，中位PSA在48个月时从11.6 ng/mL降至0.5 ng/mL。
- Hurwitz等人（2010年）：37名T2b-T3b期癌症患者在接受70 Gy RT疗程期间两次接受经直肠超声HT。无失败生存率为61%，总生存期为94%。这与历史数据相比表现良好，其中单独RT（70 Gy）在6年时的控制率仅为43%。
- Van Vulpen等人（2004年）：局部晚期癌症（T3、T4）患者每周接受HT联合70 Gy RT，未使用激素治疗。他们在3年时仍达到了70%的bRFS率。
- Yahara 等（2018）：在高危/极高危患者中，联合治疗的3年生化无复发生存率（bRFS）为78%，而接受单纯放疗的匹配患者为72%。
- Kalapurakal 等（2004）：对于激素抵抗性或复发性疾病的患者，联合方法实现了77%的局部控制率。
- Tilly 等（2002）：在6年时，原发治疗的bRFS为60%，前列腺切除术后挽救性治疗的bRFS为43%。
这些研究虽不全是随机对照试验，但一致表明，增加热疗（HT）可以改善预后，特别是在具有挑战性的临床情况下。
联合治疗的安全性与副作用
本综述的一个关键发现是，在放疗基础上加用高热并未导致严重副作用的大幅增加。报告的毒性率通常处于可控范围。
急性（短期）泌尿生殖道（GU）副作用： across studies, Grade 2 问题（中度困扰）的发生率在0%至55%之间。在原发治疗中，严重的（Grade 3）急性 GU 毒性罕见，仅在1%至4%的患者中报告。在挽救性（再治疗）环境中，发生率较高但仍有限，在一项研究中高达18%。
急性胃肠道（GI）副作用： Grade 2 问题如腹泻更为常见，在一项试验中高达48%。Grade 3 急性 GI 效应主要见于再照射患者（在一项研究中为14%）。
长期（晚期）副作用： 重要的是，各研究中均未报告晚期 Grade 3 毒性。仅记录了2例严重的（Grade 4）晚期毒性，均见于复杂的挽救性病例：一例为患有出血性疾病患者的出血性膀胱炎，另一例为直肠膀胱瘘。
热特异性副作用： 这些多为轻度。部分患者出现皮肤烧伤（Grade 1 或 2），一项研究报告 Grade 1 皮肤反应为68%，Grade 2 为9%。这些通常可自行愈合。在早期研究中，加热过程中的疼痛是一个挑战，有时限制了达到目标温度的能力。
正在进行中的 HT-Prostate 试验（NCT0415905）针对挽救性治疗的期中分析报告了较低的急性毒性：Grade 2 GU 为10%，Grade 2 GI 为4%，Grade 1 热相关副作用（如皮肤疼痛）为42%。
热背后的技术：方法与挑战
向前列腺输送有效且靶向的热量是一项技术挑战。本综述中的研究使用了多种方法，均基于电磁加热（如射频或微波）。
主要方法包括：
- 区域高热： 将带有多个天线或 applicators 的设备放置在患者骨盆周围（例如环形相控阵或电容系统）。这会加热更大的区域。
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局部高热： 热量更直接地施加于前列腺。
- 间质法： 将微小的加热探针或“热种子”直接植入前列腺，通常与近距离放射治疗（brachytherapy）的种子一起放置。
- 经直肠/经尿道超声： 插入直肠或尿道的探头传递聚焦的超声能量以加热前列腺。
目标是在整个肿瘤中达到并维持41-43°C的温度，持续30-60分钟。一个主要的障碍是由不同的血流和组织特性引起的不均匀加热，这会在正常组织（如脂肪或肌肉）中产生不需要的“热点”，并在肿瘤中产生“冷点”。
正在开发先进技术以克服这一难题。磁共振引导聚焦超声 尤其令人鼓舞，因为它利用磁共振成像（MRI）实时可视化肿瘤，并精确引导强大的超声束以均匀加热肿瘤，从而可能提高有效性和安全性。
总体结论与未来方向
本系统评价汇集了令人信服的证据，表明将高热与放射治疗结合是前列腺癌治疗的一种有前景的策略。其生物学依据充分：热量可使癌细胞对辐射增敏，抑制修复，并可能刺激免疫反应。
临床数据（尽管主要来自非随机研究）一致显示，这种联合方案可提高高危疾病初始治疗和复发癌症挽救治疗中的肿瘤控制率。关键在于，这一获益似乎并未导致严重长期副作用的大幅增加。
当前证据的主要局限性在于缺乏专门针对前列腺癌的大型随机III期试验，以及在提供均匀、有效热量方面存在技术挑战。然而，持续的技术进步，尤其是影像引导聚焦超声的发展，正在积极解决这些难题。
对患者的意义： 高热联合放疗是一种新兴且耐受性良好的选择，可能带来更好的治疗效果，特别是对于高危局限性前列腺癌或局部复发的患者。您应与您的放射肿瘤科医生讨论，考虑到您治疗中心所使用的技术，该方案是否可用且适合您的具体情况。
常见问题
热疗如何提高前列腺癌放疗的效果？
热疗（即高热）作为放射增敏剂，通过增加肿瘤的氧气供应并抑制癌细胞修复辐射引起的DNA损伤来发挥作用。在约41°C时，改善氧合是关键；而在43°C时，DNA修复抑制作用更为显著。这使得放疗更有效，而不会增加对健康组织的物理剂量。
热疗与放疗联合使用的副作用有哪些？
根据系统评价，在放疗中加入高热并未导致严重副作用的大幅增加。急性泌尿生殖系统和胃肠道副作用多为轻至中度，初始治疗中严重（3级）毒性罕见。长期严重副作用也不常见，仅在复杂的挽救治疗病例中报告了两例4级毒性。高热特有的副作用（如轻度皮肤烧伤）是可管理的。
为什么前列腺癌在放疗后有时会复发？
文章指出，部分患者（尤其是具有高危特征的患者）可能在放疗后经历局部复发，即癌症在前列腺区域再次出现。这是因为某些癌细胞可能对放疗产生耐药性，通常是由于缺氧或高效的DNA修复所致。将放疗与高热结合旨在克服这些耐药机制，从而可能降低复发的可能性。
前列腺癌患者是否可以采用热疗联合放疗？
文章描述称，高热联合放疗是一种新兴的选择，特别适用于高危局限性前列腺癌或局部复发患者。然而，它尚未广泛普及，因为它需要专门的技术和专业技能。建议患者与放射肿瘤科医生讨论，考虑到您治疗中心所使用的技术，该方案是否可用且适合您的具体情况。
谁适合将热疗与放疗联合用于前列腺癌治疗？
该联合方案主要在具有高危局限性前列腺癌的患者或既往手术或放疗后出现局部复发的患者中进行研究。它也可能适用于局部晚期疾病或激素抵抗性癌症的患者。您的放射肿瘤科医生可以判断该方案是否适合您的具体情况。
前列腺癌放疗期间，一次热疗疗程持续多长时间？
目标是在30-60分钟内达到并维持41-43°C的肿瘤温度。热疗通常在放疗期间每周进行一次，而放疗通常持续数周。确切的时间表取决于治疗中心和所使用的具体方案。
前列腺癌热疗联合放疗最常见的短期副作用有哪些？
短期副作用包括中度的泌尿和肠道问题，如尿频或腹泻。也可能出现皮肤反应，如轻度烧伤或加热期间的疼痛。这些通常是可以管理的，并会自行消退。在初始治疗中，严重的急性副作用罕见，发生率仅为1-4%。
在将热疗与放疗联合用于前列腺癌治疗前，我是否应该寻求第二诊疗意见？
第二诊疗意见可帮助您判断将高热与放射治疗联合使用是否适合您，尤其是当您患有高危局限性前列腺癌或出现局部复发时。现有证据表明，这种联合方案可能在提高肿瘤控制率的同时不会大幅增加严重副作用的风险，但大多数研究并非随机对照试验，且该技术尚未广泛普及。第二诊疗意见可以确认您的诊断、复核影像学和病理学结果，并阐明这一新兴治疗方案是否适合您的具体情况。Diagnostic Detectives Network 提供独立的专家第二诊疗意见。
来源信息
Original Article Title: Combined hyperthermia and radiotherapy for prostate cancer: a systematic review
Authors: Jennifer Le Guevelou, Monica Emilia Chirila, Vérane Achard, Pauline Coralie Guillemin, Orane Lorton, Johannes W. E. Uiterwijk, Giovanna Dipasquale, Rares Salomir & Thomas Zilli
Publication: International Journal of Hyperthermia, Volume 39, 2022, Pages 547-556.
DOI: 10.1080/02656736.2022.2053212
这篇面向患者的文章基于上述经同行评审的系统评价研究撰写而成。旨在为具备一定医学知识的患者群体翻译关键发现、数据和背景信息，同时完整保留原始出版物的全部范围和细节。
