了解免疫系统在甲状腺乳头状癌中的作用：患者指南——肿瘤微环境与新的治疗可能性

目录

• 要点
• 了解甲状腺乳头状癌
• 肿瘤微环境：隐藏的战场
• 自然杀伤细胞：身体的第一响应者
• T淋巴细胞：指挥官与调节者
• 肥大细胞：具有双重角色的复杂参与者
• 肿瘤相关巨噬细胞：助手还是帮凶？
• 树突状细胞：免疫系统之间的桥梁
• 中性粒细胞：癌症中意想不到的参与者
• 免疫检查点：免疫系统的刹车
• PD-1/PD-L1通路：主要靶点
• CTLA-4：另一个关键检查点
• IDO1：代谢障碍
• BRAF V600E突变：遗传驱动因素
• 临床意义：这对患者意味着什么
• 本研究的局限性
• 给患者的建议
• 常见问题解答
• 来源信息

要点

• 在一项针对799名甲状腺乳头状癌患者的研究中，较高的免疫细胞水平与较晚的分期和更多的淋巴结转移相关。
• 超过10%的甲状腺乳头状癌患者在术后出现复发或转移。
• BRAF V600E突变与免疫检查点升高及更具侵袭性的肿瘤行为相关。
• 来自常规血液检测的中性粒细胞与淋巴细胞比值与肿瘤大小和复发风险相关。
• 阻断PD-1/PD-L1和CTLA-4等免疫检查点是治疗侵袭性甲状腺癌的一种有前景的治疗策略。

了解甲状腺乳头状癌

甲状腺癌是内分泌系统（产生激素的腺体网络）中常见的恶性肿瘤。它影响女性的频率高于男性，最常出现在40至50岁的人群中。“甲状腺”一词指的是位于颈部底部的蝴蝶形腺体，负责控制新陈代谢。

甲状腺癌有多种类型，根据细胞在显微镜下的外观及其起源进行分类。这些包括乳头状癌、髓样癌和滤泡状癌。甲状腺乳头状癌（PTC）是最常见的类型，占原发性甲状腺癌病例的大多数。

在过去几十年中，被诊断为PTC的人数持续上升，且该疾病在更年轻的年龄组中也日益被发现。目前的标准治疗包括：

• 手术切除甲状腺（切除术）
• 放射治疗（放疗）
• 化疗
• 抑制促甲状腺激素的激素治疗（内分泌抑制）

然而，每种治疗方法都存在局限性，其疗效各不相同。尽管PTC通常生长缓慢、恶性程度低且预后良好，但超过10%的患者在术后出现肿瘤复发或转移（扩散到身体其他部位）。某些病例具有高度侵袭性，可能进展为难以治疗的甲状腺癌形式——称为难治性癌症。

科学家注意到免疫细胞经常聚集在原发性PTC组织附近或内部。这一观察结果导致越来越多的证据表明，患者的预后可能与周围的炎症反应有关——换句话说，免疫系统本身可能影响肿瘤的行为。

肿瘤微环境：隐藏的战场

2002年，研究人员Dunn提出了免疫编辑假说，描述了肿瘤与免疫系统在三个阶段的关系：

1. 消除期（也称为“监视期”）：免疫系统在肿瘤细胞被诊断为癌症之前将其识别并清除。
2. 平衡期：肿瘤细胞发生变异，使其免疫原性降低、更不易被识别，从而能够逃避机体免疫监视的检测。
3. 逃逸期：肿瘤细胞找到方法以逃避或抑制免疫系统，从而得以生长和扩散。

肿瘤细胞可以通过降低其表面一种称为MHC I（主要组织相容性复合体I类）的分子的表达来“伪装”自己。这是一个重要的发现，因为MHC I是免疫细胞用来识别和靶向异常细胞的“身份标签”。当肿瘤细胞降低其MHC I水平时，它们就会对免疫攻击变得不可见。

一项研究分析了免疫环境如何影响甲状腺乳头状癌（PTC）患者的临床预后。研究人员发现，PTC患者甲状腺中的免疫细胞与健康人群的免疫细胞存在差异。具体而言：

• B细胞（产生抗体的免疫细胞）的比例
• T细胞（主要是CD8+“杀伤性”T细胞）
• M1型巨噬细胞（具有促炎特性、对抗肿瘤的免疫细胞）

...均显著减少。患者甲状腺中这些免疫细胞水平与健康甲状腺组织中所见水平的差异越大，PTC进展和复发的可能性就越大——患者的总生存期也越短。

肿瘤微环境（TME）是用于描述肿瘤周围所有结构的术语：包括免疫细胞、结构细胞（基质细胞）和血管。所有这些成分相互作用，并在肿瘤的起始和生长过程中发挥关键作用。

在大多数癌症中，M2型与M1型巨噬细胞的高比例与不良临床预后密切相关。在甲状腺癌中，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）主要为M2型，这实际上为肿瘤的生长、存活以及新血管形成（血管生成）创造了有利环境。针对包括甲状腺癌在内的多种肿瘤类型的研究表明，TAMs的高密度与不良预后相关。

在PTC中已发现几种重要的信号分子和通路：

• IL-6/JAK2/STAT3通路促进PTC细胞的增殖（复制）和迁移
• IL-34促进PTC细胞的生长
• 上皮-间质转化及细胞外调节激酶信号通路抑制细胞凋亡（程序性细胞死亡）
• PTC肿瘤微环境中IL-6的过表达促进肿瘤生长
• 肿瘤环境中浆细胞（产生抗体的细胞）的浸润与更好的预后呈正相关

Xie Z及其同事进行的一项大型研究调查了肿瘤微环境中的免疫相关细胞，重点关注PTC与慢性炎症之间的联系。该研究包括799名PTC患者和194名健康对照者。研究人员发现，与健康甲状腺组织相比，PTC组织具有更强的整体免疫反应，调节性T细胞（Tregs）和M0型巨噬细胞（尚未分化的巨噬细胞）等细胞水平升高。重要的是，肿瘤分期越晚，这些高于正常水平的免疫细胞的比例和丰度就越大。免疫细胞水平较高的患者：

• 疾病分期较晚
• 肿瘤体积较大
• 更多的淋巴结转移
• BRAF突变（一种与更具侵袭性癌症相关的基因改变）的频率更高

这表明肿瘤微环境内免疫状态的变化与肿瘤进展密切相关，且不同的免疫细胞可以在不同程度上促进或抑制PTC的转移和复发。

自然杀伤细胞：身体的第一响应者

自然杀伤细胞（NK细胞）是机体固有（先天）免疫系统的重要组成部分——这是一种无需预先接触威胁即可快速反应的防御机制。NK细胞携带多种受体分子，帮助它们区分“自身”和“非自身”，从而选择性地清除危险细胞。

当在肿瘤内发现NK细胞时，这通常与癌症在早期和转移阶段的启动或进展有关——总体而言，其存在预示着更良好的预后。

在PTC中，与正常甲状腺组织相比，肿瘤微环境中NK细胞的数量更高，但值得注意的是，外周血（在体内循环的血液）中的NK细胞水平并未增加。肿瘤中NK细胞的丰富程度与肿瘤进展呈显著负相关——意味着NK细胞越多，疾病侵袭性越低。

NK细胞可以直接杀死癌细胞，并负责免疫监视（监测和摧毁异常细胞）。然而，在抗肿瘤过程中，由于肿瘤细胞分泌免疫抑制因子，其有效性受到限制，这些因子会：

• 降低NK细胞上的激活受体
• 增加NK细胞上的抑制性受体
• 使NK细胞激活变得困难

此外，肿瘤细胞可以降低其MHC I类分子的表达以逃避NK细胞的检测。随着肿瘤的进展，肿瘤环境中NK细胞的数量和功能通常会下降，并且由于肿瘤内的代谢紊乱，NK细胞可能变得功能失调。在开发用于PTC诊断、分期和治疗的基于NK细胞的方法时，需要考虑这些局限性。

T淋巴细胞：指挥官和调节者

T淋巴细胞（T细胞）是机体细胞免疫的核心参与者——这是免疫系统的一个分支，直接攻击受感染或异常的细胞。根据其功能，它们主要分为三类：

• 辅助性T细胞（Th）——协调免疫反应
• 细胞毒性T细胞（CTL）——直接杀死肿瘤细胞
• 调节性T细胞（Treg）——抑制或减弱免疫反应

T细胞在胸腺（位于胸部的一个器官）中由淋巴祖细胞发育而来。所有辅助性T细胞都表达一种称为CD4的表面标记。初始CD4+ T细胞（称为Th0细胞）可以发育成不同的亚型：

• Th1细胞通过分泌信号分子如白细胞介素-2（IL-2）和干扰素-γ（IFN-g）来增强和放大细胞免疫反应，并激活其他免疫细胞以对抗肿瘤。
• Th2细胞通过分泌IL-4并抑制NK细胞激活来抑制细胞免疫的抗肿瘤作用。

Th1与Th2细胞的比例是免疫系统对抗肿瘤活跃程度的有用指标。此外，甲状腺乳头状癌（PTC）组织中的Th17细胞水平高于健康甲状腺组织——这种差异在患者的外周血中也可以观察到。血液中Th17细胞数量较多往往预示着肿瘤体积更大。

细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）是“杀手”细胞。它们的主要工作是识别异常细胞上特定的抗原肽-MHC I类复合物，然后摧毁这些细胞。CTL的存在是评估肿瘤预后的重要标志物。在PTC患者中：

• CD8+ CTLs的高表达与较低的肿瘤分期和较高的生存率相关
• CD8+ T细胞减少会削弱免疫系统清除肿瘤细胞的能力，使肿瘤更具侵袭性

在Modi J及其同事的一项研究中，伴有CD8+ T细胞浸润的PTC患者表现出肿瘤进展较慢、肿瘤生长减少以及复发次数较少。

调节性T细胞（Tregs）通常被鉴定为CD4+CD25+Foxp3+ T细胞，是免疫系统的“刹车”。它们通过直接接触和细胞因子分泌来减弱免疫反应。癌症组织中高水平的Treg通常提示预后不良。Treg在癌症患者的肿瘤部位和血液中数量众多，且其对免疫功能的抑制作用在癌症患者中比在健康个体中更强。

与拥有正常甲状腺组织或甲状腺腺瘤（良性肿瘤）的人群相比，PTC患者外周血中的Treg水平显著升高。Treg通过多种机制削弱机体对肿瘤的免疫反应：

• 影响细胞因子分泌
• 通过腺苷和前列腺素增加cAMP（一种细胞信号分子）介导的免疫抑制
• 通过受体-配体结合调节信号转导
• 通过外泌体途径（细胞释放的微小分子囊泡）介导免疫抑制

French JD及其同事的一项研究使用免疫组织化学分析（一种利用抗体检测组织样本中特定蛋白质的技术）对PTC组织肿瘤微环境中的淋巴细胞进行了计数。主要发现包括：

• PTC组织中的T细胞主要是CD4+ T细胞
• Foxp3+调节性T细胞的数量与淋巴结转移相关（相关系数r = 0.858；P = 0.002——强且具统计学显著性的关系）
• CD8与Treg的比值与肿瘤大小呈强负相关——这意味着杀伤性T细胞相对于调节性T细胞越多，肿瘤越小

未来，肿瘤微环境中Treg细胞的频率可能会成为预测、诊断和评估PTC预后的重要因素。此外，在设计PTC免疫疗法时应考虑Tregs的抑制作用。深入了解肿瘤环境中不同免疫细胞类型之间的复杂相互作用，对于开发针对PTC和其他癌症更有效的诊断和治疗策略至关重要。

肥大细胞：具有双重角色的复杂参与者

肥大细胞是遍布全身组织的免疫细胞。它们在肿瘤微环境中的作用很复杂——既可能具有促肿瘤（帮助癌症生长）作用，也可能具有抗肿瘤（对抗癌症）作用。

其促肿瘤作用涉及：

• 分泌血管内皮生长因子（VEGF）以促进滋养肿瘤的新的血管形成
• 释放基质金属蛋白酶（MMPs），通过分解周围组织帮助癌症扩散
• 释放促进免疫耐受的调节分子（使免疫系统接受肿瘤）

其抗癌作用包括直接抑制肿瘤生长、刺激免疫反应以及降低细胞运动性（细胞移动和扩散的能力）。

虽然肥大细胞在大多数肿瘤中通常作为癌症促进因子，但其确切作用取决于肿瘤阶段及其在肿瘤组织中的位置。目前关于肥大细胞与甲状腺乳头状癌（PTC）之间联系的研究有限。一项研究发现，95%的PTC样本中存在肥大细胞聚集，且这些细胞的密度与癌症的侵袭性呈正相关。其他研究表明，在实验室研究中，肥大细胞的副产物——如组胺和趋化因子（吸引免疫细胞的信号分子）——加速了PTC的进展和远处转移。重要的是，当应用肥大细胞抑制剂时，这种效应被逆转，这表明PTC治疗的一种潜在新策略。

肿瘤相关巨噬细胞：帮手还是帮凶？

肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）是肿瘤微环境中数量最多的免疫细胞。巨噬细胞是“大食客”，能够吞噬并破坏异常细胞。它们可以发育成两种具有相反作用的亚型：

• M1型巨噬细胞——通过产生IL-1等细胞因子来对抗肿瘤，抑制肿瘤生长和新血管的形成
• M2型巨噬细胞——通过生成IL-13、IL-10和其他增强肿瘤细胞侵袭能力的因子来促进肿瘤发展

在肿瘤环境中，癌细胞释放信号因子（包裹在外泌体——微小的膜结合囊泡中），促使单核巨噬细胞（未成熟细胞）转化为M2亚型。这导致M1和M2群体之间的失衡，最终促进癌症进展。

在PTC中，升高的TAM水平与肿瘤行为密切相关。研究表明：

• PTC中的巨噬细胞浸润率显著高于良性（非癌性）肿瘤
• 浸润程度与淋巴结转移呈正相关

其背后的确切机制尚未完全阐明，但可能涉及TAMs通过一种称为CXCL8的信号分子帮助PTC细胞扩散，并与肿瘤细胞上的受体CXCR1/2相互作用。了解甲状腺中M1和M2 TAM亚型的功能差异，可能会为甲状腺肿瘤的新治疗方法打开大门。

树突状细胞：免疫系统之间的桥梁

树突状细胞（DCs）是免疫系统中最为特化的抗原提呈细胞（APCs）。它们的工作是捕获外来或异常物质（抗原）的片段，对其进行处理，并提呈给T细胞—— essentially 展示触发适应性免疫反应的“通缉令”。它们充当连接先天免疫（快速、非特异性）和适应性免疫（缓慢、靶向）系统的桥梁。

正常情况下，树突状细胞在甲状腺组织中几乎不存在。然而，在人甲状腺乳头状癌组织中，它们的数量会增加。未成熟的树突状细胞具有强大的抗原处理能力，但在促进免疫反应方面效果较差——并且可以通过分泌抑制性细胞因子包括IL-10和TGF-b来削弱免疫反应。

在肿瘤环境中，树突状细胞与调节性T细胞相互作用。在PTC组织中，Tregs可以：

• 抑制树突状细胞功能
• 抑制共刺激分子（激活T细胞所需的“第二信号”）的表达
• 阻断CD8+ T细胞的激活

当PD-1通路被阻断，且IL-10分泌和乳酸产生受到干扰时，树突状细胞可以恢复其功能。因此，破坏PTC中调节性T细胞（Tregs）与树突状细胞之间的相互作用，可能为免疫治疗提供新的可能性。

中性粒细胞：癌症中的意外参与者

中性粒细胞是一类白细胞，传统上以其在炎症急性期的作用而闻名——它们通常是到达感染部位的第一批细胞。但最近，它们已成为癌症研究中的一个新关注点。

越来越多的证据表明，中性粒细胞可以在肿瘤微环境中发挥抗肿瘤和促肿瘤双重作用。在PTC中，它们扮演着双重角色：

• 促肿瘤作用：中性粒细胞通过释放一种名为中性粒细胞弹性蛋白酶的酶，促进癌细胞的基因不稳定性、增殖（快速细胞分裂）、侵袭和血管重塑（血管变化）。
• 抗肿瘤作用：中性粒细胞还可以通过一种称为抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）的过程“清除”肿瘤细胞，其中抗体包裹肿瘤细胞，随后由中性粒细胞将其摧毁。

Maria及其同事的研究发现，PTC组织延长了人类中性粒细胞的存活时间，并增强了其活性和活性氧（ROS）的生成——这表明在中性粒细胞受甲状腺肿瘤环境的影响下，可以发展出具有细胞毒性（杀伤细胞）作用的抗肿瘤表型。

值得注意的是，在肿瘤进展过程中，中性粒细胞数量增加且其行为发生改变。在晚期癌症中可以识别出几个具有不同成熟度和免疫特性的循环中性粒细胞亚群，每个亚群在肿瘤免疫中发挥着独特的作用。

在PTC组织中，肿瘤细胞通过释放CXCL8/IL-8吸引中性粒细胞，并通过分泌粒细胞集落刺激因子（GM-CSF）减少中性粒细胞的死亡（细胞凋亡）。

一项简单的血液检测指标——中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）——已被证实与肿瘤的发生和发展有关。较高的NLR与甲状腺癌患者更大的肿瘤体积和更高的复发风险相关。这是一个易于获取的标志物，可能有助于医生评估风险。

免疫检查点：您免疫系统的刹车

淋巴细胞激活（开启免疫细胞的过程）取决于细胞表面抗原受体对抗原的特异性识别。激活信号的强度、持续时间和性质由细胞表面分子调节。免疫检查点作为调控组件，控制免疫反应发生的时间和强度。其正常功能是维持自身耐受性（防止免疫系统攻击您自己的身体）并防止免疫过度活跃。

然而，在肿瘤环境中，这些调节因子可能被劫持以抑制免疫反应——使身体无法对癌症发起有效攻击，从而促进免疫逃逸。PTC中常见的免疫检查点包括：

• PD-1（程序性死亡蛋白1）
• PD-L1（程序性死亡配体1）
• CTLA-4（细胞毒性T淋巴细胞抗原4）
• IDO（吲哚胺2,3-双加氧酶）

最近的一项研究揭示了一个令人惊讶的事实：与正常甲状腺组织相比，早期PTC中的几个关键免疫检查点，包括LAG3、PD-1和IDO1，实际上是被抑制的。这可能是身体防止免疫细胞损伤健康甲状腺组织的一种方式。然而，在病理（疾病）阶段——特别是当淋巴结受累时（晚期N期）——大多数这些免疫检查点变得上调（增加）。同样，BRAF V600E突变与大多数检查点水平的升高有关，使肿瘤更擅长逃避免疫攻击。

PD-1/PD-L1通路：主要靶点

PD-1/PD-L1通路已成为癌症中一个关键的抑制性调节因子。当肿瘤细胞过度表达（过量产生）PD-L1时，它会削弱免疫系统对肿瘤的监视。由于PD-L1在不同细胞和组织中的分布不同，PD-1在T细胞激活的不同阶段发挥作用，本质上充当免疫反应的“调光开关”。

以下是其工作原理的简明解释：

1. T细胞会识别呈递抗原（异常蛋白）的肿瘤细胞。
2. 当T细胞遇到PD-L1阳性的肿瘤细胞时，这些肿瘤细胞可导致T细胞的程序性细胞死亡。
3. 肿瘤细胞还会产生IL-10等细胞因子，帮助其逃避CTL的杀伤。
4. PD-1与其配体结合会招募一种称为SHP-2（酪氨酸磷酸酶）的分子，该分子使淋巴细胞表面的关键信号分子失活——例如使T淋巴细胞中的Zap70失活（抑制T细胞受体信号传导），或使B淋巴细胞中的Syk失活（抑制B细胞受体信号传导）。

PD-1还通过以下三种机制促进初始T细胞转化为诱导型调节性T细胞（iTregs）：

1. 增强Foxp3表达：通过抑制Akt激活来实现（Foxp3是调节性T细胞的主调控因子）
2. 放大Smad3介导的信号传导：通过抑制细胞周期蛋白依赖性激酶2（Cdk2）来实现，从而促进Foxp3的转录
3. 代谢重编程：PD-1抑制葡萄糖代谢并促进脂肪酸氧化，激活支持Treg细胞生成的代谢程序，同时阻止Th0细胞分化为Th1或Th17细胞

鉴于这些强大的作用，靶向PD-1及其下游信号通路是改善癌症患者免疫力的有效方法。PD-1通路是免疫逃逸的主要因素之一。PD-1阻断剂（称为检查点抑制剂）在癌症免疫治疗中显示出巨大的前景，并已广泛应用于临床实践以诊断和治疗各种疾病。这些药物在晚期癌症中显示出极高的临床价值，研究人员认为它们也可能通过PD-1信号传导帮助控制其他免疫性疾病。

CTLA-4：另一个关键检查点

CTLA-4（细胞毒性T淋巴细胞抗原4）是一种参与免疫调节的跨膜蛋白。它通常出现在活化的T细胞上，并通过削弱T细胞的激活来发挥作用——主要是阻断CD28共刺激信号。

其工作原理如下：为了完全激活，T细胞需要两个信号——一个来自对抗原的识别（信号1），另一个来自CD28与抗原呈递细胞上的CD80/CD86蛋白结合产生的“共刺激”信号（信号2）。CTLA-4与CD28竞争结合CD80和CD86。通过阻断这些共刺激信号，CTLA-4阻止了通常会激活和增殖T细胞的下游信号。当CTLA-4被激活时，T细胞激活和IL-2分泌减少，对肿瘤免疫产生负向调节作用。

PD-1与CTLA-4的关键区别：

• PD-1通过细胞内信号传导间接干扰TCR或BCR对抗原的反应
• CTLA-4通过竞争性抑制完全阻断CD28共刺激——其作用更全面且更迅速

最近的研究还发现，PD-1+Tim-3+CD8+ T淋巴细胞（一种特定类型的耗竭杀伤性T细胞群）在区域转移性PTC患者中表现出不同程度的功能受损。这种T细胞的耗竭是免疫系统无法控制更晚期疾病的重要因素。

IDO1：一道代谢障碍

吲哚胺2,3-双加氧酶1（IDO1）是一种酶（氧化还原酶），催化色氨酸的分解——色氨酸是T细胞功能所必需的氨基酸。通过耗竭色氨酸，IDO1为免疫细胞创造了一个不利的代谢环境。

在甲状腺乳头状微小癌（PTMC）——一种非常小的PTC肿瘤中，31%的细胞呈IDO阳性，这与肿瘤转移相关。在癌症中，IDO1发挥免疫抑制功能，其表达与FoxP3（调节性细胞标志物）显著相关。这种关系通过驱动抑制免疫微环境的FoxP3表型，促进肿瘤免疫逃逸。

BRAF V600E突变：一种遗传驱动因素

BRAF基因是RAS调节的丝氨酸-苏氨酸激酶通路的激活剂——这是一组参与细胞生长和分裂的分子信号链。V600E突变（一种特定的改变，即第600位的缬氨酸氨基酸被谷氨酸取代）是甲状腺乳头状癌中最常见的突变。

在甲状腺乳头状癌中，BRAF V600E突变与以下情况相关：

• 大多数免疫检查点的升高（使肿瘤更善于逃避免疫攻击）
• 在具有更强免疫浸润的患者中出现频率更高（如Xie Z研究中发现）
• 更具侵袭性的肿瘤行为

这种特定基因突变与免疫环境之间的联系表明，BRAF状态的基因检测不仅可能有助于预测肿瘤的侵袭性，还可能有助于预测其对免疫治疗的反应。

临床意义：这对患者意味着什么

本综述强调了甲状腺乳头状癌患者的几个重要要点：

1. 您的免疫系统积极参与了癌症的行为。肿瘤周围的免疫细胞——而不仅仅是肿瘤本身——会影响癌症是缓慢生长还是具有侵袭性。这意味着您的免疫系统并非被动的旁观者，而是积极的参与者。

2. 免疫治疗是一个有前景的方向。由于PD-1/PD-L1和CTLA-4等免疫检查点在甲状腺乳头状癌免疫逃逸中起着重要作用，阻断这些检查点的药物（检查点抑制剂）对于具有侵袭性或难治性甲状腺乳头状癌的患者可能特别有前景。这些是已在黑色素瘤和肺癌等其他癌症中取得成功的药物类型。

3. 简单的血液检测可能有助于评估风险。中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）是根据标准血常规计算得出的，与甲状腺癌的肿瘤大小和复发风险相关。这项廉价的检测可能有助于医生判断患者癌症的侵袭性程度。

4. 遗传特征很重要。BRAF V600E突变状态不仅仅是一个遗传细节——它与免疫环境以及肿瘤如何逃避免疫系统有关。这可能会影响治疗决策。

5. 联合疗法可能是未来。由于不同的免疫检查点通过不同的机制发挥作用（PD-1在细胞内信号传导，CTLA-4在细胞表面竞争），同时使用多种检查点抑制剂——或将免疫治疗与现有治疗相结合——可能比任何单一方法都更有效。

本研究的局限性

了解本综述的局限性很重要：

• 这是一篇综述文章，意味着它总结和解释先前发表的研究，而不是呈现来自单个研究的新实验数据。
• 讨论中的许多研究使用了不同的方法学——有些分析了组织样本，有些使用了血液样本，还有些使用了实验室（体外）实验。这使得在不同研究之间进行直接比较变得具有挑战性。
• 几项发现是相关性的——例如，较高的Treg水平与淋巴结转移相关——但相关性并不能证明因果关系。
• 免疫细胞在甲状腺乳头状癌中的作用是复杂且依赖于背景的；肥大细胞和中性粒细胞等细胞根据阶段和位置可能具有促肿瘤和抗肿瘤作用，使得难以得出放之四海而皆准的结论。
• 大多数引用的免疫治疗数据来自其他癌症类型，其直接应用于甲状腺乳头状癌（PTC）还需要在甲状腺癌患者中开展专门的研究。
• 本综述可用的文章文本不完整——关于BRAF V600E突变调控作用的章节内容超出了此处展示的范围，完整的讨论部分可能包含更多发现。

给患者的建议

基于这项研究，以下是受甲状腺乳头状癌影响的患者的实用要点：

1. 询问您肿瘤的基因特征。与您的医生讨论BRAF突变检测。了解您的肿瘤是否携带BRAF V600E突变，可能为了解您癌症的行为和潜在治疗选择提供有用信息。
2. 询问您病理报告中的免疫信息。如果您的病理报告提到淋巴结受累、调节性T细胞（Treg）计数高或其他免疫标志物，这些可能与您的预后和随访计划相关。
3. 关注免疫治疗临床试验。如果您的甲状腺乳头状癌（PTC）具有侵袭性、复发或对标准治疗耐药，请咨询您的肿瘤科医生关于针对甲状腺癌的免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1、CTLA-4阻断剂）的临床试验。
4. 了解某些免疫活动是正常的。肿瘤附近存在免疫细胞并不一定是坏事——一些免疫细胞可以对抗癌症（CD8+ T细胞、自然杀伤细胞（NK细胞）），而另一些则可能促进癌症生长（M2型巨噬细胞、调节性T细胞）。关键在于平衡。
5. 保持定期随访。即使总体预后良好，仍有超过10%的甲状腺乳头状癌患者在手术后出现复发或转移。定期监测对于早期发现任何复发至关重要。
6. 讨论所有治疗选择。传统治疗（手术、放疗、化疗、激素抑制）存在局限性，但针对免疫系统的新方法正在迅速发展，可能在不久的将来提供更多选择。

常见问题解答

什么是肿瘤微环境，为什么它在甲状腺乳头状癌中很重要？

肿瘤微环境包括围绕肿瘤的免疫细胞、结构细胞和血管。在甲状腺乳头状癌中，这些免疫细胞既可以帮助对抗肿瘤，也可以促进其生长。它们之间的平衡会影响癌症是保持局限还是变得具有侵袭性，并可能影响您的预后。

免疫细胞如何影响甲状腺乳头状癌复发的风险？

在一项针对799名甲状腺乳头状癌患者和194名健康对照者的研究中，某些免疫细胞（如调节性T细胞和M0型巨噬细胞）的水平较高与疾病分期较晚、肿瘤体积较大、更多的淋巴结转移以及BRAF突变相关。超过10%的患者在手术后出现复发或转移。

什么是免疫检查点，为什么它们在甲状腺癌中很重要？

免疫检查点是作为免疫系统“刹车”的分子。在甲状腺乳头状癌中，肿瘤细胞可以利用PD-1、PD-L1和CTLA-4等检查点来避免被攻击。使用称为免疫检查点抑制剂的药物阻断这些检查点，是治疗侵袭性或难治性甲状腺癌的一种有前景的治疗策略。

BRAF V600E突变对我的甲状腺癌意味着什么？

BRAF V600E突变是甲状腺乳头状癌中最常见的突变。它与大多数免疫检查点水平升高相关，使肿瘤更善于逃避免疫攻击，并与更具侵袭性的肿瘤行为相关。请咨询您的医生进行BRAF突变检测，以更好地了解您癌症的行为。

简单的血液检测是否有助于评估我甲状腺癌复发的风险？

是的。通过标准全血细胞计数计算得出的中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）与肿瘤的发生和进展有关。根据所审查的研究，较高的 NLR 与甲状腺癌患者更大的肿瘤体积和更高的复发风险相关。

我肿瘤中的不同免疫细胞是帮助还是对抗癌症？

CD8+ 杀伤性 T 细胞和自然杀伤细胞（NK细胞）有助于对抗癌症，较高水平与更好的预后相关。调节性 T 细胞和 M2 型巨噬细胞可能促进癌症生长，高水平与较差的预后相关。肥大细胞和中性粒细胞根据具体情况可能具有促肿瘤或抗肿瘤作用。

目前是否有针对甲状腺乳头状癌的免疫疗法？

阻断 PD-1 和 CTLA-4 等检查点的免疫治疗药物在其他癌症（如黑色素瘤和肺癌）中显示出前景。研究人员认为它们可能有助于控制侵袭性或难治性甲状腺癌，但需要更多专门针对甲状腺癌患者的研究。请咨询您的肿瘤科医生关于临床试验的信息。

甲状腺乳头状癌患者在什么情况下应就治疗方案寻求第二诊疗意见？

如果您的甲状腺乳头状癌具有侵袭性、复发或对标准治疗无效，第二诊疗意见尤其有价值，因为针对 PD-1/PD-L1 或 CTLA-4 的免疫疗法是近期研究中讨论的一种有前景的选择。如果您的肿瘤存在 BRAF V600E突变（与更具侵袭性的行为和更高的免疫检查点水平相关），第二诊疗意见也很有用。第二诊疗意见可以帮助确认您的诊断、审查病理结果，并探讨临床试验或更新的免疫治疗方法是否适合您的情况。Diagnostic Detectives Network 提供独立的专家第二诊疗意见。

来源信息

Original Article Title: Immune microenvironment in papillary thyroid carcinoma

DOI: 10.3389/fimmu.2024.1438235

Authors: Xun Zheng¹, Ruonan Sun¹,², and Tao Wei¹* (*Corresponding author)

Author Affiliations: ¹Department of Thyroid and Parathyroid Surgery, West China Hospital, Sichuan University, Chengdu, China; ²West China School of Medicine, Sichuan University, Chengdu, China

Journal: Frontiers in Immunology

Publication Date: September 3, 2024

DOI: 10.3389/fimmu.2024.1438235

Received: May 25, 2024 | Accepted: August 14, 2024 | Published: September 3, 2024

Editor: Lei Cai, Chongqing General Hospital, China

Reviewers: S. Peter Goedegebuure, Washington University in St. Louis, United States; Mingjian Zhao, Dalian Medical University, China

Copyright: © 2024 Zheng, Sun and Wei. This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License (CC BY).

这篇面向患者的文章基于同行评审的研究编写。其目的是用于教育，不应替代专业医疗建议。请务必就您的具体病情和治疗方案咨询您的医疗保健提供者。