减少来曲唑服用频率：每周三次的剂量对乳腺癌是否像每日剂量一样有效？

目录

• 要点
• 理解问题：为何这项研究至关重要
• 研究方法
• 谁参与了试验
• 主要结果：各方案降低雌激素的效果如何？
• 组织生物标志物、其他激素和胆固醇
• 副作用和耐受性
• 这些发现对患者的意义
• 研究局限性
• 给患者的建议
• 常见问题
• 信息来源

要点

• 2023年一项针对180名绝经后女性的研究发现，每周三次服用25毫克来曲唑在雌激素抑制方面与每日剂量一样有效，但仅适用于至少按时服用80%规定剂量的女性。
• 每周一次服用来曲唑的效果较差，在意向性分析中，其降低血清雌二醇的效果为60%，而每日剂量为89%。
• 在术前4–6周的给药期间，每日、每周三次和每周一次的来曲唑方案之间未发现副作用的显著差异。
• 请勿自行更改来曲唑剂量；目前尚未批准每周三次的给药方案，应与您的肿瘤科医生讨论。
• 依从性至关重要：三项研究得出的每周三次给药方案非劣效性的结论，仅适用于按照医嘱服药的依从性参与者。

理解问题：这项研究为何重要

乳腺癌发病率正在上升，尽管死亡率有所下降，但它仍然是全球癌症相关负担的主要原因。现代预防策略基于风险——包括个性化筛查、生活方式改变以及能够阻断或减少雌激素对乳腺组织影响的药物。两类主要的预防性药物是选择性雌激素受体调节剂（SERMs），如他莫昔芬，以及芳香化酶抑制剂（AIs），包括依西美坦和阿那曲唑。

芳香化酶抑制剂通过阻断负责在体内产生雌激素的芳香化酶来发挥作用。依西美坦是一种甾体类芳香化酶抑制剂，意味着它与芳香化酶不可逆地结合，即使在药物从血液中清除后也会导致永久失活。在一项针对绝经后志愿者的I期研究中，单次5 mg剂量已显示出有效性，而25 mg被确定为提供最大雌激素抑制作用的最小剂量。这种效果在第3天达到，并持续长达7天——这一关键发现引发了减少给药频率的可能性。

在预防领域，依西美坦显示了令人印象深刻的结果：与安慰剂相比，侵袭性乳腺癌的年发病率相对风险降低65%。然而，其主要使用障碍是不良事件（副作用）。对副作用的恐惧是预防性治疗依从性低的主要原因。在辅助治疗环境（手术后给予以防止复发的治疗）中，许多女性因副作用而停止服用芳香化酶抑制剂，这种不依从性会增加乳腺癌复发的风险。

这项研究的理念很简单：如果较低剂量或较少频率的给药能在减少副作用的同时保持疗效，更多女性可能会愿意服用并坚持使用这些药物。这一概念在另一项试验中已显示出希望：低剂量他莫昔芬（每天5 mg，持续3年）使先前诊断为上皮内瘤变（癌前病变）的女性疾病复发率减半。当前的试验是一项术前IIb期随机临床试验，旨在将类似的降阶梯给药逻辑应用于依西美坦。

研究是如何进行的

这是一项国际性、术前、三组、双盲、非劣效性IIb期试验。“术前”意味着女性在诊断性活检和乳腺癌手术之间的4到6周内服用研究药物——这是一个常用于测试药物对抗肿瘤组织效果的时期。“双盲”意味着参与者和研究人员都不知道每位女性接受的给药方案。“非劣效性”意味着该研究旨在测试实验方案是否不比标准每日剂量差超过预定义的界值。

该研究在意大利、美国和挪威的多个中心进行。它获得了国家癌症研究所中央机构审查委员会、意大利当地机构审查委员会以及挪威西部地区医疗与健康研究伦理委员会的批准。所有参与者均提供了书面知情同意，并且研究遵循CONSORT（临床试验报告统一标准）报告指南。

谁可以参与

主要纳入标准为：

• 经确诊的雌激素受体阳性（ER阳性）乳腺癌绝经后女性，意味着癌症的生长由雌激素驱动
• 癌症分期为cT0至cT2或cN0至cN1（早期疾病，未广泛扩散）
• 血液检查结果在正常实验室范围内，或存在不具有临床意义的异常

如果体质指数（BMI）低于18.5，或有既往乳腺癌治疗史、未控制的疾病、近期诊断的其他癌症或严重骨质疏松症的女性将被排除在外。

随机化和盲法

女性被随机分配（1:1:1）到以下三组之一：

1. 依西美坦 25 mg 每日一次（标准剂量）
2. 依西美坦 25 mg 每周三次
3. 依西美坦 25 mg 每周一次

治疗在手术前持续4至6周。随机化按中心和体质指数（小于25 vs 25或更高）进行分层。为保持盲法，每周的泡罩包装包含7片药：每日一次组含7片活性药；每周三次组含3片活性药加4片安慰剂；每周一次组含1片活性药加6片安慰剂。每个泡罩包装中的药片编号为1至7。

最后一次访视安排在手术当天或前一天。内容包括毒性反应评估、合并用药回顾、血液采集以及药日记核对。参与者持续服用研究药物直至手术前夜。理想情况下，手术在第29天进行，或者在第36天或第43天进行，以保持各组的相同治疗 schedule。

生物标志物的测量方法

在基线和最后一次访视时收集晨间空腹血样。血液凝固后，试管在室温下以2000倍重力离心10分钟。血清储存于−80°C直至分析。

主要终点是血清雌二醇（血液中雌激素的主要形式）从基线到治疗后的百分比变化。雌二醇和雌酮通过固相萃取 (SPE) 随后进行液相色谱-串联质谱法 (LC-MS/MS) 检测来测量——这是一种高度准确的方法。定量下限为雌二醇1.0 pg/mL，雌酮5 pg/mL。

由于接受芳香化酶抑制剂治疗的绝经后女性体内雌二醇水平极低，研究人员还使用超灵敏LC-MS/MS方法分析了血清雌二醇和雌酮，该方法采用自动液液萃取 (LLE) 且无需衍生化。该方法可检测低至0.8 pmol/L（0.22 pg/mL）的雌二醇和低至0.2 pmol/L（0.05 pg/mL）的雌酮。

其他测量包括：

• 性激素结合球蛋白 (SHBG)，一种在血液中携带性激素的蛋白质，通过化学发光免疫分析法测量
• 血脂谱（总胆固醇、HDL胆固醇、LDL胆固醇和甘油三酯），在基线和最后一次访视时在当地测定
• 雄烯二酮和睾酮，通过LC-MS/MS测量
• Ki-67，一种指示细胞分裂速度（细胞增殖）的蛋白质，通过使用Mib-1单克隆抗体的免疫组织化学进行评估
• 雌激素受体、孕激素受体 (PgR) 和 HER2 表达，也通过免疫组织化学测定

治疗前和治疗后的组织测量在欧洲肿瘤研究所的病理科集中进行，以最小化各中心之间的变异性。毒性反应使用国家癌症研究所术语标准（不良事件通用术语标准，版本4.0.3）进行评估。绝经症状通过使用名为“绝经特异性生活质量问卷”的自评量表进行评估，比较治疗前和治疗后的回答。

统计学设计

本研究旨在测试两种低剂量方案降低血清雌二醇的效果是否非劣效性于标准剂量，使用的非劣效性界值为 −6%。通俗地说，如果雌二醇降低幅度在每日剂量降低幅度的6个百分点范围内，则实验方案将被接受为“不差”。

样本量计算假设每日剂量可将雌二醇降低至少80%。需要总共162名参与者，以80%的把握度检测出平均百分比变化的非劣效性 −6%，假设真实差异为0%且标准差为11%。考虑到预期的10%脱落率，共随机分配了180名参与者。主要终点的显著性水平设定为 P = .025，以应对多重比较（两个实验组 vs 标准组）。对于次要终点，双尾 P 值小于 .05 被认为具有统计学意义。

主要分析采用意向性治疗 (ITT)，即包括所有提供血样的随机化参与者。还进行了计划的符合方案集（依从性）分析，定义为接受至少80%计划活性药片并按方案时间表进行血液检测的参与者。

谁参与了试验

从2017年2月1日到2019年8月31日，共有230名女性接受资格筛查。其中，25人不符合资格，20人撤回同意，5人因其他原因被排除。最终180名女性被随机分配到三个组之一：59人分配到每日一次组，58人分配到每周三次组，63人分配到每周一次依西美坦组。

各组的 median 年龄相似：

• 每日一次组：66岁（四分位距[IQR]，60–71岁）
• 每周三次组：63岁（IQR，60–69岁）
• 每周一次组：65岁（IQR，61–70岁）

有4名参与者未开始治疗（2人因个人原因，1人因不良事件，1人因与研究治疗无关的严重不良事件），另有4人在研究期间退出。主要终点的可评估参与者最终人数为每日一次组55人，每周三次组56人，每周一次组60人——意向性治疗人群共171名女性。

整体药物依从性较高：153名参与者（89%）服用了至少80%的处方药片，三组之间无显著差异。每日一次、每周三次和每周一次组分别有47、52和54名参与者按照方案时间表接受了血液检测。88名女性在恰好4周后接受手术，44名在5周后，16名在6周后。

主要结果：各给药方案降低雌激素的效果如何？

药物有效性的主要衡量指标是从基线到治疗结束时血清雌二醇（通过SPE法测量）的百分比降低。总体意向性治疗分析与仅限依从参与者的分析结果存在差异。

意向性治疗分析

在ITT人群（n = 171）中，血清雌二醇的最小二乘均数百分比变化为：

• −89%（依西美坦每日一次，n = 55）
• −85%（依西美坦每周三次，n = 56）
• −60%（依西美坦每周一次，n = 60）

每日一次组与每周三次组之间的差异为−3.6%（非劣效性P值 = .37），未达到非劣效性标准。每周一次组明显未达标，与每日给药相比差异为−28.8%。

依从参与者（符合方案分析）

在153名依从参与者中（服用了至少80%的预定活性药片），每周三次给药方案的结果更为有利：

• −91%（每日一次）
• −92%（每周三次）
• −69%（每周一次）

每日一次组与每周三次组之间的差异为2.0%（97.5%下限置信区间，−5.6%；非劣效性P值 = .02）。由于该下限置信区间未跨越−6%阈值，因此宣布在依从参与者中，每周三次方案非劣效于每日一次方案——即其疗效相当。

确认性超敏感分析

使用更灵敏的液-液萃取（LLE）方法进行的二次分析证实了总体模式。在意向性治疗（ITT）分析中，每日一次、每周三次和每周一次的给药方案分别使雌二醇水平降低96%、91%和72%。在依从性良好的参与者中，相应的降低幅度分别为96%、92%和74%。在ITT人群中，每日一次与每周三次的差异为−4.9%（P = .28），在依从性良好的参与者中为−3.8%（P = .11）——再次表明两种给药方案的疗效相当，而每周一次的方案明显效果较差。

低于检测限的抑制

雌二醇水平降至检测限以下的参与者比例是衡量雌激素抑制完整性的另一种方式：

• 固相萃取（SPE）方法： 69.0%（每日一次），65.4%（每周三次），17.2%（每周一次）
• 液-液萃取（LLE）方法： 77.7%（每日一次），47.2%（每周三次），3.4%（每周一次）

每日一次与每周三次的差异无统计学意义（P = .78），而每周一次的方案明显效果较差。

组织生物标志物、其他激素和胆固醇

Ki-67：癌症细胞增殖的指标

Ki-67是一种指示细胞增殖速度的蛋白质。较高的Ki-67水平通常意味着更具侵袭性的肿瘤生长。在本研究中，Ki-67在治疗前的活检组织和治疗后的手术标本中进行了测量。调整基线值后，Ki-67的中位绝对百分比变化为：

• −7.5% 在每日一次组
• −5.0% 在每周三次组
• −4.0% 在每周一次组

各组之间的降低幅度无统计学显著差异（每日一次 vs 每周三次，P = .31；每日一次 vs 每周一次，P = .06）。按意向性治疗原则分析，仅纳入依从性良好的参与者时，Ki-67的降低程度相似。作为探索性分析，还在肿瘤邻近的正常组织中测量了Ki-67——由于正常组织中的表达非常低，未观察到调节作用。

孕激素受体（PgR）表达

PgR是另一种激素受体，当雌激素信号被阻断时，其表达通常会下降。PgR的中位绝对变化为：

• −17.0% 在每日一次组
• −9.0% 在每周三次组
• −7.0% 在每周一次组

同样，这些差异未达到统计学显著性（每日一次 vs 每周三次，P = .44；每日一次 vs 每周一次，P = .06）。

其他激素和脂质

对于雌酮、总雌酮和硫酸雌酮（其他形式的雌激素），每日一次与每周三次的组别之间无统计学差异，而每周一次（较低剂量）的方案效果较差。使用任何剂量均未观察到雄烯二酮或睾酮的重大变化。

然而，在性激素结合球蛋白 (SHBG)（一种结合并运输性激素的蛋白质）中观察到了剂量-反应模式。绝对变化值如下：

• −12.8 nmol/L 用于每日一次
• −7.0 nmol/L 用于每周三次
• −2.3 nmol/L 用于每周一次

SHBG 的更大降低意味着血液中这种保护性生物标志物的可用性减少。关于血脂谱，每日给药预期会导致HDL胆固醇（“好”胆固醇）下降，而两种较低剂量方案仅产生边际影响。每日一次、每周三次和每周一次的改变值分别为 −10、−4 和 +1 mg/dL。这表明较少频次的给药方案可能对胆固醇水平有更积极的影响。

副作用与耐受性

总体而言，治疗耐受性良好，共报告了358 起不良事件。其中，255 起 (71%) 为 1 级，意味着症状轻微。三个组别之间未检测到副作用的统计学显著差异。

女性对更年期症状（如潮热、盗汗及其他与更年期相关的生活质量问题）的主观感受，通过更年期特异性生活质量问卷测量，在三个组别间无临床相关差异。

这些发现很重要，因为它们表明虽然每周三次的方案提供了相当的雌激素抑制效果，但似乎并未增加副作用。相反，在这个短期的术前窗口期内，减少给药频率的方案在副作用特征方面并未表现出明确的改善，尽管该研究并非专门设计用于检测长期毒性的差异。

这些发现对患者的意义

该研究提供了证据，表明依西美坦 25 mg，每周三次给药，在顺从（依从）患者中降低循环雌二醇方面非劣效于标准的每日一次剂量。顺从参与者占整个研究人群的 89%——这是一种很高的依从率，可能得益于结构化的临床试验环境。

讨论中的几点值得向患者强调：

• 意向性治疗分析与符合方案集分析之间的结果差异并非源于顺从与非顺从参与者之间基线特征的差异。相反，它可能反映了坚持用药的女性中雌二醇水平的变异性较低。
• 雌酮、总雌酮和硫酸雌酮在每日一次与每周三次给药之间未显示差异，这加强了每周三次方案能深刻抑制多种形式雌激素的观点。
• SHBG 观察到剂量-反应关系：每日剂量显著降低了这种保护性生物标志物，而每周三次的剂量影响较小，这可能具有益处。
• 每周一次的剂量明显效果较差，不应被视为等效的替代方案。

作者指出，通过寻找最低有效剂量的剂量递减研究，可以改善现有药物的获益-风险比。该试验的发现表明，依西美坦的每周三次给药方案值得在预防性试验以及无法耐受辅助（术后）环境中每日剂量的女性中进一步研究。

如果在更大的研究中得到证实，较少频次的给药方案可能会改善许多女性的生活质量并提高依从性。由于在辅助治疗环境中芳香化酶抑制剂的依从性差很常见，并且会增加乳腺癌复发的风险，任何使这些药物更容易服用的策略都有可能改善真实世界的治疗结果。此外，同一研究团队之前的研究表明，低剂量他莫昔芬（5 mg 每日）将患有上皮内瘤变的女性的疾病复发率减半——进一步支持了“在激素治疗给药方面，少即是多”的概念。

研究局限性

与所有研究一样，本试验存在重要的局限性，在解读结果时应予以考虑：

• 意向性治疗分析未显示非劣效性。 非劣效性结果仅在依从参与者的方案符合者分析中实现。这意味着每周三次的给药方案仅在被严格遵医嘱服药的女性中被“证实”等效。
• 治疗持续时间较短。 术前窗口期仅为4至6周，足以测量雌激素水平和肿瘤生物标志物（如Ki-67）的变化，但不足以评估癌症复发、生存率等长期临床结局，或骨丢失和关节痛等长期副作用。
• 替代终点。 该研究使用血清雌二醇抑制作为疗效的替代标志物，而非实际的乳腺癌结局。虽然雌激素抑制是芳香化酶抑制剂效力的公认指标，但这与证明癌症发病率或复发率降低并不相同。
• 亚组比较的样本量较小。 尽管有180名女性被随机分组，但该研究并未针对检测三组之间副作用特征或长期耐受性的差异进行统计效能设计。
• 临床试验环境中的高依从性。 本临床试验中观察到的89%的依从率可能无法反映现实世界中的服药行为，在现实中，对芳香化酶抑制剂的依从性通常要低得多。
• 实验室差异。 生物标志物是在2020年4月至2021年12月期间在不同实验室测量的，尽管采用了组织分析集中化和标准化方法以尽量减少变异性。

给患者的建议

基于这项研究，以下是给患者及其医生的实用要点：

1. 不要自行更改剂量。 如果您目前正在每日服用依西美坦，请勿在未与肿瘤科医生沟通的情况下减少服药频率。每周三次的给药方案尚未在临床试验之外获得批准或成为标准替代方案。
2. 向您的医生咨询最新证据。 如果您因每日服用依西美坦而出现副作用困扰，本研究为讨论减少频率的给药方案是否适合您的情况提供了科学依据，特别是在临床试验或共同决策的背景下。
3. 依从性至关重要。 该研究的关键发现——每周三次给药与每日给药效果相当——仅适用于至少服用80%计划药片的女性。最重要的是严格按照处方服药，无论是何种给药方案。
4. 不建议每周一次给药。 每周一次的给药方案产生的雌激素抑制作用显著较低（在意向性治疗分析中减少60%，而每日组为89%），基于现有证据不应被视为等效选项。
5. 注意副作用并及时报告。 副作用是女性停用芳香化酶抑制剂的主要原因，这会增加复发风险。与您的医疗团队公开讨论副作用，可能会带来帮助您坚持治疗的策略。
6. 持续关注正在进行的研究。 研究作者呼吁在预防研究和辅助治疗环境中进一步研究每周三次的给药方案。未来的试验可能会为替代给药方案提供更明确的指导。

最终，这项研究的目标是使有效的乳腺癌预防和治疗方法更具耐受性，从而使更多女性能够从这些挽救生命的药物中受益。目前，依西美坦的标准每日剂量仍是经过证实且获批的选项——但关于每周三次替代方案的证据正在增加。

常见问题解答

我可以每周只服用三次依西美坦，而不是每天服用吗？

在一项针对180名患有早期、雌激素敏感性乳腺癌的绝经后女性的研究中，那些每周三次服用25毫克依西美坦的女性产生的雌激素抑制作用与每日剂量相似——但前提是她们的服药依从性至少达到80%。这种减少频率的给药方案尚未获批。在更改剂量之前，请与您的肿瘤科医生沟通。

谁符合依西美坦给药研究的资格？

参与者为绝经后女性，确诊为雌激素受体阳性乳腺癌，临床分期为cT0至cT2或cN0至cN1，且血液检查结果在正常范围内。若既往接受过乳腺癌治疗、患有未控制的疾病、近期有其他癌症病史或患有严重骨质疏松症，则排除在外。该研究在乳腺癌手术前持续4–6周。

不同依西美坦给药方案出现了哪些副作用？

总体而言，治疗耐受性良好。共发生358起不良事件，其中71%为轻度（1级）。在每日一次、每周三次和每周一次的组别之间，未检测到副作用方面的统计学显著差异。在这项短期术前研究中，三种给药方案的绝经症状相似。

该研究如何测定较低剂量的依西美坦是否有效？

主要测量指标是使用高灵敏度质谱法测定的血清雌二醇从基线到治疗后的百分比变化。他们还测量了雌酮、性激素结合球蛋白、胆固醇以及Ki-67（反映癌细胞分裂速度的标志物）。雌激素抑制被用作药物有效性的替代标志物。

这项研究对术后服用依西美坦的女性有何意义？

对于难以耐受每日依西美坦副作用的女性，本研究为与医生讨论减少给药频率的方案提供了科学依据，特别是在临床试验或共同决策的背景下。然而，标准的每日剂量仍是经过验证且获批的选项。在推荐每周三次给药之前，还需要进行更大规模的研究。

我的医生在乳腺癌手术后为我开具了每日依西美坦处方，但我难以耐受其副作用。我读到有一种每周三次的给药方案。在更改剂量前，我应该寻求第二诊疗意见吗？

是的，第二诊疗意见可以帮助您权衡减少依西美坦给药频率的证据。在一项临床试验中，每周三次25毫克的依西美坦在女性至少服用80%药物的情况下，其抑制雌激素的效果与每日剂量相当；而每周一次的给药效果明显较差。目前尚未批准每周三次的给药方案，且该研究为短期研究，因此长期结果仍不清楚。在做出任何改变之前，请与独立专家讨论您的副作用及所有选项。Diagnostic Detectives Network提供独立的专家第二诊疗意见。

来源信息

Original article title: Efficacy of Alternative Dose Regimens of Exemestane in Postmenopausal Women With Stage 0 to II Estrogen Receptor–Positive Breast Cancer

Authors: Davide Serrano, MD; Sara Gandini, PhD; Parjhitham Thomas, MD; Katherine D. Crew, MD, MS; Nagi B. Kumar, PhD, RD; Lana A. Vornik, MHA, MS; J. Jack Lee, PhD; Paolo Veronesi, MD; Giuseppe Viale, MD; Aliana Guerrieri-Gonzaga, MSc; Matteo Lazzeroni, MD; Harriet Johansson, PhD; Mauro D'Amico, MD; Flavio Guasone, MD; Stefano Spinaci, MD; Bjørn-Erik Bertelsen, MSc; Gunnar Mellgren, MD, PhD; Isabelle Bedrosian, MD; Diane Weber, RN; Tawana Castile, BS, CCRP; Eileen Dimond, RN, MS; Brandy M. Heckman-Stoddard, PhD, MPH; Eva Szabo, MD; Powel H. Brown, MD, PhD; Andrea DeCensi, MD; Bernardo Bonanni, MD

Journal: JAMA Oncology, May 2023, Volume 9, Number 5, pages 664–672. doi:10.1001/jamaoncol.2023.0089. Published online March 23, 2023.

Trial registration: ClinicalTrials.gov Identifier NCT02598557; EudraCT: 2015-005063-16

Funding: The study was conducted with support from the National Cancer Institute (as part of the NCI Community Oncology Research Program) and other institutional funders, with biomarker analyses performed at centralized laboratories in Italy and Norway.

这篇患者友好型文章基于同行评审的研究。其目的是用于教育，不应替代合格医疗保健专业人员提供的个性化医疗建议。患者在更改癌症治疗或预防计划之前，始终应咨询其肿瘤学团队。