胰腺癌前病变：早期病变如何起始、进展，以及在癌症发生前被拦截的可能性

目录

• 要点
• 本研究为何重要：胰腺癌的问题
• 两种前驱病变：PanIN与IPMN
• PanIN病变：胰管内的微小生长物
• IPMN：较大的囊样前驱病变
• 在癌症发生前进行拦截
• 对患者的临床意义
• 研究局限性
• 给患者的建议
• 常见问题
• 来源信息

要点

• 胰腺癌罕见，因此不建议对所有人群进行筛查；只有具有强烈家族史或某些遗传突变的高风险个体才应考虑监测。
• PanIN是显微镜下可见而在影像检查中不可见的微小病变，而IPMN是影像检查中可见的较大囊肿；约85%的胰腺癌起源于PanIN。
• 大多数IPMN永远不会发展为癌症，但主胰管型IPMN有高达65%的恶性转化风险，通常需要手术。
• 高风险个体的PanIN数量最多可增加17倍，高度异型增生的PanIN数量几乎增加5倍，这支持使用MRI或内镜超声进行筛查。
• 液体活检和机器学习等新技术前景广阔，但尚未在临床上可用于检测高度异型增生病变。

为何这项研究至关重要：胰腺癌的问题

胰腺导管腺癌（PDAC）是最常见的胰腺癌类型，是一种毁灭性疾病，总体预后极差。统计数据令人警醒。即使癌症在早期被发现——仍处于局部阶段且未扩散——五年生存率也仅为44%。这意味着超过一半的看似“早期”疾病的患者无法存活五年。

为何胰腺癌即使在早期发现也如此危险？研究人员解释，扩散（转移）的能力似乎在该疾病进展过程中相对较早地形成。与某些乳腺癌、甲状腺癌或前列腺癌不同——在这些癌症中，切除局部肿瘤足以保护长期生存——胰腺癌即使在局部阶段也存在重大风险。

这就是癌症拦截概念发挥作用的地方。癌症拦截是指识别癌前病变，并在其发展为威胁患者生命的浸润性癌之前阻止它。对于胰腺癌，最具影响力的拦截策略理想情况下应发生在癌前阶段——即在浸润性疾病发展之前。

绝大多数胰腺癌（约85%）被认为起源于两种主要类型的癌前病变之一：

• 胰腺上皮内瘤变（PanIN）——位于较小胰腺导管内的显微镜下可见的病变
• 导管内乳头状黏液性肿瘤（IPMN）——较大的、通常呈囊样的生长物，在影像学扫描中可见

尽管这些癌前病变的基本生物学驱动因素已被充分理解，但实用的拦截策略仍然难以实施。障碍在于检测、风险分层（确定哪些病变真正危险）以及找到在不造成重大伤害的情况下进行干预的方法。与切除结肠息肉不同，胰腺手术的风险和副作用要大得多。

两种类型的癌前病变：PanIN 和 IPMN

这两种癌前病变在重要方面表现出不同的行为。IPMN 可通过影像学检测——意味着它们可以在 CT 或 MRI 扫描中看到。然而，PanIN 从定义上就是显微镜下可见的，这使得它们在影像学上几乎不可见。大多数 PanIN，无论是低级别还是高级别，目前只能通过在切除后在显微镜下检查组织样本才能识别。

PanINs 的这种微观特性带来了几个主要挑战。首先，即使是接受内镜超声 (EUS) 或磁共振成像 (MRI) 筛查的高危患者，大多数 PanINs 也无法被检测出来。其次，研究人员无法轻松追踪 PanINs 在活体患者中随时间自然进展的情况，因为这些病变通常只能在手术切除后的固定时间点进行研究。第三，低级别胰腺癌前病变在普通人群中出人意料地常见，但大多数病变永远不会进展为癌症——这使得决定谁需要进行干预变得非常困难。

胰腺的解剖结构增加了另一层复杂性。胰腺位于腹部深处，被重要器官和主要血管包围。对胰腺进行的操作比例如在常规结肠镜检查期间切除结肠息肉的风险要高得多。这强烈强调了确定哪些病变真正属于高风险并真正值得干预的必要性，而不是治疗每一个癌前病变。

PanIN 病变：胰腺导管内的显微镜下生长物

什么是 PanIN 以及它们从何而来？

PanINs 最早由一位名为 Hulst 的研究人员在 100 多年前描述。它们是起源于胰腺导管内的显微镜下可见的肿瘤性（异常生长）病变。其特征为黏液性上皮——一种产生黏液的细胞层——伴有不同程度的异型增生（细胞形态和生长的异常）。

根据定义，PanIN 在标准组织切片上的最长维度小于 0.5 厘米（约五分之一英寸）。然而，最近对人體胰腺组织的三维重建挑战了这一定义。PanIN 复杂的分支结构使得在标准二维切片中准确确定其真实大小和形状变得困难。一些在二维图像中看起来较小的病变，当考虑其完整的三维结构时，实际上可能大得多。

PanIN 从何而来？起源细胞仍有争议。研究表明，PanIN 可以起源于两种可能的来源：

• 预先存在的导管细胞（正常覆盖胰腺导管的细胞）
• 腺泡-导管化生（ADM）灶——一种腺泡细胞（通常产生消化酶）转化为导管样细胞的过程

最近的证据主要支持第二种选择。表观遗传谱分析（研究在不改变 DNA 序列的情况下开启或关闭基因的化学修饰）显示，PanIN 具有中间甲基化谱——介于正常导管和完全胰腺癌之间——并且与腺泡细胞比导管细胞更相似。这支持了 PanIN 通常起源于 ADM 背景的观点。

小鼠模型也确定了胰腺癌起始的两个不同途径。在一个途径中，胰腺癌起源于腺泡细胞衍生的PanIN。在另一个途径中，导管上皮细胞直接发展为胰腺癌，而不经过PanIN中间阶段。

PanIN如何分类？

目前的分类来自2014年巴尔的摩关于胰腺肿瘤前病变共识会议。根据该体系，PanIN分为两类：

• 低级别PanIN (LG-PanIN) — 此类别还包括历史上称为“中级别”的病变
• 高级别PanIN (HG-PanIN) — 一种具有严重细胞变化的更晚期前体病变

区分低级别PanIN与正常非肿瘤性导管特征包括乳头状或微乳头状结构（细胞的指状突起）、含有胞内黏液的柱状上皮（细胞内含有黏液的高大细胞）以及轻度或缺失的细胞学异型性（细胞异常）。这些轻微变化可包括核极性丧失（细胞不再正确定向）、核增大、核深染（染色更深的细胞核）或假复层（细胞核堆叠在不同层面）。

相比之下，高级别PanIN表现出更复杂的乳头状结构，可能伴有筛状结构或簇状形成（细胞形成桥状或簇状结构的模式），以及严重的细胞学异型性和可见的有丝分裂活性（细胞正在活跃分裂）。

PanIN有多常见？

一种普遍的观点是PanIN随年龄稳步增加。最近的研究挑战了这一假设。值得注意的是，一项对推定正常的供体胰腺的研究发现，即使在较年轻的个体中，PanIN也非常常见。

在一项使用3D建模检查46块正常胰腺切片（切片）的队列中，Braxton及其同事领导的研究发现低级别PanIN高度普遍。平均每立方厘米正常胰腺组织中有13个PanIN。该数字在研究人群内和单个样本内都是一致的。

这里有一个需要理解的关键统计数据：尽管估计约85%的胰腺癌起源于PanIN，但绝大多数低级别PanIN从未进展为高级别PanIN或癌症。相比之下，高级别PanIN罕见得多 — 仅在不到5%的良性（非癌性）胰腺中可见 — 且常与已存在的浸润性胰腺癌一起发现。

在高危人群（HRIs）中的研究展示了不同的图景。一项研究发现，与健康年龄匹配对照相比，高危人群良性胰腺中PanIN病变的平均数量增加了17倍以上。另一项研究发现，与散发性（非遗传性）胰腺癌患者相比，家族性胰腺癌（家族中有癌症病史）患者的胰腺中PanIN总数增加了近3倍 — 高级别PanIN增加了近5倍。换句话说，有强烈家族史的人往往携带更多的前体病变，且其中更多为高级别。

PanIN进展的分子驱动因素

PanIN的基础生物学已得到广泛研究。KRAS热点突变（KRAS癌基因中特定且众所周知的改变）被认为是几乎普遍的早期事件。事实上，鉴定特定的KRAS变异可以帮助研究人员区分同一组织标本中的不同PanIN，尽管有证据表明单个PanIN偶尔可能以多克隆方式（来自多个细胞谱系）发生。

在较少见的没有KRAS突变的PanIN病例中，替代的早期驱动突变包括GNAS或BRAF。随着PanIN进展为高级别，会出现其他变化：

• CDKN2A 失活 — 该肿瘤抑制基因的丢失
• TP53 失活 — 著名的“基因组守护者”肿瘤抑制基因的丢失
• SMAD4 失活 — 通常仅在PanIN伴随浸润性癌存在时可见，在孤立的高级别PanIN中很少发现

一些研究已在高级别PanIN中显示SMAD4丢失，但这被认为是进展中的晚期事件。这些病例几乎总是也包含浸润性胰腺癌，这引发了这样一种可能性：看起来像高级别PanIN的病变实际上可能是导管癌化（癌细胞沿导管壁生长，模拟前体病变）。

由于PanIN是微观的，研究人员历史上一直使用批量收集方法研究其分子特征，例如激光捕获显微切割（使用激光从组织切片中切出并收集特定细胞），随后进行基因组和转录组分析。这种方法对于定义整体遗传谱系以及相互比较多个PanIN或与浸润性癌进行比较非常有效。然而，批量收集难以揭示仅在部分低级别PanIN中驱动进展的空间和时间定义事件。

新技术揭示了什么

空间转录组学——一种能够在特定位置映射完整组织中哪些基因处于活跃状态的技术——的最新进展，使研究人员能够更精确地将分子变化与特定的细胞形态联系起来。现在，他们可以在周围组织微环境的背景下研究这些变化。

值得注意的发现包括：

• 即使是低级别PanIN在基因水平上也看起来像癌症。Carpenter及其同事发现，在供体胰腺中，散发性PanIN显示出与已建立的胰腺癌特征以及紧邻癌症的PanIN特征 largely 相似的基因表达谱。这表明即使是低级别病变可能已经获得了许多恶性特征。
• TFF1表达随级别升高而增加。Bell及其同事证明，随着低级别PanIN进展为高级别PanIN，TFF1（一种已知在PanIN和胰腺癌中均过表达的基因）的表达呈明确的逐渐增加。
• 向癌症的进展改变了信号。同一组人显示，从高级别PanIN到实际胰腺癌的过渡伴随着增殖能力（细胞分裂更多）的增加和癌症相关成纤维细胞相关（CAF相关）炎症信号的减少。
• 染色体混乱来得较晚。多项研究表明，随着低级别PanIN进展为高级别PanIN并最终发展为癌症，染色体变化相对突然且晚期地积累。这些变化通常包括至少一次染色体碎裂事件——即染色体的一次灾难性破碎和重新组装。
• 表观遗传启动。甲基化谱分析显示，PanIN处于正常导管和癌细胞之间的中间表观遗传状态。抑癌基因（包括RPRM、SARP2和NPTX2）启动子高甲基化（添加到基因上的化学“关闭开关”）的特异性增加与PanIN级别的升高相关。

PanIN周围的免疫微环境

除了癌前细胞本身的异常外，周围组织环境也起着主要作用。肿瘤细胞逃避机体免疫系统的能力已被公认为癌症的标志之一，已有十多年历史。但长期以来，对微小PanIN周围免疫环境的表征在技术上一直非常困难——直到最近。

新工具，包括机器学习、3D组织建模和空间多组学技术（一种在保留组织中分子位置的同时分析许多分子特征的方法），使研究人员能够量化胰腺前体在不同阶段的免疫反应。关键发现包括：

• Bell及其同事将一种新颖的分析流程应用于匹配的低级别和高级别PanIN。他们发现，即使是低级别病变也伴随着通常在完整胰腺癌微环境中看到的癌症相关成纤维细胞亚型——包括肌成纤维细胞CAF、炎症性CAF和抗原呈递CAF。这表明促肿瘤重塑（有助于肿瘤生长的变化）在早期前体病变中就开始得令人惊讶地早。
• 当癌症侵袭开始时，PanIN中的CAF相关炎症信号减少，而与增殖相关的信号增加。这与胰腺癌作为致密纤维化（瘢痕化）和免疫抑制性肿瘤已知图景相符。
• Carpenter及其同事使用多重免疫荧光（一种用彩色标签同时染色多种不同免疫细胞类型的技术）来研究 otherwise 正常胰腺中的PanIN。他们发现，与正常腺泡组织相比，PanIN周围的组织中优先含有髓系细胞、CD4+ T细胞（辅助免疫细胞）、活化成纤维细胞和胶原。
• 重要的是，PanIN缺乏调节性T细胞（Tregs——抑制其他免疫反应的免疫细胞），而浸润性胰腺癌富含Tregs。这表明免疫监视（免疫系统积极攻击异常细胞）在前体病变中是活跃的，但随着癌症进展，让位于更免疫抑制的环境。

IPMN：较大的囊状前体病变

什么是IPMN？

导管内乳头状黏液性肿瘤（IPMN）是最常见的胰腺囊肿，也是第二常见的胰腺癌前体。据信它们导致不到10%的胰腺癌。

虽然PanIN和IPMN在显微镜下的外观存在大量重叠，但IPMN在几个方面通常有所不同：

• 它们更大——直径超过1厘米（约0.4英寸）
• 它们在结构上通常更为复杂
• 它们根据位置、组织学亚型和分级进行分类

该分类系统涵盖三个维度：

• 位置：主胰管（累及主胰管）、分支胰管（累及较小的侧支）或混合型
• 组织学亚型：胃型、肠型或胰胆管型（以其所模拟的细胞类型命名）
• 异型增生分级：高度异型增生（HG）或低度异型增生（LG），与PanIN系统类似

不同亚型的进展风险

需要注意的是，绝大多数IPMN不会进展为胰腺癌。恶变（发展为癌症）的总体风险估计为每10万例病例中有33例——这是一个非常小的比例。然而，风险因亚型和位置而异：

• 胃型IPMN最常见于低度异型增生，通常起源于分支胰管。其风险最低。
• 肠型和胰胆管型IPMN更常累及主胰管并表现为高度异型增生。
• 主胰管型IPMN的恶变风险高达65%——这是一个非常显著的危险。

由于IPMN是宏观可见的（足够大以肉眼观察到），它们可以通过影像学扫描检测到。较大的囊肿可能引起导致诊断的症状，但大多数IPMN是偶然发现的——因其他无关原因进行CT或MRI扫描时意外发现。

何时建议对IPMN进行手术？

在手术和主动监测（定期随访）之间做出决定取决于特定的警示信号。外科切除IPMN的指征包括：

• 主胰管扩张（主胰管增宽）
• 存在壁结节（向囊壁突出的小生长物）或伴随肿块
• 恶性细胞学结果（在液体或组织样本中发现癌细胞）
• 患者症状，如黄疸（皮肤和眼睛发黄）或临床胰腺炎（胰腺炎症）

对于较大的囊肿——直径大于3厘米（约1.2英寸）——且没有其他高危特征时，通常采取缩短间隔的随访影像学检查。如果囊肿随时间推移没有显著增大，患者可以恢复至标准频率的筛查。

其他临床因素也很重要。IPMN或胰腺癌的家族史，或与较高胰腺癌风险相关的已知胚系突变（遗传性基因改变），在决定筛查的频率和方式时会被考虑。Skaro及其同事的一项回顾性研究表明，患有某些与胰腺癌相关的胚系突变的患者，在其IPMN被手术切除时，发现其中已存在浸润性癌的风险增加。

遗传易感性似乎促进了IPMN的发生。这一观点得到了多项观察结果的支持：IPMN常呈多灶性（出现在多个部位），手术切除后剩余胰腺中倾向于出现额外的IPMN，且IPMN患者发生胰腺外肿瘤（胰腺以外的癌症）的风险增加。

IPMN进展的分子驱动因素

与PanIN类似，大多数IPMN——60%至80%——在起始阶段即携带KRAS热点驱动突变。但IPMN具有其独特的遗传特征：

• GNAS突变出现在50%–70%的IPMN中——而在PanIN中罕见得多
• KLF4突变出现在21%–53%的IPMN中——在PanIN中也同样罕见

GNAS突变的存在在临床实践中尤其有用。当在囊液分析中发现GNAS突变时，它们被视为IPMN的诊断依据。此外，GNAS和RNF43的改变是源自IPMN的胰腺癌的典型特征——而非缺乏相关IPMN的胰腺癌的特征。

IPMN向高度异型增生或浸润性疾病进展过程中的后期变化涉及其他基因：

• RNF43
• CDKN2A
• TP53

对完整IPMN的基因组分析揭示了一种有趣的模式。某些基因（包括KLF4和RNF43）中的驱动突变可导致仅在低级别病变中发生克隆扩增（一种细胞类型增殖并占据主导）。这些克隆在向更高级别进展过程中被选择淘汰。相反，高级别病变表现出后期驱动基因中的多个突变。这表明IPMN的进展模型结合了早期的克隆选择与后期的趋同进化——即不同的细胞独立地获得相似的遗传解决方案。

表观遗传改变也参与其中。一项研究证明，与低级别IPMN相比，晚期IPMN肿瘤中抑癌基因ADAMTS1、BNC1和CACNA1G的启动子高甲基化（基因“关闭开关”）增加。

IPMN中的免疫环境

对IPMN微环境的研究显示，低级别与高级别或浸润性病变之间存在显著差异。这种模式与研究人员在PanIN中观察到的情况相似，但由于IPMN体积较大，因此更容易研究。

Hernandez及其同事对人IPMN组织应用了多重免疫荧光技术。他们发现，随着病变从低级别进展为高级别直至完全发展为胰腺癌，免疫细胞浸润减少。在低级别IPMN中发现了更高密度的持续免疫监视指标——包括活化的B细胞以及细胞毒性（杀伤性）和记忆T细胞。值得注意的是，在某些最终进展为高级别IPMN的低级别IPMN中也明显存在免疫监视减弱。这种对比突显了免疫浸润在实际上阻止IPMN进展中的潜在作用。

这些发现与Roth及其同事的结果一致，后者对人IPMN手术标本进行了全面的免疫组织化学（IHC）检测。他们表明，低级别IPMN中活跃的、富含T细胞的环境在浸润性胰腺癌中变为免疫抑制性和调节性T细胞主导。

Jamouss及其同事最近增加了更多细节。通过IHC，他们表明进展为高级别IPMN伴随着：

• 较少的细胞毒性T细胞（杀死异常细胞的免疫细胞）
• 增加的巨噬细胞密度（巨噬细胞是可能有时帮助肿瘤生长的免疫细胞），特别是在高级别区域
• 整体增加的免疫检查点标志物表达，包括PD-L1、TIM3和VISTA——这些蛋白质充当免疫系统的“刹车”

综上所述，这些发现表明存在一个真正的机会：免疫调节方法——即增强或重新训练免疫系统的治疗——可能用于在IPMNs仍处于低级别且免疫环境仍然有利时进行拦截。这与现代癌症免疫治疗的逻辑相同，但应用于疾病进程的更早阶段。

在癌症发生前进行拦截

谁应该接受筛查？

胰腺癌在普通人群中的发病率相对较低。估计在美国，每年每10万人中有13.5例新发病例——即每年约每7,400人中有1人患病。由于这一低发病率，不建议对所有人进行常规筛查。大多数胰腺癌或其前驱病变的发现是通过两种方式之一：由患者症状触发，或在因其他原因进行的影像学检查中偶然发现。

然而，某些高危个体（HRIs）比一般人群更容易患胰腺癌。高危状态的定义为以下任一情况：

• 至少2名一级亲属（父母、兄弟姐妹或子女）有胰腺癌家族史，或
• DNA修复相关基因的胚系突变（遗传性基因改变），包括BRCA1、BRCA2、PALB2和ATM

对于这些个体，美国胃肠病学会建议通过磁共振成像（MRI）和/或内镜超声（EUS）进行监测筛查。推荐的起始年龄取决于临床情况：

• 40岁
• 50岁
• 或比家族中最年轻成员的确诊年龄小10岁

这些建议得到了研究的支持，研究表明胰腺癌筛查能为高危个体带来显著的生存获益。但存在一个重要的权衡：胰腺手术伴随严重的并发症风险，且目前的影像学技术几乎无法检测PanIN。这意味着即使在高风险患者中，危险的PanIN可能存在而未被发现。

为何拦截PanIN如此困难

PanIN拦截的挑战源于一个根本性的不匹配：低级别PanIN非常常见，但极少进展为癌症。一项研究发现正常胰腺每立方厘米平均有13个PanIN——这意味着典型的胰腺可能含有数百个。然而，关键的潘高级别PanIN仅出现在不到5%的良性胰腺中。

这产生了两种截然不同的可能策略：

策略1：针对起始阶段。 由于低级别PanIN非常常见，且KRAS突变几乎是早期的普遍事件，人们可以设想一种“广撒网”的方法——例如，针对突变KRAS的疫苗或药物，可广泛给予以防止进展。然而，这种方法将治疗数百万患有无害病变的人，以预防极少数人的癌症。这种方法的实际效用完全取决于治疗的副作用。鉴于低级别PanIN如此常见且极少进展，即使是轻微的副作用也可能超过其益处。

策略2：针对转变阶段。 一个更合理的干预点，特别是对于成本较高或副作用较多的疗法，是从低级别向高级别PanIN的转变。大多数高级别PanIN被认为会进展为浸润性癌，因此该人群较小且明确需要治疗。但这种方法需要一种在活体患者中检测高级别PanIN的临床可行方法——一种可测量的、特异性的诊断生物标志物，且尚未进展为癌症。目前在常规实践中不存在这样的生物标志物。

检测的新希望

尽管放射学尚未被证明对常规PanIN诊断有用，但多条证据表明情况可能会改变：

• 小叶中心性萎缩。 多项研究证实了围绕PanIN的可重复组织收缩（萎缩）模式，呈小叶状排列。这种模式可通过内镜超声（EUS）检测到，特别是在高危个体中，他们往往具有更高的PanIN负荷。
• 较大的PanIN在CT上可能可见。 Kiemen及其同事使用了一种名为CODA的新型流程，该流程结合组织学和机器学习进行3D组织重建，随后重新审查了同一批患者之前的CT扫描结果。他们证明，较大的PanIN病变实际上在影像学上是可见的。值得注意的是，当沿其最长3D轴测量时，许多这些病变在技术上可能超过PanIN的1.0厘米定义——这引发了关于当前尺寸定义是否具有临床意义的疑问。
• 高级别PanIN的影像学标准。 最近几项研究试图定义提示PanIN为高级别的影像特征。与高级别PanIN相关的CT和MRI特征包括主胰管的突然变化以及该点之后胰腺的萎缩、增强壁结节大于或等于5毫米（约0.2英寸），以及潴留囊肿或微囊肿。然而，关于后者是否能可靠地区分低级别和高级别PanIN的数据存在矛盾。

这些放射学研究有一个重要的注意事项：它们是在已经患有IPMN或其他需要影像检查的胰腺肿瘤的患者中进行的。这可能会限制研究结果在筛查其他方面健康人群中的孤立高级别PanIN时的适用性。

对患者的临床意义

这项研究对患者有几个直接的影响，特别是那些胰腺癌风险升高的人群。

如果您属于平均风险人群： 不建议进行胰腺癌前病变的常规筛查，这篇综述支持这一立场。数字清楚地说明了原因——每年大约每7,400名美国人中有1人患胰腺癌，而低级别癌前病变几乎存在于每个人身上。筛查所有人会导致对永远不会造成危害的病变进行不必要的操作。

如果您有家族史或遗传突变： 情况则不同。高风险个体的PanIN数量显著增加——一项研究中多达17倍——并且高级别病变也显著更多，家族性胰腺癌比散发性胰腺癌增加了近5倍。如果您有两名或两名以上患有胰腺癌的一级亲属，或者携带BRCA1、BRCA2、PALB2或ATM等基因的突变，目前的指南建议从40岁、50岁或比最年轻患病家庭成员确诊时间早10年开始进行MRI或EUS筛查。

如果您已被诊断为IPMN： 您的IPMN的类型和位置对风险的影响巨大。主胰管型IPMN的恶性转化风险高达65%——这一数字在大多数情况下证明了手术切除的合理性。相比之下，所有IPMN合并的总体风险仅为每10万人33例，而分支导管胃型IPMN最常见的是低级别。您的医生将权衡警告信号——主胰管扩张、大于或等于5毫米的壁结节、相关肿块、恶性细胞学、黄疸或胰腺炎——以决定是建议手术还是监测。

免疫系统很重要，即使在癌前阶段也是如此。 这篇综述中最令人鼓舞的信息之一是免疫系统正在积极对抗这些癌前病变。低级别病变富含攻击异常组织的免疫细胞，并且缺乏抑制免疫反应的调节性T细胞。只有随着病变进展，环境才会变得免疫抑制。这意味着存在一个机会窗——一段身体自身防御仍然活跃的时间，可能通过医疗干预得到增强或引导，从而在病变扭转局势之前将其消除。

研究局限性

本文是对现有研究的综述，而非单一的新临床研究，因此其结论依赖于基础研究的质量。有几个局限性值得关注。

人类PanIN研究仅限于固定时间点。 由于PanIN是微观的，且在活体患者中几乎从不进行活检，研究人员只能在手术切除后或在供体胰腺中研究它们。这意味着无法直接观察个体PanIN的自然史——哪些会进展、在多长时间内以及为何会进展。进展模型主要是通过对不同人群中不同级别病变的比较推断出来的。

影像学标准需要在更广泛的人群中进行验证。 定义高级别PanIN的CT和MRI特征的研究是在同时患有IPMN或其他胰腺肿瘤的患者中进行的。这些特征是否适用于没有其他已知病变人群中的孤立高级别PanIN，目前尚不清楚。

PanIN的尺寸定义存在不确定性。 最近的3D重建挑战了定义PanIN的0.5厘米阈值是否具有生物学意义。一些在2D组织切片中看起来较小的病变在3D中要大得多，其中一些可能在影像学上可见。这引发了当前分类系统可能需要修订的可能性。

小鼠模型并不能完美反映人类疾病。 虽然小鼠研究确定了胰腺癌启动的两个不同途径，但这些途径与人类疾病的相关性——以及每种途径在人群中发生的频率——仍未完全了解。

生物标志物的开发仍处于早期阶段。 本综述中描述的分子理解尚未转化为临床上可用的血液检测或影像学技术，以可靠地检测在变得浸润之前的高级癌前病变。大部分证据来自切除后的组织分析，而非来自活体患者的无创测试。

源文章本身在末尾被截断。 最后几节讨论了与早期PanIN相关的症状缺乏，且文本超出了本患者摘要可用的范围。

对患者的建议

基于这篇综述，患者在与医生讨论胰腺癌风险时，可能会发现以下指导有用：

1. 了解您的家族史。 决定您是否应该接受筛查的最重要因素是您是否有至少两名患有胰腺癌的一级亲属。如果有，请咨询您的医生是否应转介至擅长胰腺癌筛查的中心。
2. 如果您符合条件，请考虑进行基因检测。 BRCA1、BRCA2、PALB2 和 ATM 基因的突变都会增加胰腺癌的风险，并可能影响筛查决策。如果您有令人担忧的家族史，遗传咨询师可以帮助确定是否适合进行检测。了解是否存在突变不仅对胰腺癌重要，对其他癌症也同样重要。
3. 了解发现异常与需要手术之间的区别。 如果检查发现您患有胰腺囊肿，不要认为必须将其切除。绝大多数导管内乳头状黏液性肿瘤（IPMN）永远不会发展为癌症，总体恶性转化风险为每 10 万人中 33 例。请具体询问囊肿的位置（主胰管型还是分支胰管型）、如果已知其组织学亚型，以及是否存在高危特征如壁结节。
4. 如果您患有主胰管型导管内乳头状黏液性肿瘤，请认真对待这一风险。 主胰管型导管内乳头状黏液性肿瘤高达 65% 的恶性转化风险是完全不同的情况。虽然手术属于大手术，但可能是最安全的选择。
5. 如果您是高危人群，请遵循推荐的筛查间隔。 美国胃肠病学院建议从 40 岁、50 岁或比家族中最早发病成员发病年龄小 10 岁时开始进行磁共振成像和/或内镜超声检查。设定这些间隔是因为研究表明，对接受筛查的高危个体有生存获益。
6. 留意需要紧急评估的症状。 黄疸和临床胰腺炎是可能提示导管内乳头状黏液性肿瘤需要干预的症状之一。新发糖尿病、不明原因的体重减轻以及放射至背部的腹痛也应促使您与医生讨论，尽管这些症状可能有多种原因。
7. 关注新兴研究进展。 本综述中描述的技术——液体活检（检测血液或体液中的肿瘤 DNA）、空间多组学、机器学习辅助成像——正在迅速发展。今天尚未在临床上可用的技术，几年内可能成为标准实践。如果您是高危人群，询问您的专家您是否有资格参加任何研究项目，可能会让您接触到最新的检测方法。

本综述的核心信息是谨慎乐观的。胰腺癌是一种毁灭性的疾病，其癌前病变带来了真正的挑战：它们很常见，往往不可见，且位于干预风险较高的器官中。但研究人员现在以惊人的细节了解了这些癌前病变的分子景观。他们知道哪些基因驱动进展、免疫系统如何反应，以及机会窗在哪里。胰腺癌前拦截的道路尚未完成，但地图正在被绘制出来。

常见问题解答

谁应该接受胰腺癌筛查？

由于胰腺癌较为罕见（每年每 100,000 人中约有 13.5 例新发病例），因此并不建议对所有人进行筛查。高风险人群包括至少有两名一级亲属患有胰腺癌，或携带 BRCA1、BRCA2、PALB2 或 ATM 遗传突变的人。对于这些人，美国胃肠病学会建议通过 MRI 和/或内镜超声进行监测。

PanIN 和导管内乳头状黏液性肿瘤（IPMN）有什么区别？

PanIN 是位于小胰管内的显微镜下病变，小于 0.5 厘米，在影像学检查中无法看到。导管内乳头状黏液性肿瘤（IPMN）较大，通常是超过 1 厘米的囊样生长物，可在 CT 或磁共振成像扫描中看到。据信约 85% 的胰腺癌起源于 PanIN，而导管内乳头状黏液性肿瘤（IPMN）导致的胰腺癌不到 10%。

如果我患有导管内乳头状黏液性肿瘤（IPMN），我患癌的风险是多少？

IPMN 演变为癌症的总风险非常低，估计为每 100,000 例中有 33 例。然而，风险因亚型和位置而异。主胰管型 IPMN 的恶变风险高达 65%，而分支管型胃型 IPMN 最常见为低级别，且风险最低。您的医生会考虑主胰管扩张和壁结节等特征。

什么情况下建议对导管内乳头状黏液性肿瘤（IPMN）进行手术？

如果您存在主胰管扩张、壁结节或伴随肿块、恶性细胞学结果，或黄疸或胰腺炎等症状，可能会建议手术。对于没有这些高危特征且大于 3 厘米的囊肿，通常采用较短间隔的随访影像学检查。如果囊肿没有显著增大，您可以恢复标准筛查。

如果我患有胰腺癌家族史，这意味着什么？

至少两名一级亲属患有胰腺癌的家族史被定义为高危状态。研究表明，与散发病例相比，高危个体在家族性病例中 PanIN 病变多达 17 倍，高级别 PanIN 接近 5 倍。指南建议从 40 岁、50 岁或比最年轻患病亲属确诊年龄早 10 年开始进行磁共振成像或内镜超声筛查。

早期胰腺癌前病变有症状吗？

早期 PanIN 通常没有症状，这就是为什么它们在手术前或尸检时很少被检测到。导管内乳头状黏液性肿瘤（IPMN）在生长较大时可能会引起症状，但大多数是在因其他原因进行的影像学检查中偶然发现的。需要紧急评估的症状包括黄疸、胰腺炎、新发糖尿病、不明原因的体重减轻以及放射至背部的腹痛。

哪些新技术可能有助于检测胰腺癌前病变？

研究人员正在探索液体活检、空间多组学和机器学习，以期更早地检测癌前病变。使用3D组织重建和机器学习的研究发现，较大的PanIN病灶在既往CT扫描中可见。然而，这些技术尚未在临床上应用，目前常规实践中也没有生物标志物能够可靠地在癌前病变发展为浸润性癌之前检测到高级别PanIN。

我患有胰腺囊肿（IPMN）——在同意手术前，何时应该寻求第二诊疗意见？

当决策取决于决定风险的特征时，寻求第二意见是值得的。主胰管型 IPMNs 的恶变风险高达 65%，而所有 IPMNs 的总体风险为每 100,000 人中 33 例，而分支管型胃型 IPMNs 通常为低级别。请询问囊肿是否累及主胰管、其组织学亚型，以及是否存在壁结节、主胰管扩张、相关肿块、恶性细胞学、黄疸或胰腺炎。由于胰腺手术具有相当高的并发症风险，在手术前确认这些细节至关重要。Diagnostic Detectives Network 提供独立的专家第二意见。

来源信息

这篇患者友好型文章基于以下同行评审的研究出版物：

• Original title: "Early neoplastic lesions of the pancreas: initiation, progression, and opportunities for precancer interception"
• Authors: Pedro BA, Wood LD.