سلائف سرطان البنكرياس: كيف تبدأ الآفات المبكرة وتتطور وكيف يمكن اعتراضها قبل تطور السرطان

جدول المحتويات

• النقاط الرئيسية
• لماذا يهم هذا البحث: مشكلة سرطان البنكرياس
• نوعان من السلائف: التنشؤ داخل الظهارة البنكرياسية والورم الحليمي المخاطي داخل القنوات
• آفات التنشؤ داخل الظهارة البنكرياسية: نموات مجهرية في قنوات البنكرياس
• الأورام الحليمية المخاطية داخل القنوات: الآفات السابقة للتسرطن الأكبر حجمًا والشبيهة بالكيسات
• اعتراض السرطان قبل أن يبدأ
• الآثار السريرية للمرضى
• قيود الدراسة
• توصيات للمرضى
• الأسئلة الشائعة
• معلومات المصدر

النقاط الرئيسية

• سرطان البنكرياس نادر، لذا لا يُنصح بالفحص للجميع؛ فقط الأفراد المعرضون لخطر مرتفع والذين لديهم تاريخ عائلي قوي أو طفرات وراثية معينة يجب أن يفكروا في المراقبة.
• آفات التنشؤ داخل الظهارة البنكرياسية مجهرية وغير مرئية في الفحوصات، بينما الأورام الحليمية المخاطية داخل القنوات هي كيسات أكبر حجمًا مرئية في التصوير؛ حوالي 85% من سرطانات البنكرياس تنشأ من آفات التنشؤ داخل الظهارة البنكرياسية.
• معظم الأورام الحليمية المخاطية داخل القنوات لا تتحول أبدًا إلى سرطان، لكن الأورام الحليمية المخاطية داخل القنوات في القناة الرئيسية تحمل خطر تحول خبيث يصل إلى 65%، مما يستدعي الجراحة غالبًا.
• الأفراد المعرضون لخطر مرتفع لديهم ما يصل إلى 17 ضعفًا من آفات التنشؤ داخل الظهارة البنكرياسية ونحو 5 أضعاف من آفات التنشؤ داخل الظهارة البنكرياسية عالية الدرجة، مما يدعم الفحص بالتصوير بالرنين المغناطيسي أو التنظير بالموجات فوق الصوتية.
• التقنيات الجديدة مثل الخزعة السائلة والتعلم الآلي واعدة ولكنها ليست متاحة سريريًا بعد للكشف عن الآفات السابقة للتسرطن عالية الدرجة.

لماذا يهم هذا البحث: مشكلة سرطان البنكرياس

السرطان الغدي القنوي البنكرياسي، وهو الشكل الأكثر شيوعًا لسرطان البنكرياس، مرض مدمر ذو مآل عام سيئ للغاية. الأرقام مثيرة للقلق. حتى عندما يُكتشف السرطان مبكرًا — بينما لا يزال موضعيًا ولم ينتشر — فإن معدل البقاء على قيد الحياة لخمس سنوات يبلغ 44% فقط. وهذا يعني أن أكثر من نصف المرضى الذين يبدو أن مرضهم "مبكر" لن يبقوا على قيد الحياة لخمس سنوات.

لماذا يُعد سرطان البنكرياس خطيرًا جدًا حتى عند اكتشافه مبكرًا؟ يوضح الباحثون أن القدرة على الانتشار (الانبثاث) تبدو أنها تتطور في وقت مبكر نسبيًا أثناء تقدم المرض. على عكس بعض سرطانات الثدي أو الغدة الدرقية أو البروستاتا — حيث يمكن أن يكون استئصال الورم الموضعي كافيًا لحماية البقاء على قيد الحياة على المدى الطويل — فإن سرطان البنكرياس يحمل خطرًا ذا دلالة إحصائية حتى في المرحلة الموضعية.

وهنا يأتي مفهوم اعتراض السرطان. يعني اعتراض السرطان تحديد حالة محتملة التسرطن وإيقافها قبل أن تتحول إلى سرطان غازٍ يهدد حياة المريض. بالنسبة لسرطان البنكرياس، فإن استراتيجيات الاعتراض الأكثر تأثيرًا ستحدث بشكل مثالي في مرحلة الطليعة — قبل أن يتطور المرض الغازي على الإطلاق.

يُعتقد أن الغالبية العظمى من سرطانات البنكرياس (حوالي 85%) تنشأ من أحد نوعين رئيسيين من الآفات الطليعية:

• التنشؤ داخل الظهارة البنكرياسية — آفات مجهرية داخل القنوات البنكرياسية الأصغر
• الورم الحليمي المخاطي داخل القنوات — نموات أكبر، غالبًا ما تكون شبيهة بالكيسات ومرئية في فحوصات التصوير

على الرغم من أن المحركات البيولوجية الأساسية لهذه الطلائع مفهومة جيدًا، إلا أن الاستراتيجيات العملية لاعتراضها تظل صعبة. تتمثل العقبات في الكشف، وتصنيف المخاطر (تحديد الآفات الخطيرة حقًا)، وإيجاد طرق للتدخل دون التسبب في ضرر ذي دلالة إحصائية. على عكس إزالة ورم القولون، فإن إجراء عملية جراحية على البنكرياس ينطوي على مخاطر وآثار جانبية أكبر بكثير.

نوعان من الطلائع: التنشؤ داخل الظهارة البنكرياسية والورم الحليمي المخاطي داخل القنوات

يتصرف النوعان الطليعيان بشكل مختلف بطرق مهمة. الأورام الحليمية المخاطية داخل القنوات قابلة للكشف إشعاعيًا — مما يعني أنه يمكن رؤيتها في فحوصات التصوير المقطعي المحوسب أو التصوير بالرنين المغناطيسي. أما التنشؤ داخل الظهارة البنكرياسية، فهو مجهري بحكم التعريف، مما يجعله غير مرئي أساسًا في التصوير. معظم حالات التنشؤ داخل الظهارة البنكرياسية، سواء كانت منخفضة الدرجة أو عالية الدرجة، لا يمكن تحديدها حاليًا إلا عن طريق فحص عينات الأنسجة تحت المجهر بعد إزالتها.

تخلق هذه الطبيعة المجهرية للتنشؤ داخل الظهارة البنكرياسية العديد من التحديات الكبرى. أولاً، حتى المرضى المعرضون لمخاطر عالية والذين يخضعون للفحص باستخدام الموجات فوق الصوتية بالمنظار أو التصوير بالرنين المغناطيسي ستمر معظم حالات التنشؤ داخل الظهارة البنكرياسية لديهم دون اكتشاف. ثانيًا، لا يستطيع الباحثون بسهولة تتبع كيفية تطور التنشؤ داخل الظهارة البنكرياسية بشكل طبيعي مع مرور الوقت لدى المرضى الأحياء، حيث لا يمكن دراسة هذه الآفات عادةً إلا في نقاط زمنية ثابتة بعد الاستئصال الجراحي. ثالثًا، حالات التسرطن البنكرياسي منخفضة الدرجة شائعة بشكل مفاجئ في عموم السكان، ومع ذلك فإن معظمها لا يتطور أبدًا إلى سرطان — مما يجعل تحديد من يحتاج إلى تدخل أمرًا صعبًا للغاية.

يضيف تشريح البنكرياس طبقة أخرى من التعقيد. يقع البنكرياس في عمق البطن، محاطًا بأعضاء حيوية وأوعية دموية رئيسية. تنطوي الإجراءات على البنكرياس على مخاطر مضاعفات أكبر بكثير من، على سبيل المثال، إزالة ورم القولون أثناء تنظير القولون الروتيني. وهذا يؤكد بقوة على الحاجة إلى تحديد الآفات عالية الخطورة حقًا والتي تستحق التدخل حقًا، بدلاً من علاج كل طليعة.

آفات التنشؤ داخل الظهارة البنكرياسية: نموات مجهرية في القنوات البنكرياسية

ما هو التنشؤ داخل الظهارة البنكرياسية ومن أين يأتي؟

تم وصف التنشؤ داخل الظهارة البنكرياسية لأول مرة منذ أكثر من 100 عام بواسطة باحث يدعى هولست. وهي آفات ورمية مجهرية (تنمو بشكل غير طبيعي) تنشأ في قنوات البنكرياس. تتميز بظهارة مخاطية — بطانة من الخلايا تنتج المخاط — بدرجات متفاوتة من خلل التنسج (مظهر ونمو خلوي غير طبيعي).

بحكم التعريف، يكون التنشؤ داخل الظهارة البنكرياسية أصغر من 0.5 سم (حوالي خمس البوصة) في أطول بُعد له على شريحة نسيجية قياسية. ومع ذلك، فقد تحدت عمليات إعادة البناء ثلاثية الأبعاد الحديثة لأنسجة البنكرياس البشرية هذا التعريف. البنية المعقدة والمتفرعة للتنشؤ داخل الظهارة البنكرياسية تجعل من الصعب تحديد حجمها وشكلها الحقيقيين بدقة في الشرائح ثنائية الأبعاد القياسية. بعض الآفات التي تبدو صغيرة في بعدين قد تكون في الواقع أكبر بكثير عند النظر في بنيتها ثلاثية الأبعاد الكاملة.

من أين يأتي التنشؤ داخل الظهارة البنكرياسية؟ لا يزال أصل الخلية موضع نقاش. أظهرت الدراسات أن التنشؤ داخل الظهارة البنكرياسية يمكن أن ينشأ من مصدرين محتملين:

• خلايا قنوية موجودة مسبقًا (الخلايا التي تبطن القنوات البنكرياسية بشكل طبيعي)
• بؤر الحؤول العنيبي القنوي — وهي عملية تتحول فيها الخلايا العنيبية، التي تنتج الإنزيمات الهاضمة عادةً، إلى خلايا شبيهة بالقنوية

تدعم الأدلة الحديثة في الغالب الخيار الثاني. يُظهر التنميط اللاجيني (دراسة التعديلات الكيميائية التي تشغل الجينات أو تطفئها دون تغيير تسلسل الحمض النووي) أن التنشؤ داخل الظهارة البنكرياسية له ملف مثيلة وسيط — يقع في مكان ما بين القنوات الطبيعية وسرطان البنكرياس الكامل — وهو أكثر تشابهًا مع الخلايا العنيبية منه مع الخلايا القنوية. وهذا يدعم فكرة أن التنشؤ داخل الظهارة البنكرياسية يبدأ غالبًا في سياق الحؤول العنيبي القنوي.

كما حددت النماذج الفأرية مسارين متميزين لنشوء سرطان البنكرياس. في أحد المسارين، ينشأ سرطان البنكرياس من التنشؤ داخل الظهارة البنكرياسية المشتق من الخلايا العنيبية. وفي المسار الآخر، تؤدي الخلايا الظهارية القنوية إلى سرطان البنكرياس مباشرة دون المرور بمرحلة وسيطة من التنشؤ داخل الظهارة البنكرياسية.

كيف يتم تصنيف التنشؤ داخل الظهارة البنكرياسية؟

تأتي التصنيفات الحالية من اجتماع إجماع بالتيمور لعام 2014 للآفات السلائف الورمية في البنكرياس. وبموجب هذا النظام، ينقسم التنشؤ داخل الظهارة البنكرياسية إلى فئتين:

• التنشؤ داخل الظهارة البنكرياسية منخفض الدرجة — تشمل هذه الفئة أيضًا الآفات التي كانت تسمى تاريخيًا "متوسطة الدرجة"
• التنشؤ داخل الظهارة البنكرياسي عالي الدرجة — سلائف أكثر تقدمًا مع تغيرات خلوية شديدة

تشمل السمات التي تميز التنشؤ داخل الظهارة البنكرياسية منخفض الدرجة عن القناة الطبيعية غير الورمية البنية الحليمية أو الحليمية الدقيقة (نتوءات خلوية تشبه الأصابع)، والظهارة العمودية مع الميوسين داخل الهيولى (خلايا طويلة تحتوي على مخاط بداخلها)، واللانمطية الخلوية الخفيفة أو الغائبة (تشوهات خلوية). يمكن أن تشمل هذه التغيرات الخفيفة فقدان الاستقطاب النووي (لم تعد الخلايا موجهة بشكل صحيح)، وتضخم النوى، وفرط التلون (نوى أغمق صبغة)، أو التطبق الكاذب (نوى متراصة على مستويات مختلفة).

على النقيض من ذلك، يُظهر التنشؤ داخل الظهارة البنكرياسي عالي الدرجة بنية حليمية أكثر تعقيدًا مع احتمالية وجود تشكل غربالي أو خصلات (أنماط تشكل فيها الخلايا هياكل تشبه الجسور أو الخصل)، إلى جانب لانمطية خلوية شديدة ونشاط انقسامي مرئي (خلايا تنقسم بنشاط).

ما مدى شيوع التنشؤ داخل الظهارة البنكرياسية؟

أحد المعتقدات الشائعة هو أن التنشؤ داخل الظهارة البنكرياسية يزداد باطراد مع التقدم في العمر. وقد تحدت دراسات حديثة هذا الافتراض. ومن الجدير بالذكر أن دراسة أجريت على بنكرياس متبرعين مفترض أنهم طبيعيون وجدت أن التنشؤ داخل الظهارة البنكرياسية شائع جدًا حتى لدى الأفراد الأصغر سنًا.

في مجموعة من 46 شريحة (مقطعًا) من بنكرياس طبيعي تم فحصها باستخدام النمذجة ثلاثية الأبعاد، وجد الباحثون بقيادة براكستون وزملائه أن التنشؤ داخل الظهارة البنكرياسية منخفض الدرجة كان منتشرًا بشكل كبير. كان المتوسط 13 تنشؤًا داخل الظهارة البنكرياسية لكل سنتيمتر مكعب من نسيج البنكرياس الطبيعي. وكان هذا الرقم ثابتًا عبر مجتمع الدراسة وداخل العينات الفردية.

إليك إحصائية أساسية يجب فهمها: على الرغم من أن ما يقدر بنحو 85% من سرطانات البنكرياس تنشأ من التنشؤ داخل الظهارة البنكرياسية، فإن الغالبية العظمى من التنشؤ داخل الظهارة البنكرياسية منخفض الدرجة لا تتطور أبدًا إلى تنشؤ داخل الظهارة البنكرياسي عالي الدرجة أو سرطان على الإطلاق. على النقيض من ذلك، فإن التنشؤ داخل الظهارة البنكرياسي عالي الدرجة أندر بكثير — يُشاهد في أقل من 5% من البنكرياس الحميد (غير السرطاني) — وغالبًا ما يوجد جنبًا إلى جنب مع سرطان البنكرياس الغازي الموجود بالفعل.

تُظهر الدراسات التي أجريت على الأفراد المعرضين لمخاطر عالية صورة مختلفة. وجدت إحدى الدراسات زيادة تزيد عن 17 ضعفًا في متوسط عدد آفات التنشؤ داخل الظهارة البنكرياسية في البنكرياس الحميد من الأفراد المعرضين لمخاطر عالية مقارنة بالضوابط المطابقة للعمر. ووجدت دراسة أخرى زيادة تقارب 3 أضعاف في إجمالي التنشؤ داخل الظهارة البنكرياسية — وزيادة تقارب 5 أضعاف في التنشؤ داخل الظهارة البنكرياسي عالي الدرجة — في بنكرياس المرضى المصابين بسرطان البنكرياس العائلي (سرطان ينتشر في العائلات) مقابل أولئك المصابين بسرطان البنكرياس المتقطع (غير الموروث). بعبارة أخرى، يميل الأشخاص الذين لديهم تاريخ عائلي قوي إلى حمل عدد أكبر بكثير من الآفات السلائف، والمزيد منها عالي الدرجة.

المحركات الجزيئية لتطور التنشؤ داخل الظهارة البنكرياسية

تمت دراسة البيولوجيا الأساسية للتنشؤ داخل الظهارة البنكرياسية على نطاق واسع. تُعرف طفرات KRAS النقطية الساخنة (تغيرات محددة ومعروفة جيدًا في الجين الورمي KRAS) بأنها حدث مبكر شبه شامل. في الواقع، يمكن أن يساعد تحديد متغيرات KRAS المحددة الباحثين على التمييز بين التنشؤات داخل الظهارة البنكرياسية المختلفة داخل نفس عينة النسيج، على الرغم من وجود بعض الأدلة على أن التنشؤ داخل الظهارة البنكرياسية الواحد يمكن أن ينشأ أحيانًا متعدد النسائل (من أكثر من سلالة خلوية واحدة).

في الحالات الأكثر ندرة من التنشؤ داخل الظهارة البنكرياسية التي لا تحتوي على طفرات KRAS، تشمل الطفرات المحركة المبكرة البديلة GNAS أو BRAF. ومع تطور التنشؤ داخل الظهارة البنكرياسية إلى درجة عالية، تظهر تغيرات إضافية:

• CDKN2A التعطيل — فقدان هذا الجين الكابح للورم
• TP53 التعطيل — فقدان الجين الكابح للورم الشهير "حارس الجينوم"
• SMAD4 التعطيل — يُشاهد عادة فقط عندما يكون السرطان الغازي موجودًا بالفعل بالترافق مع التنشؤ داخل الظهارة البنكرياسية، ونادرًا ما يوجد في التنشؤ داخل الظهارة البنكرياسي عالي الدرجة المعزول

أظهرت بعض الدراسات فقدان SMAD4 في التنشؤ داخل الظهارة البنكرياسي عالي الدرجة، لكن هذا يعتبر حدثًا متأخرًا في التطور. تحتوي هذه الحالات دائمًا تقريبًا أيضًا على سرطان بنكرياس غازٍ، مما يثير احتمال أن ما يبدو وكأنه تنشؤ داخل الظهارة البنكرياسي عالي الدرجة قد يكون في الواقع تسرطنًا للقنوات (خلايا سرطانية تنمو على طول جدران القنوات، محاكيةً سلائف).

نظرًا لأن التنشؤ داخل الظهارة البنكرياسية مجهري، فقد درس الباحثون تاريخيًا سماته الجزيئية باستخدام طرق جمع جماعية، مثل الالتقاط الدقيق بالليزر (استخدام الليزر لقطع وجمع خلايا محددة من شريحة نسيجية)، يليها التحليل الجينومي والنسخي. هذا النهج فعال لتحديد الملامح الجينية العامة ومقارنة التنشؤات داخل الظهارة البنكرياسية المتعددة مع بعضها البعض أو مع السرطان الغازي. ومع ذلك، لا يمكن للجمع الجماعي أن يكشف بسهولة عن الأحداث المحددة مكانيًا وزمانيًا التي تدفع التطور في جزء فقط من التنشؤ داخل الظهارة البنكرياسية منخفض الدرجة.

ما الذي تكشفه التقنيات الجديدة

لقد سمحت التطورات الحديثة في علم النسخ المكاني — وهي تقنيات تحدد الجينات النشطة داخل الأنسجة السليمة في مواقع محددة — للباحثين بربط التغيرات الجزيئية بمظاهر خلوية محددة بدقة أكبر بكثير. ويمكنهم الآن دراسة هذه التغيرات في سياق البيئة الدقيقة للأنسجة المحيطة.

وتشمل النتائج البارزة ما يلي:

• حتى التنشؤ داخل الظهارة البنكرياسية منخفض الدرجة يبدو مثل السرطان على المستوى الجيني. وجد كاربنتر وزملاؤه أنه في البنكرياس المتبرع به، يُظهر التنشؤ داخل الظهارة البنكرياسية المتقطع ملفات تعبير جيني مشابهة إلى حد كبير للبصمات المعروفة لسرطان البنكرياس وللتنشؤ داخل الظهارة البنكرياسية الموجود بجوار السرطان. وهذا يشير إلى أن الآفات منخفضة الدرجة ربما تكون قد اكتسبت بالفعل العديد من سمات الخباثة.
• يرتفع تعبير TFF1 مع الدرجة. أظهر بيل وزملاؤه زيادة تدريجية محددة في تعبير TFF1 — وهو جين معروف بفرط تعبيره في كل من التنشؤ داخل الظهارة البنكرياسية وسرطان البنكرياس — مع تقدم التنشؤ داخل الظهارة البنكرياسية منخفض الدرجة إلى التنشؤ داخل الظهارة البنكرياسي عالي الدرجة.
• التقدم إلى السرطان يغير الإشارات. أظهرت المجموعة نفسها أن الانتقال من التنشؤ داخل الظهارة البنكرياسي عالي الدرجة إلى سرطان البنكرياس الفعلي يصاحبه زيادة في القدرة التكاثرية (انقسام الخلايا بشكل أكبر) وانخفاض في الإشارات الالتهابية المرتبطة بالخلايا الليفية المرتبطة بالسرطان (CAF).
• الفوضى الصبغية تصل متأخرة. أظهرت دراسات متعددة تراكمًا مفاجئًا ومتأخرًا نسبيًا للتغيرات الصبغية مع تقدم التنشؤ داخل الظهارة البنكرياسية منخفض الدرجة إلى التنشؤ داخل الظهارة البنكرياسي عالي الدرجة ثم إلى السرطان. وغالبًا ما تشمل هذه التغيرات حدث تكسر صبغي واحد على الأقل — وهو تحطم كارثي لمرة واحدة وإعادة تجميع لصبغي.
• التهيئة اللاجينية. يُظهر تحليل المثيلة أن التنشؤ داخل الظهارة البنكرياسية يقع في حالة لاجينية وسيطة بين القنوات الطبيعية والخلايا السرطانية. وقد ارتبطت زيادات محددة في فرط مثيلة المحفزات (مفاتيح إيقاف كيميائية تضاف إلى الجينات) في الجينات الكابحة للأورام — بما في ذلك RPRM وSARP2 وNPTX2 — بزيادة درجة التنشؤ داخل الظهارة البنكرياسية.

البيئة الدقيقة المناعية حول التنشؤ داخل الظهارة البنكرياسية

إلى جانب الشذوذات داخل الخلايا السابقة للتسرطن نفسها، تلعب بيئة الأنسجة المحيطة دورًا رئيسيًا. لقد تم الاعتراف بقدرة الخلايا الورمية على التهرب من جهاز المناعة في الجسم كسمة مميزة للسرطان لأكثر من عقد من الزمن. لكن توصيف البيئة المناعية حول التنشؤ داخل الظهارة البنكرياسية الدقيق كان صعبًا من الناحية التقنية — حتى وقت قريب.

لقد سمحت الأدوات الجديدة، بما في ذلك التعلم الآلي والنمذجة ثلاثية الأبعاد للأنسجة وتقنيات الملتقى المكاني (طرق تحلل العديد من السمات الجزيئية في وقت واحد مع الحفاظ على موقعها في النسيج)، للباحثين بقياس الاستجابات المناعية للسلائف البنكرياسية في مراحل مختلفة. وتشمل الاكتشافات الرئيسية ما يلي:

• طبق بيل وزملاؤه خط أنابيب تحليلي جديد على التنشؤ داخل الظهارة البنكرياسية منخفض وعالي الدرجة المتطابقين. ووجدوا أنه حتى الآفات منخفضة الدرجة تكون مصحوبة بأنواع فرعية من الخلايا الليفية المرتبطة بالسرطان تُرى عادة في البيئة الدقيقة الكاملة لسرطان البنكرياس — بما في ذلك الخلايا الليفية المرتبطة بالسرطان العضلية الليفية، والخلايا الليفية المرتبطة بالسرطان الالتهابية، والخلايا الليفية المرتبطة بالسرطان المقدمة للمستضد. وهذا يشير إلى أن إعادة التشكيل المساعدة على تكون الأورام (التغيرات التي تساعد الأورام على النمو) تبدأ في وقت مبكر بشكل مدهش، حتى في الآفات السليفة المبكرة.
• تنخفض الإشارات الالتهابية المرتبطة بالخلايا الليفية المرتبطة بالسرطان في التنشؤ داخل الظهارة البنكرياسية عندما يبدأ غزو السرطان، بينما تزداد الإشارات المرتبطة بالتكاثر. وهذا يتوافق مع الصورة المعروفة لسرطان البنكرياس كورم ليفي كثيف (متندب) ومثبط للمناعة.
• استخدم كاربنتر وزملاؤه التألق المناعي المتعدد (تقنية تصبغ العديد من أنواع الخلايا المناعية المختلفة في وقت واحد بعلامات ملونة) لدراسة التنشؤ داخل الظهارة البنكرياسية في بنكرياس طبيعي فيما عدا ذلك. ووجدوا أن الأنسجة حول التنشؤ داخل الظهارة البنكرياسية تحتوي بشكل تفضيلي على خلايا نقوية، وخلايا تائية CD4+ (خلايا مناعية مساعدة)، وخلايا ليفية منشطة، وكولاجين، مقارنة بالأنسجة العنيبية الطبيعية.
• من المهم أن التنشؤ داخل الظهارة البنكرياسية كان يفتقر إلى الخلايا التائية التنظيمية (Tregs — خلايا مناعية تثبط الاستجابات المناعية الأخرى)، بينما كان سرطان البنكرياس الغازي غنيًا بالخلايا التائية التنظيمية. وهذا يشير إلى أن المراقبة المناعية (قيام الجهاز المناعي بمهاجمة الخلايا غير الطبيعية بنشاط) نشطة في الآفات السليفة، ولكنها تفسح المجال بعد ذلك لبيئة أكثر تثبيطًا للمناعة مع تقدم السرطان.

الأورام الحليمية المخاطية داخل القنوات: الآفات السليفة الأكبر الشبيهة بالكيسات

ما هي الأورام الحليمية المخاطية داخل القنوات؟

الأورام الحليمية المخاطية داخل القنوات (IPMNs) هي أكثر كيسات البنكرياس شيوعًا وثاني أكثر سلائف سرطان البنكرياس شيوعًا. ويُعتقد أنها تؤدي إلى أقل من 10% من سرطانات البنكرياس بشكل عام.

في حين أن هناك تداخلًا كبيرًا في مظهر التنشؤ داخل الظهارة البنكرياسية والأورام الحليمية المخاطية داخل القنوات تحت المجهر، فإن الأورام الحليمية المخاطية داخل القنوات تختلف عمومًا في عدة نواحٍ:

• إنها أكبر حجمًا — أكثر من 1 سم (حوالي 0.4 بوصة) عرضًا
• وهي عادةً أكثر تعقيدًا من الناحية البنيوية
• وتُصنَّف إلى أنواع فرعية حسب الموقع، والنوع الفرعي النسيجي، والدرجة

يغطي نظام التصنيف ثلاثة أبعاد:

• الموقع: القناة الرئيسية (تشمل القناة البنكرياسية الرئيسية)، أو القناة الفرعية (تشمل الفروع الجانبية الأصغر)، أو مختلط
• النوع الفرعي النسيجي: معدي، أو معوي، أو بنكرياسي صفراوي (سُمِّيَت وفقًا لنوع الخلايا التي تشبهها)
• درجة خلل التنسج: عالية الدرجة أو منخفضة الدرجة، على غرار نظام التنشؤ داخل الظهارة البنكرياسية

مخاطر التطور حسب النوع الفرعي

من المهم ملاحظة أن الغالبية العظمى من الأورام الحليمية المخاطية داخل القنوات لا تتطور إلى سرطان البنكرياس. يُقدَّر الخطر الإجمالي للتحول الخبيث (أن تصبح سرطانًا) بنحو 33 حالة لكل 100,000 حالة — وهو جزء ضئيل جدًا. ومع ذلك، يختلف الخطر بشكل كبير حسب النوع الفرعي والموقع:

• الأورام الحليمية المخاطية داخل القنوات من النوع المعدي هي الأكثر شيوعًا منخفضة الدرجة وتنشأ عادةً من القنوات الفرعية. وهي تحمل أدنى خطر.
• الأورام الحليمية المخاطية داخل القنوات من النوع المعوي والبنكرياسي الصفراوي تشمل القناة الرئيسية في أغلب الأحيان وتُظهر خلل تنسج عالي الدرجة.
• الأورام الحليمية المخاطية داخل القنوات في القناة الرئيسية تحمل خطر تحول خبيث يصل إلى 65% — وهو خطر كبير جدًا.

نظرًا لأن الأورام الحليمية المخاطية داخل القنوات عيانية (كبيرة بما يكفي لرؤيتها)، يمكن اكتشافها في فحوصات التصوير. يمكن أن تسبب الأكياس الأكبر حجمًا أعراضًا تؤدي إلى التشخيص، لكن معظم الأورام الحليمية المخاطية داخل القنوات تُكتشف بالصدفة — أي يُعثر عليها مصادفةً في فحص التصوير المقطعي المحوسب أو التصوير بالرنين المغناطيسي أُجري لسبب غير ذي صلة.

متى يُنصح بإجراء الجراحة للأورام الحليمية المخاطية داخل القنوات؟

يعتمد القرار بين الجراحة والمراقبة النشطة (المتابعة المنتظمة) على علامات تحذيرية محددة. تشمل دواعي استئصال الورم الحليمي المخاطي داخل القنوات جراحيًا ما يلي:

• توسع القناة الرئيسية (اتساع القناة البنكرياسية الرئيسية)
• وجود عقيدات جدارية (زوائد صغيرة بارزة في جدار الكيس) أو كتلة مرتبطة بها
• علم خلايا خبيث (خلايا سرطانية موجودة في عينات السوائل أو الأنسجة)
• أعراض لدى المريض مثل اليرقان (اصفرار الجلد والعينين) أو التهاب البنكرياس السريري (التهاب البنكرياس)

بالنسبة للأكياس الأكبر حجمًا — تلك التي يزيد حجمها عن 3 سم (حوالي 1.2 بوصة) — دون وجود سمات إضافية عالية الخطورة، فإن النهج المعتاد هو تصوير متابعة بفواصل زمنية أقصر. إذا لم ينمُ الكيس بشكل ذي دلالة إحصائية مع مرور الوقت، يمكن للمريض العودة إلى الفحص بالوتيرة القياسية.

هناك عوامل سريرية أخرى مهمة أيضًا. فالتاريخ العائلي للإصابة بالورم الحليمي المخاطي داخل القنوات أو سرطان البنكرياس، أو طفرات الخلايا الجرثومية المعروفة (تغيرات جينية موروثة) المرتبطة بارتفاع خطر الإصابة بسرطان البنكرياس، تؤخذ في الاعتبار عند تحديد ما إذا كان ينبغي إجراء الفحص ومدى تكراره. أظهرت دراسة استعادية أجراها سكارو وزملاؤه أن المرضى الذين لديهم طفرات معينة في الخلايا الجرثومية مرتبطة بسرطان البنكرياس لديهم خطر متزايد للعثور على سرطان غازٍ موجود بالفعل داخل الورم الحليمي المخاطي داخل القنوات عند استئصاله جراحيًا.

يبدو أن الاستعداد الوراثي يساهم في تطور الأورام الحليمية المخاطية داخل القنوات. ويدعم ذلك عدة ملاحظات: غالبًا ما تكون الأورام الحليمية المخاطية داخل القنوات متعددة البؤر (موجودة في أكثر من موضع)، وتميل أورام حليمية مخاطية داخل القنوات إضافية إلى الظهور في البنكرياس المتبقي بعد الاستئصال الجراحي، كما أن مرضى الأورام الحليمية المخاطية داخل القنوات لديهم خطر متزايد للإصابة بتنشؤ خارج البنكرياس (سرطانات خارج البنكرياس).

المحركات الجزيئية لتطور الأورام الحليمية المخاطية داخل القنوات

مثل التنشؤ داخل الظهارة البنكرياسية، فإن غالبية الأورام الحليمية المخاطية داخل القنوات — بين 60% و80% — تحمل طفرات محركة في المناطق الساخنة لجين KRAS في البداية. لكن الأورام الحليمية المخاطية داخل القنوات لها بصمات وراثية مميزة خاصة بها:

• طفرات GNAS تظهر في 50%–70% من الأورام الحليمية المخاطية داخل القنوات — وهي أندر بكثير في التنشؤ داخل الظهارة البنكرياسية
• طفرات KLF4 تظهر في 21%–53% من الأورام الحليمية المخاطية داخل القنوات — وهي نادرة أيضًا في التنشؤ داخل الظهارة البنكرياسية

وجود طفرات GNAS مفيد بشكل خاص في الممارسة السريرية. عندما تُكتشف طفرات GNAS في تحليل سائل الكيس، فإنها تُعتبر تشخيصية للورم الحليمي المخاطي داخل القنوات. بالإضافة إلى ذلك، فإن تغيرات GNAS وRNF43 نموذجية لسرطانات البنكرياس التي تنشأ من الأورام الحليمية المخاطية داخل القنوات — ولكنها ليست كذلك لسرطانات البنكرياس التي لا يرتبط بها ورم حليمي مخاطي داخل القنوات.

التغيرات اللاحقة في تطور الأورام الحليمية المخاطية داخل القنوات نحو خلل التنسج عالي الدرجة أو المرض الغازي تشمل جينات إضافية:

• RNF43
• CDKN2A
• TP53

كشف التحليل الجينومي للأورام الحليمية المخاطية داخل القنوات بأكملها عن نمط مثير للاهتمام. يمكن للطفرات المحركة في جينات معينة، بما في ذلك KLF4 وRNF43، أن تسبب توسعًا نسيليًا (تكاثر نوع واحد من الخلايا ليصبح مهيمنًا) داخل الآفات منخفضة الدرجة فقط. ثم يتم استبعاد هذه النسائل أثناء التقدم إلى درجات أعلى. بدلاً من ذلك، تُظهر الآفات عالية الدرجة طفرات متعددة في جينات محركة لاحقة. يشير هذا إلى نموذج لتطور الأورام الحليمية المخاطية داخل القنوات يجمع بين الانتقاء النسيلي المبكر والتطور التقاربي اللاحق — حيث تصل خلايا مختلفة بشكل مستقل إلى حلول وراثية متشابهة.

تساهم التغيرات اللاجينية أيضًا. أظهرت إحدى الدراسات زيادة فرط مثيلة المحفزات (مفاتيح "إيقاف" الجينات) في الجينات الكابحة للأورام ADAMTS1 وBNC1 وCACNA1G في التنشؤ المتقدم للأورام الحليمية المخاطية داخل القنوات مقارنة بالأورام الحليمية المخاطية داخل القنوات منخفضة الدرجة.

البيئة المناعية في الأورام الحليمية المخاطية داخل القنوات

تُظهر دراسات البيئة الدقيقة للأورام الحليمية المخاطية داخل القنوات اختلافات صارخة بين الآفات منخفضة الدرجة وعالية الدرجة أو الغازية. يعكس النمط ما يراه الباحثون في التنشؤ داخل الظهارة البنكرياسية، ولكن كان من الأسهل دراسته لأن الأورام الحليمية المخاطية داخل القنوات أكبر حجمًا.

طبق هيرنانديز وزملاؤه التألق المناعي المتعدد على أنسجة بشرية من الأورام الحليمية المخاطية داخل القنوات. ووجدوا أن ارتشاح الخلايا المناعية يتناقص مع تقدم الآفات من الدرجة المنخفضة إلى الدرجة العالية إلى سرطان البنكرياس الكامل. وُجدت مؤشرات المراقبة المناعية المستمرة — بما في ذلك الخلايا البائية المنشطة والخلايا التائية السامة للخلايا (القاتلة) والذاكرة — بكثافة أعلى في الأورام الحليمية المخاطية داخل القنوات منخفضة الدرجة. ومن الجدير بالملاحظة أن انخفاض المراقبة المناعية كان واضحًا في بعض الأورام الحليمية المخاطية داخل القنوات منخفضة الدرجة التي تطورت في النهاية إلى ورم حليمي مخاطي داخل القنوات عالي الدرجة. يسلط هذا التباين الضوء على الدور المحتمل لارتشاح الخلايا المناعية في منع تطور الأورام الحليمية المخاطية داخل القنوات فعليًا.

تتوافق هذه النتائج مع نتائج روث وزملائه، الذين أجروا فحوصات كيميائية نسيجية مناعية شاملة (IHC) على عينات جراحية بشرية من الأورام الحليمية المخاطية داخل القنوات. أظهروا أن البيئة النشطة الغنية بالخلايا التائية للأورام الحليمية المخاطية داخل القنوات منخفضة الدرجة تصبح مثبطة للمناعة وتهيمن عليها الخلايا التائية التنظيمية في سرطان البنكرياس الغازي.

أضاف جاموس وزملاؤه مؤخرًا مزيدًا من التفاصيل. باستخدام الكيمياء النسيجية المناعية، أظهروا أن التقدم إلى الأورام الحليمية المخاطية داخل القنوات عالية الدرجة يصاحبه:

• عدد أقل من الخلايا التائية السامة للخلايا (الخلايا المناعية التي تقتل الخلايا غير الطبيعية)
• زيادة كثافة البلاعم (البلاعم هي خلايا مناعية يمكنها في بعض الأحيان مساعدة الأورام على النمو)، وتحديدًا في المناطق عالية الدرجة
• زيادة عامة في التعبير عن علامات نقاط التفتيش المناعية، بما في ذلك PD-L1 وTIM3 وVISTA — وهي بروتينات تعمل بمثابة "مكابح" للجهاز المناعي

تشير هذه النتائج مجتمعة إلى فرصة حقيقية: يمكن استخدام الأساليب المعدلة للمناعة — وهي علاجات تعزز الجهاز المناعي أو تعيد تدريبه — لاعتراض الأورام الحليمية المخاطية داخل القنوات بينما لا تزال منخفضة الدرجة والبيئة المناعية لا تزال مواتية. هذا هو المنطق نفسه الكامن وراء العلاج المناعي الحديث للسرطان، ولكن يتم تطبيقه في مرحلة أبكر بكثير من مسار المرض.

اعتراض السرطان قبل أن يبدأ

من الذي ينبغي أن يخضع للفحص؟

سرطان البنكرياس نادر نسبيًا في عموم السكان. المعدل التقديري هو 13.5 حالة جديدة لكل 100,000 فرد في الولايات المتحدة كل عام — أي ما يقرب من 1 من كل 7,400 شخص سنويًا. وبسبب هذا المعدل المنخفض، لا يُنصح بإجراء الفحص الروتيني للجميع. يحدث معظم اكتشاف سرطان البنكرياس أو سلائفه بإحدى طريقتين: إما أن تثيره أعراض لدى المريض، أو يُعثر عليه عرضيًا في دراسات التصوير التي تُجرى لأسباب غير ذات صلة.

ومع ذلك، من المعروف أن بعض الأفراد المعرضين لمخاطر عالية يصابون بسرطان البنكرياس بمعدلات أعلى من عموم السكان. وتُعرَّف حالة الخطر المرتفع بأحد الأمرين:

• تاريخ عائلي يشمل قريبين على الأقل من الدرجة الأولى (الوالدين أو الأشقاء أو الأبناء) مصابين بسرطان البنكرياس، أو
• طفرات الخلايا الجرثومية (تغيرات جينية موروثة) في الجينات المرتبطة بإصلاح الحمض النووي، بما في ذلك BRCA1 وBRCA2 وPALB2 وATM

بالنسبة لهؤلاء الأفراد، توصي الجمعية الأمريكية لأمراض الجهاز الهضمي بإجراء فحص المراقبة عبر التصوير بالرنين المغناطيسي و/أو التنظير الداخلي بالموجات فوق الصوتية. ويعتمد العمر الموصى به للبدء على السيناريو السريري:

• سن 40
• سن 50
• أو أصغر بـ 10 سنوات من عمر أصغر فرد في العائلة عند التشخيص

هذه التوصيات مدعومة بدراسات تُظهر فائدة كبيرة في البقاء على قيد الحياة من الكشف المبكر عن سرطان البنكرياس لدى الأفراد المعرضين لخطر مرتفع. لكن هناك مقايضة مهمة: فالإجراءات الجراحية على البنكرياس تحمل خطرًا كبيرًا من المضاعفات، كما أن تقنيات التصوير الحالية لا تستطيع إلى حد كبير اكتشاف الأورام الظهارية البنكرياسية داخل الأقنية (PanINs) على الإطلاق. وهذا يعني أنه حتى لدى المرضى المعرضين لخطر مرتفع، يمكن أن يكون هناك PanIN خطير موجود دون أن يُرى.

لماذا يصعب اعتراض التنشؤ داخل الظهارة البنكرياسية إلى هذا الحد

تعود تحديات اعتراض التنشؤ داخل الظهارة البنكرياسية إلى عدم تطابق أساسي: التنشؤ داخل الظهارة البنكرياسية منخفض الدرجة شائع للغاية، لكن القليل جدًا منه يتطور إلى سرطان. وجدت إحدى الدراسات متوسط 13 آفة تنشؤ داخل الظهارة البنكرياسية لكل سنتيمتر مكعب من البنكرياس الطبيعي — مما يعني أن البنكرياس النموذجي قد يحتوي على مئات الآفات. ومع ذلك، فإن التنشؤ داخل الظهارة البنكرياسي عالي الدرجة، وهو النوع المهم، يظهر في أقل من 5% من البنكرياسات الحميدة.

يخلق هذا استراتيجيتين محتملتين مختلفتين تمامًا:

الاستراتيجية 1: استهداف البداية. نظرًا لأن التنشؤ داخل الظهارة البنكرياسية منخفض الدرجة شائع جدًا وأن طفرات جين KRAS تكاد تكون أحداثًا مبكرة شاملة، يمكن للمرء أن يتخيل نهج "الشبكة الواسعة" — على سبيل المثال، لقاح أو دواء يستهدف جين KRAS الطافر يمكن إعطاؤه على نطاق واسع لمنع التطور. ومع ذلك، فإن هذا النهج سيعالج ملايين الأشخاص الذين لديهم آفات غير ضارة لمنع السرطان لدى جزء ضئيل منهم. ستعتمد الفائدة العملية لمثل هذا النهج كليًا على الآثار الجانبية للعلاج. ونظرًا لمدى شيوع التنشؤ داخل الظهارة البنكرياسية منخفض الدرجة، ومدى ندرة تطوره، فحتى الآثار الجانبية الخفيفة قد تفوق الفوائد.

الاستراتيجية 2: استهداف مرحلة الانتقال. النقطة الأكثر منطقية للتدخل، خاصة بالنسبة للعلاجات ذات التكلفة الأعلى أو الآثار الجانبية الأكثر، هي الانتقال من التنشؤ داخل الظهارة البنكرياسية منخفض الدرجة إلى عالي الدرجة. يُفترض أن معظم آفات التنشؤ داخل الظهارة البنكرياسي عالي الدرجة تتطور إلى سرطان غازٍ، لذا فإن هذه الفئة أصغر حجمًا وأكثر وضوحًا في حاجتها إلى العلاج. لكن هذا النهج يتطلب طريقة مجدية سريريًا لاكتشاف التنشؤ داخل الظهارة البنكرياسي عالي الدرجة لدى المرضى الأحياء — مؤشر حيوي تشخيصي قابل للقياس ومحدد لم يتطور بعد إلى سرطان. لا يوجد مثل هذا المؤشر الحيوي حاليًا في الممارسة الروتينية.

أمل جديد في الكشف

على الرغم من أن علم الأشعة لم يثبت بعد فائدته في التشخيص الروتيني للتنشؤ داخل الظهارة البنكرياسية، فإن عدة خطوط من الأدلة تشير إلى أن هذا قد يتغير:

• الضمور الفصيصي المركزي. أظهرت دراسات متعددة نمطًا قابلًا للتكرار من انكماش الأنسجة (الضمور) حول آفات التنشؤ داخل الظهارة البنكرياسية، منظمًا في نمط فصيصي. يمكن اكتشاف هذا النمط بواسطة التنظير الداخلي بالموجات فوق الصوتية، خاصة لدى الأفراد المعرضين لمخاطر عالية، الذين يميلون إلى أن يكون لديهم عبء أعلى من التنشؤ داخل الظهارة البنكرياسية.
• قد تكون آفات التنشؤ داخل الظهارة البنكرياسية الكبيرة مرئية في التصوير المقطعي المحوسب. استخدم كيمن وزملاؤه نظام CODA، وهو خط أنابيب جديد يجمع بين علم الأنسجة والتعلم الآلي لإعادة بناء الأنسجة ثلاثية الأبعاد، ثم أعادوا مراجعة فحوصات التصوير المقطعي المحوسب السابقة لنفس المرضى. لقد أظهروا أن آفات التنشؤ داخل الظهارة البنكرياسية الأكبر حجمًا تكون في الواقع مرئية إشعاعيًا. ومن الجدير بالذكر أن العديد من هذه الآفات قد تتجاوز تقنيًا تعريف 1.0 سم للتنشؤ داخل الظهارة البنكرياسية عند قياسها على طول محورها ثلاثي الأبعاد الأطول — مما يثير تساؤلات حول ما إذا كان تعريف الحجم الحالي ذا مغزى سريريًا.
• المعايير الإشعاعية للتنشؤ داخل الظهارة البنكرياسي عالي الدرجة. حاولت العديد من الدراسات الحديثة تحديد سمات التصوير التي تشير إلى أن التنشؤ داخل الظهارة البنكرياسية عالي الدرجة. تشمل سمات التصوير المقطعي المحوسب والتصوير بالرنين المغناطيسي المرتبطة بالتنشؤ داخل الظهارة البنكرياسي عالي الدرجة تغيرات مفاجئة في القناة البنكرياسية الرئيسية مع ضمور البنكرياس بعد تلك النقطة، وعقيدات جدارية معززة بحجم 5 مم (حوالي 0.2 بوصة) أو أكبر، وأكياس احتباسية أو أكياس دقيقة. ومع ذلك، فإن البيانات متضاربة حول ما إذا كانت السمة الأخيرة يمكنها التمييز بشكل موثوق بين التنشؤ داخل الظهارة البنكرياسية منخفض الدرجة وعالي الدرجة.

ينطبق تحفظ مهم على هذه الدراسات الشعاعية: فقد أُجريت في مرضى كان لديهم بالفعل أورام حليمية داخلية مخاطية (IPMNs) أو أورام بنكرياسية أخرى استدعت التصوير. وهذا قد يحدّ من مدى انطباق النتائج على الكشف المبكر عن أورام داخل الظهارة البنكرياسية عالية الدرجة المعزولة لدى أشخاص أصحاء من غيرهم.

الآثار السريرية للمرضى

لهذا البحث عدة آثار مباشرة على المرضى، خاصة أولئك المعرضين لخطر مرتفع للإصابة بسرطان البنكرياس.

إذا كنت في خطر متوسط: لا يُنصح بالفحص الروتيني لآفات ما قبل السرطان البنكرياسية، وهذا الاستعراض يدعم هذا الموقف. الأرقام توضح المنطق — يصاب حوالي 1 من كل 7400 أمريكي بسرطان البنكرياس كل عام، بينما توجد السلائف منخفضة الدرجة لدى الجميع تقريبًا. فحص الجميع سيؤدي إلى إجراءات غير ضرورية على آفات لن تسبب ضررًا أبدًا.

إذا كان لديك تاريخ عائلي أو طفرات موروثة: الصورة مختلفة. الأفراد المعرضون لخطر مرتفع لديهم أعداد أكبر بكثير من آفات التنشؤ داخل الظهارة البنكرياسية — حتى 17 ضعفًا في إحدى الدراسات — وعدد أكبر بشكل ذي دلالة إحصائية من الآفات عالية الدرجة، مع زيادة تقارب 5 أضعاف في سرطان البنكرياس العائلي مقابل المتقطع. إذا كان لديك اثنان أو أكثر من الأقارب من الدرجة الأولى مصابين بسرطان البنكرياس، أو كنت تحمل طفرات في جينات مثل BRCA1 أو BRCA2 أو PALB2 أو ATM، فإن الإرشادات الحالية توصي بالفحص بالتصوير بالرنين المغناطيسي أو التصوير بالموجات فوق الصوتية بالمنظار بدءًا من سن 40 أو سن 50 أو قبل 10 سنوات من تشخيص أصغر فرد مصاب في العائلة.

إذا تم تشخيصك بورم حليمي مخاطي داخل القنوات: نوع وموقع الورم الحليمي المخاطي داخل القنوات لديك مهم جدًا لتحديد خطرك. الورم الحليمي المخاطي داخل القنوات في القناة الرئيسية يحمل خطر تحول خبيث يصل إلى 65% — وهو رقم يبرر الاستئصال الجراحي في معظم الحالات. في المقابل، فإن الخطر الإجمالي لجميع الأورام الحليمية المخاطية داخل القنوات مجتمعة هو 33 فقط لكل 100000، والأورام الحليمية المخاطية داخل القنوات من النوع المعدي في القنوات الفرعية تكون في الغالب منخفضة الدرجة. سيقوم أطباؤك بموازنة العلامات التحذيرية — توسع القناة الرئيسية، العقيدات الجدارية بحجم 5 مم أو أكبر، الكتل المرتبطة، علم الخلايا الخبيث، اليرقان، أو التهاب البنكرياس — لتقرير ما إذا كانوا سيوصون بالجراحة أو المراقبة.

الجهاز المناعي مهم، حتى في مرحلة ما قبل السرطان. واحدة من أكثر الرسائل تفاؤلاً في هذا الاستعراض هي أن الجهاز المناعي يحارب هذه الآفات السليفة بنشاط. الآفات منخفضة الدرجة غنية بالخلايا المناعية التي تهاجم الأنسجة غير الطبيعية، وتفتقر إلى الخلايا التائية التنظيمية التي تثبط الاستجابات المناعية. فقط مع تقدم الآفات تتحول البيئة إلى مثبطة للمناعة. هذا يعني أن هناك نافذة الفرصة — وقت تكون فيه دفاعات الجسم الذاتية لا تزال نشطة ويمكن تعزيزها أو توجيهها بتدخل طبي للقضاء على الآفة قبل أن تنقلب الموازين.

قيود الدراسة

هذه المقالة هي استعراض للأبحاث الحالية، وليست دراسة سريرية جديدة واحدة، لذا فإن استنتاجاتها تعتمد على جودة الدراسات الأساسية. هناك عدة قيود تستحق الاهتمام.

دراسات التنشؤ داخل الظهارة البنكرياسية البشرية محدودة بنقاط زمنية ثابتة. نظرًا لأن آفات التنشؤ داخل الظهارة البنكرياسية مجهرية ولا يتم أخذ خزعة منها تقريبًا في المرضى الأحياء، لا يمكن للباحثين دراستها إلا بعد الاستئصال الجراحي أو في بنكرياس المتبرعين. هذا يعني أن التاريخ الطبيعي لآفات التنشؤ داخل الظهارة البنكرياسية الفردية — أيها يتطور، وعلى مدى أي فترة زمنية، ولماذا — لا يمكن ملاحظته مباشرة في البشر. نموذج التقدم مستنتج إلى حد كبير من مقارنة الآفات ذات الدرجات المختلفة الموجودة في أشخاص مختلفين.

المعايير الإشعاعية تحتاج إلى التحقق في مجموعات سكانية أوسع. الدراسات التي حددت سمات التصوير المقطعي المحوسب والتصوير بالرنين المغناطيسي للتنشؤ داخل الظهارة البنكرياسي عالي الدرجة أجريت على مرضى لديهم أورام حليمية مخاطية داخل القنوات متزامنة أو أورام بنكرياسية أخرى. ما إذا كانت هذه السمات تنطبق على الآفات المعزولة عالية الدرجة من التنشؤ داخل الظهارة البنكرياسية لدى الأشخاص الذين ليس لديهم آفات أخرى معروفة غير معروف.

تعريف حجم التنشؤ داخل الظهارة البنكرياسية غير مؤكد. تحدت عمليات إعادة البناء ثلاثية الأبعاد الحديثة ما إذا كانت عتبة 0.5 سم التي تحدد التنشؤ داخل الظهارة البنكرياسية ذات مغزى بيولوجي. بعض الآفات التي تبدو صغيرة في مقاطع الأنسجة ثنائية الأبعاد تكون أكبر بكثير في ثلاثية الأبعاد، وبعضها قد يكون مرئيًا في التصوير. هذا يثير احتمال أن أنظمة التصنيف الحالية قد تحتاج إلى مراجعة.

نماذج الفئران لا تعكس المرض البشري بشكل مثالي. بينما حددت دراسات الفئران مسارين متميزين لبدء سرطان البنكرياس، فإن صلة هذه المسارات بالمرض البشري — ومدى تكرار عمل كل مسار لدى البشر — لا تزال غير مفهومة تمامًا.

تطوير المؤشرات الحيوية لا يزال في مراحله المبكرة. الفهم الجزيئي الموصوف في هذا الاستعراض لم يترجم بعد إلى اختبارات دم متاحة سريريًا أو تقنيات تصوير يمكنها الكشف بشكل موثوق عن السلائف عالية الدرجة قبل أن تصبح غازية. يأتي الكثير من الأدلة من تحليل الأنسجة بعد الإزالة، وليس من الاختبارات غير الباضعة في المرضى الأحياء.

المقالة المصدر نفسها كانت مبتورة في النهاية. تناقش الأقسام النهائية غياب الأعراض المرتبطة بآفات التنشؤ داخل الظهارة البنكرياسية المبكرة، ويستمر النص بعد ما كان متاحًا لهذا الملخص للمرضى.

توصيات للمرضى

بناءً على هذا الاستعراض، قد يجد المرضى الإرشادات التالية مفيدة عند مناقشة خطر سرطان البنكرياس مع أطبائهم:

1. اعرف تاريخ عائلتك. العامل الأكثر أهمية في تحديد ما إذا كان يجب فحصك هو ما إذا كان لديك اثنان على الأقل من الأقارب من الدرجة الأولى مصابين بسرطان البنكرياس. إذا كان الأمر كذلك، اسأل طبيبك عن الإحالة إلى مركز ذي خبرة في فحص سرطان البنكرياس.
2. فكّر في إجراء الفحص الجيني إذا كنتَ مؤهلاً لذلك. إن الطفرات في جينات BRCA1 وBRCA2 وPALB2 وATM ترفع جميعها من خطر الإصابة بسرطان البنكرياس وقد تؤثر على قرارات الفحص. إذا كان لديك تاريخ عائلي مثير للقلق، يمكن للمستشار الوراثي المساعدة في تحديد ما إذا كان الفحص مناسبًا. إن معرفة وجود طفرة أمر مهم ليس فقط لسرطان البنكرياس ولكن لأنواع أخرى من السرطان أيضًا.
3. افهم الفرق بين اكتشاف شيء ما والحاجة إلى الجراحة. إذا وُجد أن لديك كيسة بنكرياسية، فلا تفترض أنه يجب استئصالها. إن الغالبية العظمى من الأورام الحليمية المخاطية داخل القنوات لا تتحول أبدًا إلى سرطان، وخطر التحول الخبيث الإجمالي هو 33 لكل 100,000. اسأل تحديدًا عن موقع الكيسة (القناة الرئيسية مقابل القناة الفرعية)، ونوعها النسيجي الفرعي إذا كان معروفًا، وما إذا كانت هناك سمات عالية الخطورة مثل العقيدات الجدارية.
4. إذا كان لديك ورم حليمي مخاطي داخل القنوات في القناة الرئيسية، فخذ الخطر على محمل الجد. إن خطر التحول الخبيث الذي يصل إلى 65% للأورام الحليمية المخاطية داخل القنوات في القناة الرئيسية هو وضع مختلف تمامًا. قد تكون الجراحة، رغم أنها كبيرة، الخيار الأكثر أمانًا.
5. اتبع فترات الفحص الموصى بها إذا كنتَ ضمن الفئة عالية الخطورة. توصي الجمعية الأمريكية لأمراض الجهاز الهضمي بالتصوير بالرنين المغناطيسي و/أو التصوير بالموجات فوق الصوتية بالمنظار بدءًا من سن 40، أو سن 50، أو قبل 10 سنوات من سن ظهور المرض لدى أصغر فرد مصاب في العائلة. توجد هذه الفترات لأن الدراسات تُظهر فائدة للبقاء على قيد الحياة للأفراد عاليي الخطورة الذين يخضعون للفحص.
6. انتبه للأعراض التي تستدعي تقييمًا عاجلًا. يُعد اليرقان والتهاب البنكرياس السريري من بين الأعراض التي يمكن أن تشير إلى أن الورم الحليمي المخاطي داخل القنوات يحتاج إلى تدخل. كما يجب أن يدفع داء السكري حديث الظهور، وفقدان الوزن غير المبرر، وألم البطن الذي يمتد إلى الظهر إلى مناقشة الأمر مع الطبيب، على الرغم من أن لهذه الأعراض أسبابًا عديدة.
7. ابقَ على اطلاع على الأبحاث الناشئة. إن التقنيات الموصوفة في هذه المراجعة — الخزعة السائلة (فحص الدم أو السوائل بحثًا عن الحمض النووي للورم)، وعلم المكانيات المتعددة، والتصوير بمساعدة التعلم الآلي — تتقدم بسرعة. ما هو غير متاح سريريًا اليوم قد يصبح ممارسة قياسية في غضون سنوات قليلة. إذا كنتَ ضمن الفئة عالية الخطورة، فإن سؤال أخصائيك عما إذا كنتَ قد تكون مؤهلاً لأي دراسات بحثية قد يتيح لك الوصول إلى أحدث طرق الكشف.

إن الرسالة الأساسية لهذه المراجعة متفائلة بحذر. سرطان البنكرياس مرض مدمر، وسلائفه تمثل تحديات حقيقية: فهي شائعة، وغالبًا ما تكون غير مرئية، وتقع في عضو يكون التدخل فيه محفوفًا بالمخاطر. لكن الباحثين يفهمون الآن المشهد الجزيئي لهذه السلائف بتفاصيل ملحوظة. إنهم يعرفون الجينات التي تدفع التقدم، وكيف يستجيب الجهاز المناعي، وأين تكمن نوافذ الفرصة. إن الطريق إلى اعتراض سرطان البنكرياس في مرحلة ما قبل السرطان لم يكتمل بعد، لكن الخريطة تُرسم الآن.

الأسئلة الشائعة

من الذي يجب أن يخضع للفحص للكشف عن سرطان البنكرياس؟

لا يُنصح بالفحص للجميع لأن سرطان البنكرياس نادر، حوالي 13.5 حالة جديدة لكل 100,000 شخص سنويًا. يشمل الأفراد عاليو الخطورة أولئك الذين لديهم قريبان على الأقل من الدرجة الأولى مصابان بسرطان البنكرياس أو طفرات موروثة في جينات BRCA1 أو BRCA2 أو PALB2 أو ATM. بالنسبة لهؤلاء الأشخاص، توصي الجمعية الأمريكية لأمراض الجهاز الهضمي بالمراقبة بالتصوير بالرنين المغناطيسي و/أو التصوير بالموجات فوق الصوتية بالمنظار.

ما الفرق بين التنشؤ داخل الظهارة البنكرياسية والورم الحليمي المخاطي داخل القنوات؟

التنشؤ داخل الظهارة البنكرياسية هي آفات مجهرية داخل قنوات البنكرياس الصغيرة، أصغر من 0.5 سم، ولا يمكن رؤيتها في التصوير. الأورام الحليمية المخاطية داخل القنوات هي نموات أكبر، غالبًا ما تكون شبيهة بالكيسات وتزيد عن 1 سم وتكون مرئية في فحوصات التصوير المقطعي المحوسب أو التصوير بالرنين المغناطيسي. يُعتقد أن حوالي 85% من سرطانات البنكرياس تنشأ من التنشؤ داخل الظهارة البنكرياسية، بينما تؤدي الأورام الحليمية المخاطية داخل القنوات إلى أقل من 10% من سرطانات البنكرياس.

إذا كان لدي ورم حليمي مخاطي داخل القنوات، فما هو خطر إصابتي بالسرطان؟

إن الخطر الإجمالي لتحول الورم الحليمي المخاطي داخل القنوات إلى سرطان منخفض جدًا، ويُقدر بـ 33 لكل 100,000 حالة. ومع ذلك، يختلف الخطر حسب النوع الفرعي والموقع. تحمل الأورام الحليمية المخاطية داخل القنوات في القناة الرئيسية خطرًا يصل إلى 65% للتحول الخبيث، بينما تكون الأورام الحليمية المخاطية داخل القنوات من النوع المعدي في القناة الفرعية في الغالب منخفضة الدرجة وتحمل أدنى خطر. سيأخذ طبيبك في الاعتبار سمات مثل توسع القناة الرئيسية والعقيدات الجدارية.

متى يُنصح بإجراء الجراحة للورم الحليمي المخاطي داخل القنوات؟

قد يُنصح بإجراء الجراحة إذا كان لديك توسع في القناة الرئيسية، أو عقيدات جدارية أو كتلة مرتبطة بها، أو خلايا خبيثة، أو أعراض مثل اليرقان أو التهاب البنكرياس. بالنسبة للكيسات الأكبر من 3 سم دون هذه السمات عالية الخطورة، فإن التصوير المتابع على فترات أقصر هو المعتاد. إذا لم تنمُ الكيسة بشكل ذي دلالة إحصائية، فقد تعود إلى الفحص القياسي.

ماذا يعني إذا كان لدي تاريخ عائلي للإصابة بسرطان البنكرياس؟

يُعرّف التاريخ العائلي المتمثل في قريبين على الأقل من الدرجة الأولى مصابين بسرطان البنكرياس حالة الخطورة العالية. تُظهر الدراسات أن الأفراد عاليي الخطورة لديهم ما يصل إلى 17 ضعفًا من آفات التنشؤ داخل الظهارة البنكرياسية وحوالي 5 أضعاف من التنشؤ داخل الظهارة البنكرياسي عالي الدرجة في الحالات العائلية مقابل الحالات المتفرقة. توصي الإرشادات بالفحص بالتصوير بالرنين المغناطيسي أو التصوير بالموجات فوق الصوتية بالمنظار بدءًا من سن 40، أو سن 50، أو قبل 10 سنوات من تشخيص أصغر قريب مصاب.

هل توجد أعراض لسرطانات البنكرياس المبكرة في مرحلة ما قبل السرطان؟

لا تسبب حالات التنشؤ داخل الظهارة البنكرياسية المبكرة أي أعراض عادةً، ولهذا نادرًا ما يتم اكتشافها قبل الجراحة أو عند تشريح الجثة. قد تسبب الأورام الحليمية المخاطية داخل القنوات أعراضًا إذا نمت بشكل كبير، ولكن معظمها يُكتشف بالصدفة في التصوير الذي يُجرى لأسباب أخرى. تشمل الأعراض التي تستدعي تقييمًا عاجلًا اليرقان، والتهاب البنكرياس، وداء السكري حديث الظهور، وفقدان الوزن غير المبرر، وألم البطن الذي يمتد إلى الظهر.

ما التقنيات الجديدة التي قد تساعد في اكتشاف سرطانات البنكرياس في مراحلها ما قبل السرطانية؟

يستكشف الباحثون الخزعة السائلة، وعلم المكانيات المتعددة، والتعلم الآلي لاكتشاف الآفات ما قبل السرطانية في وقت أبكر. وقد وجدت دراسات استخدمت إعادة البناء ثلاثي الأبعاد للأنسجة والتعلم الآلي أن آفات التنشؤ داخل الظهارة البنكرياسية الأكبر حجمًا يمكن أن تكون مرئية في فحوصات التصوير المقطعي المحوسب السابقة. ومع ذلك، فإن هذه التقنيات ليست متاحة سريريًا بعد، ولا يوجد حاليًا مؤشر حيوي في الممارسة الروتينية يمكنه الكشف بشكل موثوق عن آفات التنشؤ داخل الظهارة البنكرياسي عالية الدرجة قبل أن تصبح غازية.

لدي كيس بنكرياسي (ورم حليمي مخاطي داخل القنوات) — متى يجب أن أحصل على رأي طبي ثانٍ قبل الموافقة على الجراحة؟

يستحق الحصول على رأي ثانٍ عندما يتوقف القرار على سمات تحدد درجة الخطورة. تحمل الأورام الحليمية المخاطية داخل القنوات في القناة الرئيسية خطر تحول خبيث يصل إلى 65%، بينما يبلغ الخطر الإجمالي عبر جميع الأورام الحليمية المخاطية داخل القنوات 33 لكل 100,000، وعادة ما تكون الأورام الحليمية المخاطية داخل القنوات من النوع المعدي في القنوات الفرعية منخفضة الدرجة. اسأل عما إذا كان الكيس يشمل القناة الرئيسية، وعن نوعه النسيجي الفرعي، وعما إذا كانت هناك عقد جدارية، أو توسع في القناة الرئيسية، أو كتلة مصاحبة، أو خلايا خبيثة، أو يرقان، أو التهاب بنكرياس. نظرًا لأن جراحة البنكرياس تنطوي على خطر مضاعفات كبير، فإن تأكيد هذه التفاصيل قبل إجراء العملية أمر مهم. توفر شبكة Diagnostic Detectives Network آراء خبيرة ثانية مستقلة.

معلومات المصدر

تستند هذه المقالة الموجهة للمرضى إلى المنشور البحثي التالي الخاضع لمراجعة الأقران:

• Original title: "Early neoplastic lesions of the pancreas: initiation, progression, and opportunities for precancer interception"
• Authors: Pedro BA, Wood LD.