三阴性乳腺癌的免疫治疗：患者需要了解的知识

目录

• 要点
• 引言：三阴性乳腺癌治疗的新纪元
• 了解三阴性乳腺癌与免疫系统
• 早期三阴性乳腺癌的免疫治疗：证据
• 哪种化疗与免疫治疗配合最佳？
• 时机与顺序：手术前还是手术后？
• 早期疾病中的生物标志物：谁受益最大？
• 晚期三阴性乳腺癌的免疫治疗
• 治疗持续时间、顺序及后续治疗线
• 晚期疾病中生物标志物检测的挑战
• 临床意义：这对患者意味着什么
• 局限性：研究尚无法回答的问题
• 给患者的建议
• 常见问题
• 信息来源

要点

• 对于II-III期早期三阴性乳腺癌，pembrolizumab联合化疗已成为新的标准治疗方案，在KEYNOTE-522研究中将病理完全缓解率（pCR）从51.2%提高至64.8%。
• 在转移性三阴性乳腺癌中，一线化疗联合帕博利珠单抗仅在肿瘤PD-L1阳性且CPS≥10时改善生存期。
• PD-L1检测并不完美；不同的检测方法会给出不同的结果，且表达水平可能随时间推移或在不同转移部位发生变化。
• 理想的化疗基础方案、免疫治疗的时机以及术后辅助治疗的需求仍不确定；正在进行的试验正在调查这些问题。
• 免疫治疗可能导致与免疫相关的副作用，如肺、结肠、肝脏或甲状腺炎症；请尽早报告症状以便妥善管理。

引言：三阴性乳腺癌治疗的新纪元

免疫检查点抑制剂（ICIs）的到来彻底改变了多种肿瘤类型的癌症治疗，为晚期癌症患者带来了持久且显著的疗效。然而，早期研究最初未能显示乳腺癌有类似的益处。乳腺癌的免疫环境与所谓的“热”肿瘤（如肺癌或黑色素瘤）截然不同，在这些肿瘤中，免疫逃逸在肿瘤进展中起主要作用，且肿瘤突变负荷（TMB）——即肿瘤中的基因突变数量——可能存在显著差异。

三阴性乳腺癌（TNBC）的定义是缺乏三个可干预的靶点：雌激素受体、孕激素受体和HER2扩增。多年来，化疗是这种侵袭性乳腺癌亚型唯一的治疗选择。然而，好消息是，TNBC也是所有乳腺肿瘤中免疫浸润最多的类型，意味着它比其他类型的乳腺癌吸引更多免疫细胞。这表明免疫细胞与肿瘤细胞之间的相互作用可能起着重要作用——免疫治疗可能有效。

尽管单药免疫治疗在早期测试中被证明基本无效，但后续研究表明，将化疗与免疫治疗联合使用可改善早期和晚期TNBC的预后。尽管取得了这些进展，许多患者并未从免疫治疗中获得预期的益处，医生仍然不知道如何提前准确识别他们。本文回顾了TNBC免疫治疗的数据，以及仍存留的问题和挑战。

了解TNBC与免疫系统

要了解为什么免疫治疗在TNBC中有效，了解免疫系统如何对抗癌症会有所帮助。被称为T细胞的免疫细胞 constantly 寻找异常细胞，包括癌细胞。然而，癌细胞可以发展出隐藏或使这些免疫细胞失活的方法。一个常见的策略是在其表面表达一种称为PD-L1的蛋白质，该蛋白与T细胞上的一种称为PD-1的受体结合。这种结合就像“刹车”一样，告诉T细胞停止行动，不要发起攻击。

免疫检查点抑制剂——本文的核心药物——通过解除这种刹车来发挥作用。帕博利珠单抗（Keytruda）和阿替利珠单抗（Tecentriq）等药物阻断PD-1与PD-L1之间的相互作用，使免疫系统能够识别并攻击癌症。由于TNBC倾向于比其他乳腺癌类型有更多的免疫细胞浸润肿瘤，研究人员假设这些药物在该亚型中可能特别有效。

早期TNBC的免疫治疗：证据

历史上，早期TNBC（eTNBC）的治疗依赖于在手术前或手术后以多种药物序列形式 administered 的化疗。尽管术前给予化疗（新辅助化疗）从未被证明比术后给予化疗（辅助治疗）改善预后，但它提供了临床优势：医生可以评估肿瘤在活体内的反应，这有助于风险分层并指导术后治疗决策。达到病理完全缓解（pCR）——即手术时没有癌细胞残留——与优异的长期预后相关，现在已成为该情况下的既定替代终点（预测长期益处的代理指标）。

里程碑式的KEYNOTE-522试验

2021年，KEYNOTE-522（KN522）试验的结果证明了将免疫治疗作为新辅助治疗添加到化疗中的价值，适用于II期和III期早期TNBC。这是一项III期随机试验，比较了帕博利珠单抗联合4种药物化疗方案（卡铂-紫杉醇，随后是表柔比星-环磷酰胺[EC]或阿霉素-环磷酰胺[AC]）与单纯化疗。手术后，免疫治疗组的患者继续接受帕博利珠单抗治疗，完成一整年的治疗。

结果令人瞩目：

• 添加帕博利珠单抗使pCR率从51.2%增加到64.8%（P<0.001），意味着近三分之二的患者在手术时检测不到癌症。
• 3年无事件生存期（EFS）——患者存活且癌症未复发或恶化的时间——在实验组改善至84.5%，而对照组为76.8%（风险比[HR] 0.63，P=0.0003）。
• 更新的分析（尚未发表）报告pCR差异略低（63% vs 55.6%）。
• 在PD-L1阳性肿瘤中，帕博利珠单抗组的pCR为68.9%，而无该药的组为54.9%；在PD-L1阴性肿瘤中，pCR分别为45.3%和30.3%。
• 帕博利珠单抗组的三年总生存期（OS）为89.7%，对照组为86.9%（HR 0.72，P=0.032）。

其他试验：结果不一但具有启发性

使用其他免疫检查点抑制剂的试验得出了不那么明确的结果，突显出我们仍有大量知识需要学习。

GeparNuevo：这项II期试验研究了白蛋白结合型紫杉醇（nab-paclitaxel）随后进行EC方案治疗，联合或不联合免疫药物度伐利尤单抗。该研究未显著改善主要终点病理完全缓解率（pCR）（53.4% vs 44.2%；比值比[OR] 1.45；P=0.287）。然而，它在无浸润性疾病生存期（iDFS）——即直到浸润性癌症复发的时间——方面显示出获益，三年iDFS为84.9%对76.9%（HR 0.54，P=0.0559）。它还显示了总生存期（OS）的获益：三年OS为95.1%对83.1%（HR 0.26，P=0.0076），尽管该研究并未设计用于检测生存差异。

NeoTRIP：在这项III期研究中，阿替利珠单抗联合卡铂和nab-paclitaxel相较于单独使用卡铂加nab-paclitaxel并未提高pCR（48.6% vs 44.4%；OR 1.18；P=0.48）。主要终点无事件生存期在当时尚未报告。值得注意的是，在PD-L1阳性肿瘤中，使用阿替利珠单抗的pCR为59.5%，未使用的为51.9%；在PD-L1阴性肿瘤中，pCR分别为33.9%和35.4%。

IMpassion031：这项研究调查了nab-paclitaxel随后进行AC方案治疗，联合或不联合阿替利珠单抗，并达到了其主要终点。免疫治疗组的pCR率显著更高：57.6% vs 41.1% (P=0.0044)。无事件生存期（EFS）也呈现出延长的趋势（EFS HR 0.76，95% CI 0.40–1.44；OS HR 0.69，95% CI 0.25–1.87），尽管该研究并未针对生存分析进行设计。在PD-L1阳性肿瘤中，pCR为68.8% vs 49.3%；在PD-L1阴性肿瘤中，分别为48%和34%。

GeparDouze：这项正在进行的III期试验（NCT03281954）正在测试与IMpassion031相同的阿替利珠单抗方案，但联合卡铂与nab-paclitaxel。预计主要完成日期为2023年12月31日。发表时结果尚不可用。

总之，免疫治疗对早期三阴性乳腺癌（TNBC）患者可能有效，但这些相互矛盾的结果突显出关于如何最佳使用这些药物仍有许多问题待解。

哪种化疗与免疫治疗配合效果最佳？

KEYNOTE-522方案使用了最大数量的化疗药物：序贯紫杉醇/卡铂，随后是蒽环类药物/环磷酰胺组合。但这是否确实是最佳的“化疗骨架”仍不清楚。

蒽环类药物传统上是高危TNBC（新辅助）辅助治疗的基石。然而，这些药物携带潜在严重长期副作用的风险，包括心力衰竭和继发性血液恶性肿瘤（由治疗引起的血液癌症）。然而，当与免疫治疗联合使用时，蒽环类药物似乎特别有效。

支持蒽环类药物的证据包括：

• II期TONIC试验比较了转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）患者的不同诱导策略，显示蒽环类药物多柔比星具有最高的客观缓解率（35%）。
• NeoTRIP试验在手术前未使用蒽环类药物，未能显示出pCR的改善，表明可能需要蒽环类药物来增强免疫治疗活性。

然而，也有证据表明并非所有患者都需要蒽环类药物：

• I-SPY2研究中仅使用帕博利珠单抗组的数据显示，紫杉醇随后进行AC方案与帕博利珠单抗加紫杉醇随后单独使用帕博利珠单抗的估计pCR率相等（均为27%）——尽管这两个比率都较低。
• 最近公布的II期NeoPACT试验显示，卡铂联合多西他赛和帕博利珠单抗的pCR率令人印象深刻地达到58%，两年EFS为89%。

尽管这两项试验存在局限性——I-SPY2分析因缺乏活性而提前关闭，且NeoPACT是一项小型单臂研究——但这些发现表明并非所有患者都需要蒽环类药物。目前，作为KEYNOTE-522方案的一部分施用蒽环类药物是标准做法。尽管如此，这些数据对于无法耐受蒽环类药物或有医学禁忌症的患者来说是令人安心的。

铂类的问题

KEYNOTE-522 notably 在方案中包含了铂类化疗药物（卡铂），尽管在该试验之前，由于新辅助/辅助数据不明确，铂类并未被普遍推荐给所有患者。三项主要试验调查了将铂类添加到各种化疗方案中。虽然这三项试验均显示出pCR的获益，但在BrighTNess和GeparSixto试验中观察到的无病生存优势在CALGB 40603研究中并未出现。

有趣的是，在I-SPY2试验中，接受pembrolizumab联合paclitaxel随后接受EC/AC治疗的患者——其化疗骨架与KEYNOTE-522相同，但不含铂类且pembrolizumab暴露量较低——达到了60%的pCR率，仅略低于KEYNOTE-522中观察到的64.8%。此外，尽管GeparNuevo试验未包含铂类且仅在术前给予免疫治疗，但其在GeparNuevo和KEYNOTE-522中观察到的EFS非常相似。

因此，在早期三阴性乳腺癌的新辅助治疗中加入铂类存在争议。虽然它被推荐用于高危肿瘤患者（淋巴结阳性、III期），但对于大多数II期肿瘤并非标准做法，通常更倾向于个案管理。铂类也常导致严重的骨髓毒性（抑制骨髓功能），这可能会影响剂量强度。对于耐受性差的患者，可以考虑早期停用铂类。

时机与顺序：术前还是术后？

免疫治疗应在术前还是术后给予尚不清楚。目前有三项大型III期试验正在研究辅助（术后）环境中的免疫治疗：

• SWOG S1418 (NCT02954874)：一项随机、开放标签的III期试验，纳入1,155名在新辅助治疗后仍有残留疾病的患者（ER/PR ≤5%的三阴性乳腺癌，残留病灶≥1 cm和/或淋巴结阳性）。患者接受1年的pembrolizumab治疗与观察组进行比较。
• IMpassion030/ALEXANDRA (NCT03498716)：一项随机、开放标签的III期试验，纳入2,300名II–III期三阴性乳腺癌患者，测试每周paclitaxel/剂量密集型AC联合或不联合atezolizumab，随后进行维持性atezolizumab治疗。
• A-BRAVE (NCT02926196)：一项随机、开放标签的III期试验，纳入474名患者。A组包括接受IIB–III期三阴性乳腺癌辅助化疗后的患者；B组包括新辅助治疗后仍有残留疾病的患者。治疗为avelumab与观察组进行比较。

这些研究均无法回答术后辅助环境中是否应继续新辅助免疫治疗的问题。在KEYNOTE-522研究之后，pembrolizumab现在常规在所有患者中继续给予额外的27周（约6个月），尽管达到pCR的患者可能获益甚微，因为两组中pCR患者的结局都非常优异。因此，pCR后是否应继续pembrolizumab仍存在争议。

其他研究表明，省略辅助免疫治疗可能对结局影响不大。在GeparNuevo试验中，durvalumab仅在新辅助环境中给予，其长期结局与KEYNOTE-522相似。同样，尽管只有4%的患者接受了辅助pembrolizumab，但NeoPACT研究的2年EFS仍达到89%。由Alliance合作组主导的一项名为OptimICE-pCR的计划试验，希望将术前pembrolizumab/化疗后达到pCR的患者随机分配至接受或不接受辅助pembrolizumab。

在KEYNOTE-522试验中，有残留疾病（新辅助治疗后剩余的癌症）的患者似乎从pembrolizumab中获益最大——尽管这来自一项未对多重性进行控制的探索性事后分析（意味着鉴于进行了大量分析，该发现可能源于偶然）。此外，试验方案不允许使用其他目前获批的术后新辅助药物，如capecitabine或olaparib。

2017年，在KEYNOTE-522试验启动不久后，CREATE-X研究显示，在早期三阴性乳腺癌新辅助治疗后残留疾病的背景下，添加capecitabine可带来生存获益。最近，OlympiA试验证明，对于接受过辅助和新辅助化疗的高危胚系BRCA突变携带者早期三阴性乳腺癌患者，1年的辅助olaparib（一种PARP抑制剂）可改善无病生存期和总生存期。尽管存在这些争议，pembrolizumab通常在术后继续给予——对于有残留疾病的患者，与capecitabine或olaparib联合使用——因为转移性环境中的安全性数据显示，将这些药物与检查点抑制剂联合使用是安全的。

最后，免疫治疗与化疗之间的最佳顺序策略仍不清楚。在GeparNuevo研究中，实验组的一部分患者在开始化疗前接受了为期2周的durvalumab单药“导入期”。值得注意的是，这是唯一观察到pCR获益的亚组。虽然窗口期和非窗口期队列之间患者和肿瘤特征的差异可能解释反应的差异，但不能排除durvalizumab单药的免疫启动效应。

早期疾病的生物标志物：谁获益最多？

许多相关性研究调查了接受化疗联合免疫治疗患者的不同生物标志物，但没有任何一项明确确定了哪些患者 specifically 从免疫治疗成分中获得显著获益。

在KEYNOTE-522研究中，程序性死亡配体1阳性（PD-L1+）肿瘤的pCR率高于PD-L1阴性（PD-L1−）肿瘤，无论治疗组如何——但免疫治疗的获益在PD-L1+和PD-L1−肿瘤中均一致。IMpassion031研究也得出了类似发现，其中添加atezolizumab的获益独立于PD-L1表达。相比之下，NeoTRIP试验仅在PD-L1+乳腺癌中显示出显著更高的免疫治疗获益。造成这种差异的原因尚不清楚，但化疗骨架的差异—— notably NeoTRIP中缺乏anthracyclines——或免疫细胞的比例（IC 1+与2+/3+）已被提出作为潜在解释。

肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）——已穿透肿瘤的免疫细胞——的预后和预测作用也得到了广泛探索。高TILs已被证明与仅接受化疗的三阴性乳腺癌患者的长期良好结局相关，甚至在仅接受手术的患者中也如此，突显了免疫监视在三阴性乳腺癌中的关键作用。

在调查化疗联合免疫治疗组合的试验中，也观察到了TILs与更高pCR之间的相关性，但关于其对免疫治疗获益的预测作用的发现存在冲突：

• 在GeparNuevo研究中，间质TILs（sTILs）被证明可独立预测两组的pCR。
• 在NeoTRIP研究中，发现基线sTILs仅在atezolizumab组中与更高的pCR相关。
• 在NeoPACT研究中，在sTILs大于或等于30%的肿瘤中观察到了令人印象深刻的76% pCR率，这代表了48%的病例。
• 在NeoTRIP研究中，也在第2个周期评估了sTILs，它们与两个治疗组的pCR均呈强相关。

值得注意的是，在NeoTRIP试验中观察到TILs在化疗单药组存在显著的组间不平衡（有利于化疗组），研究人员认为这种差异可能是未能获得pCR获益的潜在原因。已对几种其他免疫相关生物标志物进行了研究，包括免疫相关基因特征和肿瘤突变负荷（TMB）。大多数已被证明高度相互关联，且尚未有证据表明其中任何一种能特异性预测免疫治疗的获益。

晚期三阴性乳腺癌的免疫治疗

在既往接受过治疗的转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）患者中研究免疫检查点抑制剂的I期试验未能显示出重要的获益。尽管如此，在PD-L1阳性肿瘤且既往治疗负荷较轻的患者中观察到了活性迹象，这表明不同的患者选择可能能够界定从免疫治疗中获益的人群队列。

在转移性三阴性乳腺癌的一线治疗中联合使用免疫治疗和化疗已被证明能改善预后。

KEYNOTE-355试验

KEYNOTE-355（KN355）是一项随机III期研究，旨在评估在未经治疗的转移性三阴性乳腺癌患者中，在化疗基础上加用帕博利珠单抗与单纯化疗的对比。患者可接受三种化疗方案之一：白蛋白结合型紫杉醇、紫杉醇或卡铂-吉西他滨。根据22C3抗体检测计算的联合阳性评分（CPS）评估的PD-L1表达情况对患者进行分层。

该试验有两个主要终点：意向性治疗（ITT）人群和PD-L1阳性肿瘤患者（定义为CPS ≥10和CPS ≥1）的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。关键结果：

• 在PD-L1阳性（CPS ≥10）肿瘤中，PFS（HR 0.65；P=0.0012）和OS（HR 0.73；P=0.0093）均观察到具有统计学意义的获益。
• 在PD-L1阴性乳腺癌中未见显著差异。
• 三种化疗骨架之间未观察到异质性，亚组分析显示紫杉烷类（紫杉醇类药物）的获益略高。
• 然而，在解读这些数据时需要谨慎——患者并未随机分配至特定的化疗药物，且医生更倾向于为早期复发的患者选择卡铂联合吉西他滨。

阿替利珠单抗的故事：IMpassion130和IMpassion131

在同一适应症中研究阿替利珠单抗的数据存在争议。

IMpassion130是一项III期随机研究，旨在评估在一线白蛋白结合型紫杉醇基础上加用阿替利珠单抗。该试验在ITT人群（共同主要终点）中PFS呈阳性结果，中位PFS为7.2个月 versus 5.5个月（HR 0.80，P=0.0025），在PD-L1阳性亚组中亦呈阳性结果（7.5 vs 5.0个月；HR 0.62，P<0.001）。在PD-L1阳性患者中也观察到了具有临床意义的OS获益（25.4 vs 17.9个月；HR 0.67），但由于试验的分析计划，这一结果未达到统计学显著性。

IMpassion131是一项设计非常相似的III期试验，研究了紫杉醇联合或不联合阿替利珠单抗，结果显示即使是在PD-L1阳性患者中，加用免疫治疗药物也未带来获益。对于这种差异的原因有多种假设，包括紫杉醇需要联合使用类固醇（可能会抑制免疫活性），以及对照组中紫杉醇单药观察到的前所未有的OS结果。

尽管基于IMpassion130研究，阿替利珠单抗于2019年获得了针对三阴性乳腺癌的加速批准，但IMpassion131的阴性结果导致该公司在美国撤回了该药物的适应症。这段历史强调了当后续试验未能证实早期结果时，药物批准的脆弱性。

治疗持续时间、序贯治疗及后续线治疗

免疫治疗的持续时间是转移性三阴性乳腺癌中需要考虑的重要因素。与其他肿瘤类型一样，部分转移性三阴性乳腺癌患者为长期应答者，从免疫治疗中获得的获益可维持多年。事实上，在KEYNOTE-355研究中，接受免疫治疗的PD-L1 CPS大于10的转移性三阴性乳腺癌患者中，约28%的患者在2年时无进展。这一比例优于黑色素瘤一线抗PD-1单药治疗中观察到的约30%至37%的比率，也优于非小细胞肺癌（NSCLC）一线化疗联合免疫治疗中观察到的约20%的比率。

来自黑色素瘤和NSCLC的证据表明，在2年后停止治疗应该是安全的，但乳腺癌中缺乏此类证据。这是一个 ongoing 的重要研究领域，因为更长的治疗意味着需要更长时间应对潜在副作用以及更高的医疗系统成本。

与此同时，正在进行的试验正在研究不同的顺序——先进行化疗，随后进行维持性免疫治疗——是否可能带来益处。从生物学角度来看，启动阶段的化疗可能通过两种机制促进肿瘤免疫：诱导免疫原性细胞死亡（ICD），这是一种触发免疫反应的细胞死亡形式，以及清除抑制性免疫细胞。

SAFIR-02 试验调查了在 HER2 阴性晚期乳腺癌中化疗后给予维持性 durvalumab 的效果。该试验在意向治疗人群中的结果为阴性，但在三阴性乳腺癌（TNBC）亚组（n=82，中位生存期 14.0 vs 21.2 个月，HR 0.54；P=0.04）和 PD-L1+ 肿瘤（12.1 vs 25.8 个月，HR 0.42；P=0.06）中显示出显著优势。正在调查将免疫治疗与靶向药物或化疗相结合的替代维持策略，这些策略在仅进行化疗的阶段之后使用。

关于一线基于免疫治疗进展后的二线最佳治疗，目前知之甚少。目前不建议在明确疾病进展后继续免疫治疗——也就是说，一旦肿瘤明显再次生长，就不建议继续免疫治疗。

晚期疾病中的生物标志物检测挑战

尽管肿瘤和免疫细胞中 PD-L1 的表达可以预测转移性三阴性乳腺癌（TNBC）患者的免疫治疗获益，但 PD-L1 远非患者选择的完美生物标志物。不同的研究依赖于不同的检测方法来评估 PD-L1。

KEYNOTE 试验使用了Dako 22C3 检测，并应用综合阳性评分（CPS）来定义 PD-L1 阳性。CPS 的计算方法是将 PD-L1 染色细胞数（包括肿瘤细胞、淋巴细胞和巨噬细胞）除以肿瘤细胞总数，再乘以 100。相比之下，IMpassion 试验使用了Ventana SP142 检测和免疫评分（IC），其定义为被任何强度的 PD-L1 染色免疫细胞占据的肿瘤面积比例。还有其他可用的检测和评分标准。

对 IMpassion130 研究样本的重新分析显示，不同检测之间的重叠率较差，SP142、SP263（Ventana）和 22C3（Dako）检测之间的符合程度仅为中等（Spearman 相关系数 r=0.57–0.69）。尽管如此，与临床活动的相关性在不同检测中相似（无进展生存期 HR 0.60–0.68；总生存期 HR 0.74–0.79）。有趣的是，最能反映由 SP142 定义的 PD-L1+ 人群的 CPS 截断值为 10——这与 KEYNOTE-355 研究中显示可预测 pembrolizumab 获益的截断值相同。

或许更关键的是，PD-L1 是一种动态生物标志物：其表达随时间推移和在不同转移部位发生变化。在原发（原始）肿瘤样本与转移（扩散）样本之间，通常观察到 PD-L1+ 肿瘤的比率较高，而在某些特定的转移部位（如肝脏、皮肤和骨骼）中，PD-L1 阳性率尤其低。值得注意的是，KEYNOTE-355 试验中用于 PD-L1 评估的所有样本均来自转移部位，而 IMpassion130 试验允许使用原发和转移样本。这种采样差异可能导致不同试验之间出现不同的结果。

临床意义：这对患者意味着什么

对于早期三阴性乳腺癌（TNBC）患者，免疫检查点抑制剂与化疗的组合现在已成为早期和一线转移性环境中的新标准治疗。KEYNOTE-522 方案——pembrolizumab 联合 carboplatin-paclitaxel，随后是 anthracycline/cyclophosphamide，术后继续 pembrolizumab 以完成一年的疗程——已成为 2 期和 3 期疾病治疗的基石。

这在实践中的含义：

• 早期三阴性乳腺癌（TNBC）患者现在拥有一种治疗选择，可显著增加其在手术时无癌残留的机会（pCR），从而转化为更好的长期预后。
• 肿瘤为 PD-L1 阳性（CPS ≥10）的转移性三阴性乳腺癌（TNBC）患者可以从一线化疗中添加 pembrolizumab 中获益，无进展生存期和总生存期均有显著改善。
• 无法耐受 anthracyclines 的患者可能有令人安心的替代方案，尽管 anthracyclines 仍是 KEYNOTE-522 方案中的标准用药。
• 新辅助治疗后仍有残留疾病的患者可考虑将 adjuvant pembrolizumab 与 capecitabine 或 olaparib（针对 BRCA 携带者）联合使用，这基于转移性环境中的安全性数据。

局限性：研究尚无法回答的问题

重要的是，患者需要了解，即使免疫治疗已成为标准治疗，仍有许多问题尚未得到解答：

• 理想的化疗基础方案尚不明确。 KEYNOTE-522 方案使用了多种化疗药物，目前尚不清楚是否所有药物都是必需的，或者是否 specifically 需要 anthracyclines 才能使免疫治疗发挥最佳效果。
• 最佳治疗顺序尚不清楚。 免疫治疗应在手术前、手术后还是两者都进行，仍在研究中。正在进行的 SWOG S1418、IMpassion030 和 A-BRAVE 试验正在调查仅辅助治疗的方法。
• 缺乏预测性生物标志物。 PD-L1 检测并不完美，不同的检测会给出不同的结果。肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）显示出前景，但尚未在此类临床决策中得到常规验证。
• 并非所有患者都能获益。 即使在成功的临床试验中，也有相当一部分患者未能获得病理完全缓解（pCR）或长期生存获益。提前识别这些患者是一项紧迫的研究优先事项。
• 不推荐在疾病进展后继续治疗。 关于一线免疫疗法治疗后二线最佳治疗方案的了解仍然有限。
• 乳腺癌中“2年停药规则”尚未得到证实。 黑色素瘤和肺癌的证据表明停药2年是安全的，但目前尚缺乏针对乳腺癌的特定数据。

给患者的建议

基于本综述，以下是患者可能与肿瘤科团队讨论的关键要点：

1. 如果您患有早期三阴性乳腺癌（TNBC），请咨询免疫治疗。 如果您被诊断为2期或3期TNBC并计划进行新辅助化疗，请询问帕博利珠单抗联合化疗（KEYNOTE-522方案）是否适合您。
2. 如果您患有转移性三阴性乳腺癌（TNBC），请要求进行PD-L1检测。 PD-L1状态（使用22C3检测的CPS评分）有助于确定在一线化疗中加入帕博利珠单抗是否有益。请务必了解使用了哪种检测以及您的评分含义。
3. 咨询临床试验。 多项重要试验正在积极研究辅助免疫治疗、降阶梯策略（如OptimICE-pCR试验）以及新的联合治疗方法。参加临床试验可能会让您接触到有前景的新疗法。
4. 讨论化疗基础方案的选择。 如果您因医学原因避免使用蒽环类药物（如已有心脏疾病）或铂类制剂（如对骨髓毒性的担忧），请咨询医生关于替代方案的证据。对于II期肿瘤，个案处理方法可能更为合适。
5. 讨论副作用。 免疫治疗可能引起免疫相关副作用——包括肺部（肺炎）、结肠（结肠炎）、肝脏（肝炎）、甲状腺或其他器官的炎症。了解警告信号并及时报告症状对于管理这些风险非常重要。
6. 了解治疗目标。 在早期阶段，目标是治愈，病理完全缓解（pCR）率从约51%提高到65%代表了有意义的进步。在转移性阶段，目标是延长生命并维持生活质量，部分患者获得了持久的长期获益。

常见问题

三阴性乳腺癌的免疫治疗是什么，它是如何起作用的？

免疫治疗使用称为免疫检查点抑制剂的药物（如帕博利珠单抗或阿替利珠单抗），以帮助您的免疫系统攻击癌细胞。这些药物阻断了PD-1/PD-L1相互作用，这种作用就像T细胞的刹车，使免疫系统能够识别并对抗肿瘤。在三阴性乳腺癌中，将免疫治疗与化疗联合使用已改善了早期和晚期阶段的预后。

哪些早期三阴性乳腺癌患者有资格接受免疫治疗？

对于早期TNBC，KEYNOTE-522方案——手术前帕博利珠单抗联合化疗，手术后继续帕博利珠单抗——是2期或3期疾病的标准化疗。这通常是在您计划进行新辅助治疗时推荐的。您的医生将根据肿瘤分期、健康状况和其他因素确定这种方法是否合适。请咨询您的肿瘤科团队以了解资格情况。

病理完全缓解（pCR）是什么意思，为什么它很重要？

病理完全缓解意味着在新辅助治疗后手术时未发现癌细胞。获得pCR与极好的长期预后相关。在KEYNOTE-522试验中，加入帕博利珠单抗使pCR率从51.2%增加到64.8%，这意味着近三分之二的患者在手术时检测不到癌症。

如果我患有转移性三阴性乳腺癌，我需要进行PD-L1检测吗？

是的。对于转移性TNBC，PD-L1状态有助于确定在一线化疗中加入帕博利珠单抗是否有益。该检测使用22C3检测的联合阳性评分（CPS）。在KEYNOTE-355试验中，CPS ≥10的患者在无进展生存期和总生存期方面均有显著改善。请咨询您的医生使用了哪种检测以及您的评分含义。

乳腺癌免疫治疗可能有哪些副作用？

免疫治疗可能会引起与免疫相关的副作用，包括肺部（肺炎）、结肠（结肠炎）、肝脏（肝炎）或甲状腺的炎症。了解警示信号并尽早报告症状非常重要。副作用可以通过药物进行管理，但及时关注至关重要。您的肿瘤学团队将在治疗期间密切监测您。

早期三阴性乳腺癌术后是否推荐免疫治疗？

在KEYNOTE-522方案中，帕博利珠单抗在手术后继续给药数周，以完成一年的治疗。然而，这是否对所有患者都必要存在争议，尤其是对于达到病理完全缓解（pCR）的患者。 ongoing trials are studying this question. 对于有残留病灶的患者，医生可能会根据安全性数据将帕博利珠单抗与卡培他滨或奥拉帕利联合使用。

免疫治疗在晚期三阴性乳腺癌中的疗效如何？

在转移性三阴性乳腺癌中，一线化疗联合帕博利珠单抗改善了PD-L1阳性肿瘤（CPS ≥10）患者的生存期。在KEYNOTE-355试验中，无进展生存期和总生存期的获益显著。约28%的患者在2年时无进展。但免疫治疗并非对所有人都有效，PD-L1阴性肿瘤未显示出显著获益。

在开始三阴性乳腺癌的免疫治疗前，我是否应该寻求第二诊疗意见？

第二诊疗意见可以帮助您确认免疫治疗是否适合您的具体情况。对于早期三阴性乳腺癌，KEYNOTE-522方案是标准方案，但并非所有患者都需要其中的每一个组成部分，例如蒽环类药物或铂类。对于转移性三阴性乳腺癌，PD-L1检测并不完美，不同的检测方法可能会给出不同的结果。第二诊疗意见可以审查您的病理、影像学和治療计划，以确保您获得最合适的护理。Diagnostic Detectives Network 提供独立的专家第二诊疗意见。

来源信息

Original article: "Role of Immunotherapy in Early- and Late-Stage Triple-Negative Breast Cancer" by Stefania Morganti, MD, and Sara M. Tolaney, MD, MPH.

Publication: Hematology/Oncology Clinics of North America, Volume 37, Issue 1, pages 133–150, February 2023. Published by Elsevier Inc. DOI: https://doi.org/10.1016/j.hoc.2022.08.014

Affiliations: Medical Oncology, Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA; Breast Oncology Program, Dana-Farber Brigham Cancer Center, Boston, MA; Harvard Medical School, Boston, MA; Broad Institute of MIT and Harvard, Boston, MA; Department of Oncology and Hemato-Oncology, University of Milan, Istituto Europeo di Oncologia, Milan, Italy.

注：这篇患者友好型文章基于同行评审的研究。它旨在用于教育目的，不应替代您肿瘤学团队提供的个性化医疗建议。治疗决策应始终与了解您具体医疗状况的合格医疗保健专业人员协商后做出。