从内分泌学到肿瘤学：马克·利普曼博士的开创性旅程

目录

• 要点
• 播客系列简介
• 对话背后的嘉宾
• 早年生活与教育
• 通往癌症医学的不寻常之路
• 科学革命：激素测量
• 埃尔伍德·詹森与雌激素受体
• 在国家癌症研究所构建乳腺癌研究
• 实验室工作：细胞系与争议
• 培养下一代领导者
• 从实验室到临床：关键试验
• 这对当今患者的意义
• 局限性与经验教训
• 对患者及家属的建议
• 常见问题解答
• 信息来源

要点

• 雌激素受体检测指导激素治疗对乳腺癌是否有效。
• 一项针对约350名女性的随机试验表明，肿块切除术联合放疗的效果可与乳房切除术相当。
• 他莫昔芬等激素治疗药物在受体研究将其与疗效联系起来后得以应用。
• 转化科学——将实验室发现应用于患者护理——现已成为癌症研究的标准做法。
• 建议由多学科专家团队协调全面的乳腺癌护理。

关于播客系列

《癌症故事：肿瘤学艺术》播客是ASCO播客网络的一部分，该网络提供九个不同的节目，涵盖癌症护理的教育和科学内容。该系列包括作者访谈以及从Journal of Clinical Oncology（临床肿瘤学杂志）中“肿瘤学艺术”栏目节选的文章朗读，该栏目发表关于癌症护理的个人散文、反思和观点。

这期于2020年2月28日播出的节目是名为“与肿瘤学先驱对话”的特辑系列的一部分，在该系列中，Hayes博士采访了在过去70年中塑造癌症临床护理的奠基人。其目的是帮助听众了解这些领导人的勇气、远见和科学背景，并利用这段历史为患者在治疗期间及治疗后构建更美好的未来。

对话背后的人物

Dr. Daniel F. Hayes 是本期的主持人。他担任密歇根大学罗格尔癌症中心斯图尔特·B·帕德诺斯乳腺癌研究教授。他的研究重点是实验性治疗（新疗法）和癌症生物标志物（疾病的生物学指标），尤其是乳腺癌。他曾担任SWOG乳腺癌转化医学委员会主席，并是美国临床肿瘤学会（ASCO）肿瘤标志物指南委员会的首位成员兼主席。Hayes博士还曾担任ASCO董事会董事，并于2016年至2018年担任ASCO主席，任期三年。

Dr. Marc Lippman 是本期的嘉宾。据Hayes博士介绍，Lippman博士在早期关于雌激素受体（一种存在于乳腺癌细胞内、能与激素雌激素结合并可能促进癌症生长的蛋白质）在乳腺癌中作用的研究中发挥了关键作用。Hayes博士认为他和他的前同事Dr. William McGuire是首批在实体瘤中进行我们现在所称的“转化”科学研究的 investigators——意味着他们将实验室的发现直接应用于患者护理。

早年生活与教育

Lippman博士在纽约布鲁克林长大，他将其描述为“一个非常、非常有知识底蕴的家庭”。他指出，从事科学事业从未有过疑问——他在很小的时候就确定自己将投身科学。

他的教育经历包括：

• 在康奈尔大学获得本科学位，期间曾担任校网球队队员
• 在耶鲁大学获得医学学位
• 在约翰斯·霍普金斯医院完成住院医师培训
• 在耶鲁大学完成内分泌学（激素研究）专科医师培训

在医学院期间，Lippman博士必须完成一篇论文，并与一位研究白血病（血液疾病专家）的血液学家合作。他非常享受这项工作，这也埋下了一颗种子，后来将他对内分泌学和癌症的两份热情联系起来。

通往肿瘤医学的不寻常路径

利普曼博士成为癌症医生的道路绝非传统。事实上，他从未接受过肿瘤学的正式培训。

他的职业道路受到一个历史事件的影响：越南战争。许多医生和准医生，包括利普曼博士，都不愿意前往越南服役。其中一条替代途径是成为美国公共卫生服务局（隶属于国立卫生研究院 NIH）的军官，并在该机构完成军事服役。这对他来说极具吸引力。

在国立卫生研究院（NIH），选拔过程非常独特——科学家和行政人员会亲自为他们的实验室挑选研究人员。由于利普曼博士曾在血液学实验室工作，国家癌症研究所（NCI）的一位名叫索尔·佩里（Saul Perry）的科学家兼行政人员邀请他加入其领导的白血病服务团队。利普曼博士接受了这份提议，认为这是他唯一的替代选择。

"我不得不花一年时间在病房照顾病情极其危重的患者，其中大多数人在那一年里去世了。" —— 利普曼博士

尽管那年的临床工作强度极大，利普曼博士仍利用业余时间继续学习内分泌学，修读了分子内分泌学的课程。在那里，他遇到了一位名叫布拉德·汤普森（Brad Thompson）的导师，他的第一个项目是尝试将他的两个兴趣点结合起来：白血病和内分泌学。他开始测量白血病细胞中的糖皮质激素受体（能与皮质醇等类固醇激素结合的蛋白质）。该团队证明了这些受体的存在，确认它们是真正的受体，并表明它们可以预测患者对治疗的反应。

"我的意思是，我们在白血病领域所做的工作，正是人们在乳腺癌领域所做的，" 利普曼博士回忆道。"我觉得这非常有趣。而且，在我的脑海中，内分泌学的科学与当时肿瘤学中几乎完全缺失的内分泌学之间，始终存在着一种张力。"

在国立卫生研究院（NIH）完成临床年并与布拉德·汤普森在实验室工作两年后，他回到耶鲁大学接受正式的内分泌学培训，认为他的职业生涯将在那里结束。但大约一年后，保罗·卡邦（Paul Carbone）博士打来电话，问他是否愿意回到国家癌症研究所（NCI），加入乳腺癌服务团队。

"我必须坦诚地告诉你，当我加入国家癌症研究所（NCI）的乳腺癌项目时，我一生中从未治疗过一例乳腺癌病例，" 利普曼博士承认道。"我是完全在实战中边做边学，掌握了所有关于乳腺癌的知识。"

这次调动进展异常迅速。利普曼博士抵达后不久，卡邦博士前往威斯康星州，乳腺癌组的负责人道格·托米（Doug Tormey）也离开了。在30岁或31岁时，利普曼博士突然开始负责一个照顾乳腺癌患者的项目——而就在两年前，他从未治疗过任何一例乳腺癌患者。

科学革命：激素的测量

要理解利普曼博士的工作为何具有变革性，有必要了解20世纪60年代和70年代的医学状况。正如利普曼博士所指出的，我们现在视为循证医学基础的大部分内容，在他医学院就读期间"完全是一个谜"。

他说，当时唯一完全科学的领域是传染病，因为被称为科赫法则（Koch's postulates）的科学框架使医生能够知道什么病原体引起什么疾病，以及什么药物能杀死什么病菌。相比之下，内分泌学基于"完全的功能性测定"——即观察全身效应的方法，例如兔子是否排卵，而不是直接测量激素本身。

随着获得诺贝尔奖的研究开发出放射免疫测定和放射受体测定，这一切都发生了改变。这些技术使科学家能够以前所未有的精度测量体内微量的（微小的）激素。

"在大约一年内，几乎每一种内分泌疾病——阿狄森氏病的病理生理学、甲状腺疾病，不胜枚举——都是基于能够测量微量激素而得以阐明的，" 利普曼博士说。"对我来说，这太棒了。我注定要成为一名内分泌学家。对此我毫不怀疑。这才是真正的科学。"

这场科学革命提醒我们，技术如何能开启整个医学领域。正如这些测量技术改变了内分泌学一样，利普曼博士认识到它们也能改变癌症护理。

埃尔伍德·詹森与雌激素受体

利普曼博士称詹森博士为"一位伟大的科学家，本质上是一位化学家"，他是雌激素受体领域的真正先驱。他的工作展示了技术突破如何改变一切。

詹森博士成功制造了放射性标记的类固醇——即用放射性标记标记的激素，可以对其进行追踪和测量。如果没有这些高比活性的化合物，就不可能测量受体在极低浓度（皮摩尔和纳摩尔范围）下工作的激素结合情况。

具体来说，詹森博士合成了己烯雌酚（hexestrol），这是一种与雌二醇（主要的雌激素激素）相似的化合物。利用这一工具，他能够将结合的激素与游离的激素分离开来，并证明受体的存在。这项关键研究开启了乳腺癌中激素依赖性的整个领域，在此之前，该领域完全基于临床反应标准。

几乎同时，另一项突破发生了：能够干扰激素作用的强效药物被发明出来。其中最著名的是他莫昔芬（tamoxifen），以及同期合成的几种其他药物。医生们第一次拥有了可以轻易给患者服用的口服疗法，而不必切除产生激素的器官（如卵巢）或给予毒性极大、超药理剂量的类固醇。

这引发了迫切的需求，以了解这些药物是如何以及为何起作用的。许多研究人员进入了该领域，包括比尔·麦奎尔（Bill McGuire）、詹姆斯·惠特利斯（James Whitless）和利普曼博士本人。20世纪70年代初，研究人员发现激素受体的存在与患者对治疗的反应之间存在非常强的相关性。这开启了一个全新的研究领域，探讨受体如何工作、结合位点在哪里、发挥什么作用以及激活哪些基因。“这对许多人来说成为了一生的事业，”利普曼博士回顾道。

在NCI建立乳腺癌研究

当时的NCI主要专注于白血病和淋巴瘤——即所谓的“五人帮”研究，涉及由Frei博士等先驱领导的化疗方案MOPP和CHOP。乳腺癌研究并非优先事项。

但几种力量正在汇聚以改变这一局面。合作组正在开发乳腺癌的首个多药联合方案，包括CMF（环磷酰胺、甲氨蝶呤和氟尿嘧啶，被一位同事称为“Johnny的方案”）以及MD安德森癌症中心的FAC方案（氟尿嘧啶、阿霉素和环磷酰胺），还包括包含长春花生物碱和泼尼松的方案。

首次出现了针对转移性（扩散）疾病的合理有效的方案，而在过去的岁月里，医生只有少数几种单药：长春花类生物碱、甲氨蝶呤和5-FU。这对于晚期乳腺癌患者来说是一个重要的转折点。

利普曼博士还将功劳归功于伯尼·费舍尔（Bernie Fisher）博士非凡的组织能力，他称其为“伟大的科学家”和“伟大的外科医生”。费舍尔创建并领导了NSABP（国家外科辅助乳腺癌和肠道项目），这是一个合作组，从成立之初就开展了一些具有开创性的乳腺癌研究——不仅涉及激素治疗，还包括手术方法。

后来，出现了令人瞩目的数据，显示辅助治疗（手术后给予以降低癌症复发风险的治疗）取得了成功。早期的NSABP研究使用单药，随后米兰的CMF研究“非常出色”，利普曼博士说。他指出，乳腺癌“过去和现在都是最容易处理的实体瘤之一，睾丸癌可能是唯一的例外。”

实验室工作：细胞系与争议

当利普曼博士到达NCI时，他获得了实验室空间并被鼓励追求自己的兴趣。他之前在耶鲁大学从事肝细胞糖异生（葡萄糖生成过程）模型的研究——这与癌症无关。现在，他必须弄清楚下一步该做什么。

从20世纪50年代末到60年代中期的一个重大进展是能够在体外培养癌细胞。Harry Eagle、Hamm和Dulbecco等先驱已经掌握了在体外维持细胞的方法。如今，这被视为理所当然，但当时却是革命性的。

利普曼博士有一个想法：既然有人描述过具有雌激素受体的乳腺癌细胞系，为什么不利用细胞培养作为模型来了解激素如何操控乳腺癌细胞呢？他开始开发这一模型，大约六个月后，他成功了。

缺点是什么？没有人能重复他的结果——包括Dale McGuire博士。许多研究人员将这项工作斥为垃圾，认为他是捏造的。利普曼博士将他的发现发表在《Nature》和其他严肃的期刊上，但怀疑随之而来。

“我记得在哈佛做讲座。最后提问环节有人问，我们无法重复这些数据。我们认为你没有说真话。”

这段时期让这位年轻的研究人员非常沮丧。但最终，时间证明他是对的。“结果非常幸运的是我们是对的，”他说，“所以最终，这对我的职业生涯来说甚至更容易了。”

指导下一代领导者

在那个时代，NIH对年轻科学家有着独特的吸引力。越南战争的尾声意味着一些最优秀的人才仍在寻找通往NIH的道路。此外，当时只有少数几个综合性癌症中心——相比之下，现在有三十多个——其中大多数，如斯坦福大学，专注于白血病和淋巴瘤，几乎没有乳腺癌项目。

出于这两个原因，希望从事乳腺癌研究的研究人员来到了利普曼博士身边。他说自己也很幸运地有来自欧洲和亚洲的优秀人士参与他的工作，并指出许多人寻求他开玩笑称之为“BTA学位”的东西——“去过美国”。

他的学生名单令人瞩目。包括：

• Neil Rosen
• Ed Gellman
• Doug Yee
• George Wilding

这些人士后来都成为了癌症中心主任。Lippman 博士撰写了近 500 篇同行评审论文，并与 Jay Harris 博士、Monica Morrow 和 Kent Osborne 共同编辑了《乳腺疾病》（Diseases of the Breast）这本教科书，该书被许多人视为“乳腺癌圣经”。

从实验室到临床：关键试验

Lippman 博士的首项转化研究——即连接基础科学与患者护理的研究——实际上发生在他在进修期间，当时他试图将急性淋巴细胞白血病（ALL）和急性髓系白血病（AML）患者对糖皮质激素类药物的反应进行关联分析。他习惯于在实验室与临床之间来回穿梭。

他对照顾患者的热爱是一个反复出现的主题。“我发现肿瘤学的主要吸引力在于，在患者生活面临巨大压力和动荡的时刻与他们打交道，”他说。“我发现这激发了我的一些最佳技能。”他指出，他一直参与患者护理工作，而不仅仅待在实验室里。

Lippman 博士参与的一项主要试验涉及与 Allen Lichter 博士的合作。这两位医生不断讨论局部乳腺癌的最佳治疗方案。当时，一些知名研究人员（如联合中心的 Sam Hellman 博士）拒绝参与比较肿块切除术与放疗的临床试验，因为他坚信——后来证明是正确的——这种方法等同于乳房切除术（完全切除乳房）。

Lippman 博士和 Lichter 博士决定，用 Lippman 博士的话说，“或许有些傲慢地”，他们可以自己开展单机构试验。他们在国家癌症研究所（NCI）对约 350 名女性进行了一项前瞻性随机试验，比较肿块切除术联合放疗与另一种替代方案——所有这些患者也都参与了晚期疾病试验和其他研究。Lippman 博士描述与 Lichter 博士并肩工作的日子为“我一生中最快乐的时光”，这可能是在乳腺癌领域建立的首个多学科诊所——一个由多种专业专家组成团队共同工作的诊所。

为了提供背景信息，Hayes 博士插话指出，Lichter 博士后来在密歇根大学创立了放射肿瘤学系并担任系主任，随后成为美国临床肿瘤学会（ASCO）主席，并在多年间担任 ASCO 首席执行官。

这对当今患者的意义

对于今天阅读此内容的患者来说，很难夸大现代乳腺癌护理在多大程度上源于本次对话中描述的工作。当乳腺癌患者对其肿瘤进行雌激素受体检测时，他们直接受益于 Jensen 博士、McGuire 博士和 Lippman 博士开创的受体科学。

当患者被处方他莫昔芬或芳香化酶抑制剂时，他们服用的药物诞生于 Lippman 博士协助构建的那个时代。激素受体状态可预测治疗反应这一知识，至今仍是乳腺癌管理的基石。

Lippman 博士和 Lichter 博士进行的随机试验——帮助确立保乳治疗（肿块切除术联合放疗）可与乳房切除术等效——也改变了外科实践。如今，许多被诊断为早期乳腺癌的女性可以选择破坏性较小的手术，这在很大程度上归功于这项开创性工作。

Lippman 博士坚持将实验室研究与患者护理相结合，也有助于确立“转化科学”的模式，这现已成为癌症研究的标准。研究者也应接触患者的理念——以及一侧的见解应指导另一侧的理念——如今已融入学术医学的肌理之中。对患者而言，这意味着科学发现从实验室到临床的转化速度更快。

局限性与经验教训

与任何历史记录一样，有一些重要的局限性和经验教训需要注意：

• 个人故事：本次播客捕捉了 Lippman 博士的个人反思，这些内容受记忆和视角的影响。它并非乳腺癌研究的全面历史。
• 早期工作的困难：Lippman 博士的初步结果未能被其他实验室复现，这是早期科学中常见的挑战。这表明突破性发现需要时间才能验证。
• 时代背景：本采访中描述的快速发展发生在特定的历史时刻（越南战争时期、细胞培养初期、放射免疫测定的发展）。其中描述的一些职业路径——例如在 30 岁时接手主要项目——可能并不反映当今更为结构化的培训要求。
• 时代变迁：Lippman 博士担忧地指出，如今的研究人员通常在更大的年龄才获得其首个主要研究资助（R01），他认为这是一个“人们需要解决的问题”。

给患者及家属的建议

虽然本文不能替代专业医疗建议，但利普曼博士的经历为患者的家属提供了许多宝贵的经验教训：

1. 询问您肿瘤的激素受体状态。 如果您或您的亲人被诊断为乳腺癌，了解肿瘤是否具有雌激素或孕激素受体至关重要。这一信息有助于指导治疗决策，也是本次对话中描述的开创性研究的直接成果。
2. 理解癌症研究是一场漫长的旅程。 从实验室发现到日常治疗经历了数十年的时间。您在新闻中听到的新疗法都建立在多年艰苦研究的基础之上。
3. 寻求多学科诊疗。 利普曼博士描述了他在 Lichter 博士的协助下开展的工作，这可能是首个多学科乳腺癌诊所。如今，当外科医生、内科肿瘤学家、放射肿瘤学家及其他专家作为团队协同工作时，患者能获得最佳的治疗服务。
4. 珍视医患关系。 利普曼博士热爱在“巨大而明显的压力时刻”与患者打交道，这构成了他行医的核心。拥有一位真正关心您并坦诚沟通的医生，会给您的就医体验带来真正的不同。
5. 谨慎解读初步研究成果。 即使是利普曼博士备受赞誉的研究，最初也曾遭到同行的质疑。如果您读到关于新研究的报道，请记住，科学发现必须经过重复验证、同行评审和确认，才能改变临床实践。

常见问题解答

什么是雌激素受体检测？它对乳腺癌治疗为何重要？

雌激素受体检测用于检查乳腺癌细胞是否拥有能结合雌激素并促进癌症生长的蛋白质。了解您肿瘤的激素受体状态有助于指导治疗决策。如果存在这些受体，可能会推荐他莫昔芬或芳香化酶抑制剂等内分泌治疗。这项检测是本次对话中描述的早期研究的直接成果。

早期乳腺癌有哪些治疗方案？

对于早期乳腺癌，主要有两种手术方式：乳房切除术（切除整个乳房）或保乳治疗（即肿块切除术后辅以放疗）。美国国家癌症研究所（NCI）一项针对约350名女性的随机试验证实，保乳治疗的效果可与乳房切除术相当。如今，许多女性可以基于这一证据选择创伤较小的手术方式。

乳腺癌的内分泌治疗是什么？它是如何起作用的？

内分泌治疗使用他莫昔芬或芳香化酶抑制剂等药物来阻断或降低雌激素水平，从而抑制可能促进乳腺癌生长的因素。在研究证实激素受体与患者反应之间存在密切联系后，这种口服疗法得以问世。如今，它已成为激素受体阳性乳腺癌治疗的基石，为手术或大剂量类固醇治疗提供了一种毒性更低的替代方案。

雌激素受体的发现为何如此重要？

关于雌激素受体的研究表明，医生可以通过测量肿瘤组织中的受体来预测患者对内分泌治疗的反应。这开启了一个新的研究领域，并彻底改变了乳腺癌的护理模式。如今，检测雌激素和孕激素受体已成为标准流程，基于这些结果进行的内分泌治疗也是许多患者的常规治疗方案。

在癌症护理中，“转化科学”是什么意思？

转化科学意味着将实验室的发现直接应用于患者护理。利普曼博士及其同事是最早在这一领域（实体瘤）开展此类工作的人之一。这种研究人员同时也接诊患者的模式，有助于加快科学发现向临床应用的转化，从而可能让患者更快地获得新疗法并享受更个性化的护理。

如果我被诊断为乳腺癌，我应该询问肿瘤的激素受体状态吗？

应该。了解您的肿瘤是否具有雌激素或孕激素受体至关重要，因为它有助于指导治疗决策。如果存在这些受体，内分泌治疗可能会有效。这一信息源自本次对话中描述的开创性研究。请与您的医生讨论您的受体状态及其对您个性化治疗方案的意义。

乳腺癌患者是否应就肿块切除术联合放疗是否为乳房切除术的安全替代方案寻求第二诊疗意见？

对于被诊断为早期乳腺癌的女性，第二诊疗意见有助于权衡保乳治疗（肿块切除术联合放疗）与乳房切除术；在访谈中，Lippman 博士表示，Sam Hellman 博士确信这两种方法等效，而事实证明他的判断是正确的。第二诊疗意见还可以确保您的肿瘤接受雌激素和孕激素受体检测，从而指导他莫昔芬等激素治疗是否对您有益。由外科医生、内科肿瘤学家和放射肿瘤学家共同参与的多学科会诊可帮助您权衡各种选择。Diagnostic Detectives Network 提供独立的专家第二诊疗意见。

来源信息

Original Title: Cancer Stories: The Art of Oncology: Conversations with the Pioneers of Oncology: Dr. Marc Lippman

Format: JCO (Journal of Clinical Oncology) Cancer Stories podcast, published by the ASCO Podcast Network

Original Air Date: February 28, 2020

Host: Dr. Daniel F. Hayes, MD (Stuart B. Padnos Professor of Breast Cancer Research, University of Michigan Rogel Cancer Center; Past President, ASCO)

Guest: Dr. Marc Lippman, MD (Professor, researcher, and co-editor of Diseases of the Breast)

Series Editor Note: The Cancer Stories: The Art of Oncology series is hosted by Dr. Lidia Schapira, MD, FASCO, Associate Editor for JCO's Art of Oncology, Associate Professor of Medicine at Stanford University School of Medicine, and Director of the Cancer Survivorship Program. She also serves as Editor-in-Chief of ASCO's Cancer.Net, a website providing expert-reviewed cancer information for patients and caregivers.

Disclaimers: The purpose of this podcast is to educate and inform. It is not a substitute for professional medical care and is not intended for diagnosing or treating individual conditions. Guests on the podcast express their own opinions, experiences, and conclusions, which do not necessarily reflect the views of ASCO. The mention of any product, service, organization, activity, or therapy is not an ASCO endorsement.

这篇患者友好型文章基于同行评审的研究以及通过美国临床肿瘤学会发布的教育播客。