在化疗基础上加用帕博利珠单抗有助于延长晚期胆道癌患者的生存时间：KEYNOTE-966试验结果

目录

• 要点
• 为何这项研究至关重要
• 什么是胆道癌？
• 本研究之前已知信息
• 研究设计方法
• 谁可以参与本研究
• 治疗方案
• 患者监测方式
• 研究测量指标
• 统计学方法
• 关键发现：生存结果
• 关键发现：安全性与副作用
• 这对患者意味着什么
• 研究局限性
• 实用建议
• 常见问题解答
• 信息来源

要点

• 在一项针对1,069名晚期胆道癌患者的试验中，在吉西他滨和顺铂的基础上加用帕博利珠单抗，使中位总生存期从10.9个月延长至12.7个月。
• 与化疗相比，使用帕博利珠单抗联合化疗使任何时间点的死亡风险降低了17%（风险比 0.83；p=0.0034），这一结果具有统计学意义。
• 两组之间的副作用总体相似，未出现新的安全问题；3–4级不良事件的发生率在两组中分别为79%和75%。
• 符合条件的患者为患有不可切除的局部晚期或转移性疾病的患者，ECOG评分为0–1分，且器官功能良好；壶腹癌患者或患有活动性自身免疫性疾病者被排除在外。
• 中位生存期延长了1.8个月；患者应权衡这一获益与额外输液、潜在的免疫相关副作用以及费用之间的关系。

这项研究为何重要

胆道癌是一组预后较差的癌症，全球确诊人数正在上升。十多年来，晚期疾病的标准一线治疗一直是吉西他滨和顺铂两种药物的化疗组合。医生们长期以来一直在寻找改善该组合的方法，但大多数尝试均以失败告终。

本研究提出了一个简单的问题：在吉西他滨和顺铂的基础上加用一种名为帕博利珠单抗的免疫治疗药物（一种抗PD-1单克隆抗体——一种实验室制造的免疫蛋白，有助于人体免疫系统攻击癌细胞）是否能帮助患者比单纯化疗活得更久？

大多数胆道癌会在其周围创造一个抑制免疫系统的微环境。因此，单独使用免疫治疗药物产生的肿瘤反应非常少。研究人员希望，将免疫治疗与也能刺激免疫系统的化疗相结合，效果会比单独使用任何一种方法更好。

什么是胆道癌？

胆道癌是一组起源于胆管或胆囊内衬细胞的癌症。具体而言，它们发生于：

• 肝内胆管——肝脏内部的胆管
• 肝外胆管——肝脏外部的胆管
• 胆囊——储存胆汁的小器官

这些癌症并不常见。它们占全球所有新发癌症病例的不到1%。尽管罕见，但其发病率正在上升。

已知的危险因素包括：

• 由慢性囊肿或胆结石引起的胆道损伤
• 肝吸虫感染（一种寄生虫感染）
• 慢性病毒性肝炎（乙型或丙型肝炎的长期肝脏感染）
• 肝硬化（肝脏瘢痕化）

胆道癌在分子水平上也存在很大差异。也就是说，驱动癌症的基因变化因肿瘤起源部位和致病原因而异。这种复杂性使得仅靠单一方法难以治疗该疾病。

本研究之前已知的内容

目前的护理标准——吉西他滨联合顺铂——是由一项名为ABC-02的3期试验在十多年前确立的。在该研究中，接受吉西他滨联合顺铂治疗的患者中位总生存期为11.7个月，而单独使用吉西他滨为8.1个月。风险比为0.64（p<0.001），意味着在任何给定时间点，两药联合治疗使死亡风险降低了36%。这是一个明确的胜利。

此后，研究人员尝试了许多其他方案，但均未取得突破。三药化疗方案未能带来益处。将靶向治疗与化疗联合也未见成效。在一线治疗后癌症进展的患者中，基于一种名为5-氟尿嘧啶的药物的联合方案仅显示出适度的获益。

少数患者确实能从靶向治疗或免疫治疗中获益——但前提是他们的肿瘤携带特定的分子特征，如FGFR2融合、IDH1突变或错配修复缺陷（细胞修复DNA能力的缺陷）。这些发现主要来自已接受过既往治疗的患者研究。由于每个分子亚群都很罕见，大多数患者仍只能以化疗作为唯一选择。

早期的一项3期试验TOPAZ-1提供了关键先例。TOPAZ-1测试了另一种免疫治疗药物度伐利尤单抗（durvalumab），其靶向PD-L1（PD-1的配体蛋白）。与单独化疗相比，在吉西他滨和顺铂基础上加用度伐利尤单抗改善了总生存期：中位数为12.8个月 versus 11.5个月（风险比0.80，95%置信区间0.66–0.97；双侧p=0.021）。KEYNOTE-966旨在测试这一原则是否同样适用于PD-1抑制剂帕博利珠单抗（pembrolizumab）。

研究设计方法

KEYNOTE-966是一项随机、双盲、安慰剂对照的3期试验——这是医学研究中使用的最严谨的研究设计类型。该研究在亚太、欧洲、北美和南美的175家医疗中心进行。

以下是这些设计术语的通俗解释：

1. 随机化：患者通过随机方式被分配到一个治疗组或另一个组，而非由医生选择。这防止了谁接受哪种治疗的无意识偏差。
2. 双盲：患者及其医生均不知道谁正在接受真正的免疫治疗药物，谁正在接受安慰剂（不含活性药物的盐水溶液）。这防止了期望影响症状和结果的报告。
3. 安慰剂对照：一组接受无活性的盐水输注而非帕博利珠单抗，以便研究人员隔离药物的真实效果。
4. 3期：在治疗考虑获得监管批准之前的最终临床测试阶段，涉及大量患者。

患者以1:1的比例通过中央交互式语音响应系统和由研究申办者生成的随机化列表被分配至帕博利珠单抗组或安慰剂组。分配按三个因素进行了分层——平衡——：地理区域（亚洲 versus 非亚洲）、疾病分期（局部晚期 versus 转移性）以及癌症起源部位（肝外胆管 versus 胆囊 versus 肝内胆管）。患者在每个层内以每4人为一组进行随机化。

帕博利珠单抗组有13名患者，安慰剂组有17名患者出现了临床重要的方案偏离——即偏离研究计划的情况。这些偏离涉及资格标准、研究药物的给药或停药方式以及试验程序。

谁可以加入本研究

为了符合资格，患者必须满足以下所有要求：

• 年龄18岁或以上
• 经组织学确认（在显微镜下检查肿瘤组织确认）的不可切除的局部晚期或转移性疾病——意味着癌症无法通过手术切除或已扩散至身体其他部位
• 肝外胆管癌（包括肝细胞癌与胆管癌混合型）、胆囊癌或肝内胆管癌的诊断
• 根据RECIST 1.1版（实体瘤疗效评价标准，一套用于在影像扫描中测量肿瘤的标准规则）确定的可测量疾病，由主治研究者判定
• 东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0或1——该量表用于评估患者进行日常活动的能力，其中0分表示完全活跃，1分表示剧烈活动受限但能行走并进行轻度工作
• 愿意提供肿瘤组织以进行生物标志物评估
• 器官功能充足
• 预期生存期大于3个月

唯一允许的前期全身治疗（通过血液循环传播的治疗）为新辅助或辅助治疗——旨在治愈疾病而在手术前或手术后给予的治疗——且该治疗须在不可切除或转移性疾病诊断前至少6个月完成。

关于病毒性肝炎的资格标准 notably 包容性强。既往或当前患有丙型肝炎病毒（HCV）感染的患者符合资格。病情得到控制的乙型肝炎患者也符合资格，包括乙型肝炎血清抗原（HBsAg）检测阳性或检测到乙型肝炎病毒（HBV）DNA的患者——前提是他们在开始研究治疗前至少4周开始抗病毒治疗，且其病毒载量低于100 IU/mL。

患有壶腹癌（胆管和胰管汇入小肠的Vater壶腹处的癌症）或在过去两年内需要全身治疗的自身免疫性活动期疾病的患者被排除在外。参与者自我报告其在出生时的性别为女性或男性。

治疗计划

所有患者均接受相同的化疗基础方案，其中一半患者还接受pembrolizumab治疗。具体剂量和给药时间表如下：

• Pembrolizumab或安慰剂： 200 mg通过静脉（经血管）输注，每3周一次，最多35个周期
• Gemcitabine： 1000 mg/m²在每3个周期的第1天和第8天静脉输注，无最大持续时间限制
• Cisplatin： 25 mg/m²在每3个周期的第1天和第8天静脉输注，最多8个周期

治疗持续至癌症进展、副作用变得不可接受、研究者决定停止、患者撤回同意或出现其他原因——以先发生者为准。重要的是，如果患者因副作用而必须停止gemcitabine或cisplatin（或两者），他们可以继续接受pembrolizumab或安慰剂，反之亦然。这种“一次一种药物”的灵活性使患者能够尽可能长时间地耐受治疗方案的各个部分。

不允许交叉治疗。这意味着接受安慰剂的患者在研究期间不会后续接受pembrolizumab治疗。

患者监测方式

患者接受了全面且定期的评估。肿瘤影像检查首选增强计算机断层扫描（CT），或磁共振成像（MRI），覆盖胸部、腹部和盆腔。扫描在以下时间进行：

1. 随机分组前4周内
2. 首次接受研究治疗后的第6周
3. 每6周一次，持续至第54周
4. 此后每12周一次

在临床需要时进行脑部影像学检查（首选增强MRI，或CT）和全身放射性核素骨扫描。影像学检查持续至癌症进展（由盲态独立中心评估判定，即不了解患者接受何种治疗的放射科医生）、开始新的抗癌治疗、死亡或患者撤回同意时为止。生存情况每12周评估一次，直至死亡、撤回同意或研究结束。

筛查期间进行了多项实验室检测。血液检测丙型肝炎抗体（IgG），若存在则测量HCV病毒载量。血液还检测了乙型肝炎核心抗体（总量和IgM）、HBV病毒载量和HBsAg。肿瘤组织使用名为PD-L1 IHC 22C3 pharmDx的特定实验室检测方法检测PD-L1综合阳性评分（CPS），并检测微卫星不稳定性（MSI）状态——这是衡量肿瘤DNA修复错误倾向的指标。

在筛查期间、治疗期间定期以及治疗结束时进行体格检查以及血液、血常规和生化分析。副作用和实验室异常在治疗期间及停药后长达30天内记录（若未开始新的抗癌治疗，严重事件可长达90天）。使用监管活动医学词典第25.1版进行分类，并使用美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准第5版进行分级。研究团队还特别跟踪潜在的免疫介导副作用和输液反应，使用预先准备的术语列表，无论研究者是否认为研究药物导致了这些反应。

本研究测量的内容

主要终点——本研究旨在回答的主要问题——是总生存期，定义为从随机分组到任何原因死亡的时间。

次要终点包括：

• 无进展生存期：从随机分组到首次记录癌症恶化或任何原因死亡的时间，以先发生者为准
• 客观缓解率：最佳反应为完全缓解（无可检测的癌症）或部分缓解（有意义缩小）的患者比例
• 缓解持续时间：从首次出现完全或 partial 缓解证据到癌症进展或患者死亡的时间
• 安全性

无进展生存期、客观缓解率和缓解持续时间均根据RECIST 1.1版由盲态独立中心评估进行判定。一项预设的探索性终点是欧洲癌症研究与治疗组织30项核心生活质量问卷（EORTC QLQ-C30）全球健康状况/生活质量量表从基线到第18周的变化。其他探索性终点计划在未来的出版物中报告。

统计学方法

本研究经过精心设计以避免假阳性结果。总体I类错误率——即宣告存在不真实获益的机会——严格控制在单侧alpha为0.025。这是一个标准的统计阈值，意味着假阳性的机会不超过2.5%。

研究人员使用了一种正式方法（Maurer和Bretz的图形法）来决定终点测试的顺序。所有统计“alpha”——即允许的错误范围——最初被分配给总生存期。只有当总生存期比较具有统计学意义时，该允许范围才会重新分配以测试无进展生存期和客观缓解率。这种顺序方法防止了对次要结果的过度解读。

宣告pembrolizumab加化疗优于安慰剂加化疗的具体单侧p值界限为：

• 总生存期：0.0200
• 无进展生存期：0.0125
• 客观缓解率：0.0125

本研究共纳入1,069名患者，设计目标为记录818例死亡事件，并进行两次期中分析。假设前两个月两组间的死亡风险相等，此后使用pembrolizumab组的死亡风险降低25%，则本研究检测出总生存期显著获益的把握度约为93%。

对于无进展生存期，在最终分析时共有786例事件发生，假设在使用pembrolizumab两个月后风险降低30%，则在单侧α值为0.0125的情况下，本研究的把握度约为92%。对于客观缓解率，假设安慰剂组的缓解率为25%，则在单侧α值为0.0125的情况下，本研究检测出10个百分点真实差异的把握度为91%。

预指定的无进展生存期和客观缓解率最终分析计划在一次期中分析时进行。这些终点的事后分析（即在事后进行的额外分析）也在最终分析时完成。总生存期、无进展生存期和缓解持续时间均采用Kaplan-Meier法进行估算，这是一种用于测量患者随时间推移存活或保持无进展状态时长的标准统计技术。

主要发现：生存结果

主要结果为阳性。在化疗基础上加用pembrolizumab显著延长了生存期。

在2019年10月4日至2021年6月8日期间，共纳入并随机分配了1,069名患者：

• pembrolizumab组：533名患者接受pembrolizumab联合gemcitabine和cisplatin治疗
• 安慰剂组：536名患者接受安慰剂联合gemcitabine和cisplatin治疗

最终分析时的中位研究随访时间为25.6个月（四分位距为21.7至30.4个月）。四分位距描述了中间50%的患者——即一半患者的随访时间大约在22到30个月之间。

总生存期中位数——即组内一半患者仍然存活的时长——为：

• 12.7个月（pembrolizumab组；95%置信区间为11.5至13.6个月）
• 10.9个月（安慰剂组；95%置信区间为9.9至11.6个月）

风险比为0.83（95%置信区间为0.72至0.95）。用通俗的话来说，这意味着与仅接受化疗的患者相比，接受pembrolizumab治疗的患者在任何给定时间点的死亡风险低17%。中位生存期的绝对差异为1.8个月——但请注意，中位数只是描述获益的一种方式，而风险比反映了整个研究期间的差异，而不仅仅是中点处的差异。

统计结果为单侧p值0.0034。预设的显著性阈值为0.0200。该结果轻松超过了这一标准。p值意味着如果pembrolizumab确实无效，那么纯粹由于偶然因素观察到如此大的生存差异的机会仅为约0.34%——大约为1/294。

主要发现：安全性和副作用

安全性在按方案治疗人群中进行评估——即实际接受了至少一剂研究药物的患者。这包括pembrolizumab组的529名患者和安慰剂组的534名患者（分别有4名和2名患者被随机分配但未接受治疗）。

记录了每位患者经历的最高级别副作用：

• 3–4级不良事件（严重但非立即危及生命）：pembrolizumab组529名患者中有420名（79%），安慰剂组534名患者中有400名（75%）——大约为五分之四对比四分之三
• 5级不良事件（致命性）：pembrolizumab组529名患者中有31名（6%），安慰剂组534名患者中有49名（9%）

值得注意的是，两组间的严重副作用相似，且pembrolizumab组的致命性不良事件实际上略少。研究作者指出，该联合方案产生了新的安全性信号——意味着没有出现此前未在这些药物中见过的意外副作用。

这对患者意味着什么

KEYNOTE-966 是首个针对 PD-1 抑制剂的安慰剂对照研究，也是第二个在晚期胆道癌中显示出具有可管理安全性特征的统计学显著总生存期改善的 PD-1/PD-L1 通路抑制剂研究。

这意味着对于新诊断为不可切除的局部晚期或转移性胆道癌的患者，将 pembrolizumab 与 gemcitabine 和 cisplatin 联合使用，现在是一个可以与肿瘤科医生讨论的合理的一线治疗选择。

该试验在以下几个方面为早期的 TOPAZ-1 研究增添了价值：

• 更大的患者群体（1,069 名患者）
• 亚洲以外患者的入组比例更高，使结果更广泛地适用于全球人群
• 持续使用 gemcitabine 直至疾病进展，而不是更早停止
• 更全面地收集重要的临床生物标志物，包括 乙型和丙型肝炎病毒感染状态

结合早期的证据，这些结果支持在胆道癌的标准化疗中加入针对 PD-1/PD-L1 通路的免疫检查点抑制剂。作者得出结论，这种在不带来新安全性问题的情况下实现的具有统计学意义和临床意义的生存获益，支持将 pembrolizumab 联合 gemcitabine 和 cisplatin 作为一种潜在的新的一线治疗选择。

研究的局限性

在应用这些结果之前，有几个方面值得仔细考虑。

绝对生存获益适中——中位数为 1.8 个月。患者和医生应权衡这一获益与额外输注的负担、免疫相关副作用的潜在风险以及成本之间的关系。

两组中 3–4 级副作用都很常见（79% 对比 75%），因此该治疗方案并不容易耐受。近 4/5 的患者经历了某种形式的严重副作用。

本试验中的患者在入组时必须身体状况相对良好——ECOG 体能状态为 0 或 1，且器官功能充足。结果可能不适用于身体状况更差的患者，因为这类患者通常不符合入组资格。

壶腹癌患者以及在过去两年内需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病患者被排除在外，因此无法对这些群体得出任何结论。

虽然手稿描述了无进展生存期和客观缓解率的统计学计划，但用于本摘要的文本中未包含这些次要终点的详细结果以及第 18 周的生活质量分析，仍需完整报告。

最后，该试验比较的是 pembrolizumab 联合化疗与单独化疗。它并未告诉我们 pembrolizumab 是优于、劣于还是等同于 durvalumab（在 TOPAZ-1 中测试的药物），因为两项试验入组了不同的人群，且未进行头对头比较。

实用建议

1. 询问是否将免疫治疗作为一线治疗的一部分。 如果您或您爱的人新诊断为不可切除的局部晚期或转移性胆道癌，请咨询您的肿瘤科医生，将 pembrolizumab 添加到 gemcitabine 和 cisplatin 中是否适合您。
2. 讨论您的肝炎状况。 本试验包括了在特定条件下的乙型和丙型肝炎患者。如果您患有其中任何一种感染，这并不自动排除这种治疗——但抗病毒治疗和病毒载量监测需要成为计划的一部分。
3. 做好监测准备。 第一年大约每6周进行一次CT或MRI扫描，之后每12周一次。血液检查和体格检查将较为频繁。
4. 早期报告副作用。 免疫疗法可能导致肺、肝、肠道、甲状腺和其他器官的炎症。由于这些症状可能在任何时候出现——甚至在治疗结束后——如果您出现新的咳嗽、腹泻、皮疹、疲劳或任何异常症状，请告知您的医疗团队。
5. 了解实际获益。 中位生存期延长约1.8个月，在任何给定时间点死亡风险降低17%。对某些患者而言获益更大，对其他患者则较小。请医生结合您的具体情况解释这些数据。
6. 考虑进行肿瘤检测。 询问您的肿瘤是否已检测PD-L1、微卫星不稳定性以及FGFR2融合或IDH1突变等分子特征，因为这些可能带来额外的治疗选择。

常见问题解答

什么是胆道癌？

胆道癌起源于胆管或胆囊的衬里细胞。它包括肝内胆管（肝脏内部）、肝外胆管（肝脏外部）和胆囊。这些癌症较为罕见，占全球所有新发癌症病例的不到1%，但其发病率正在上升。危险因素包括慢性囊肿或胆结石、华支睾吸虫感染、慢性乙型或丙型肝炎以及肝硬化。

KEYNOTE-966试验的入选标准是什么？

患者必须年满18岁，确诊为不可切除的局部晚期或转移性胆道癌（肝外、胆囊或肝内）。需要通过RECIST 1.1标准评估出可测量的病灶，ECOG体能状态评分为0或1，器官功能充足，预期生存期超过3个月。如果之前接受过新辅助或辅助治疗，且完成诊断时间至少6个月前，也可以入组。在特定条件下，乙型或丙型肝炎患者也可以入组。

试验关于生存期的结果如何？

在1,069名患者中，帕博利珠单抗联合吉西他滨和顺铂治疗的中位总生存期为12.7个月，而单纯化疗组为10.9个月。这代表在任何给定时间点死亡风险降低17%（风险比0.83）。结果具有统计学意义，单侧p值为0.0034，远低于预设的阈值0.0200。

联合使用帕博利珠单抗的副作用有哪些？

两组间的副作用总体相似。帕博利珠单抗组3–4级不良事件发生率为79%，安慰剂组为75%。致命（5级）不良事件发生率分别为6%和9%。联合治疗未产生新的安全问题。然而，严重副作用很常见，帕博利珠单抗组约有4/5的患者受到影响。

风险比0.83对患者意味着什么？

风险比0.83意味着在研究期间的任何给定时间点，接受帕博利珠单抗治疗的患者与仅接受化疗的患者相比，死亡风险低17%。它反映了整个研究期间的差异，而不仅仅是中点。中位生存期差异为1.8个月，但风险比捕捉了随时间推移的获益。

试验期间扫描和监测的频率如何？

肿瘤影像学检查包括增强CT或MRI，覆盖胸部、腹部和盆腔。扫描在随机分组前4周内进行，首次给药后6周进行，直至第54周每6周一次，之后每12周一次。生存期评估每12周进行一次。治疗期间和随访期间的血液检查和体格检查较为频繁。

患者应与肿瘤科医生讨论关于此治疗的哪些问题？

询问对于您的不可切除局部晚期或转移性胆道癌，在吉西他滨和顺铂基础上联合帕博利珠单抗是否合适。讨论您的肝炎状况，因为可能需要抗病毒治疗和病毒载量监测。为定期扫描和血液检查做好准备。早期报告新的症状，如咳嗽、腹泻、皮疹或疲劳。询问关于PD-L1、微卫星不稳定性及分子特征的肿瘤检测情况。

新确诊的晚期胆道癌患者在开始帕博利珠单抗联合化疗前，何时应寻求第二诊疗意见？

当针对不可切除的局部晚期或转移性胆道癌，一线治疗方案为帕博利珠单抗联合吉西他滨和顺铂时，值得考虑寻求第二诊疗意见。与单纯化疗相比，帕博利珠单抗组的总生存期中位数为12.7个月，而单纯化疗组为10.9个月，中位生存期延长了1.8个月；同时，79%的患者出现了3-4级副作用。独立复核有助于确认诊断、检查PD-L1、微卫星不稳定性、FGFR2融合或IDH1突变的肿瘤检测结果，并评估该方案是否适合您的具体情况。Diagnostic Detectives Network提供独立的专家第二诊疗意见。

来源信息

Original article title: Pembrolizumab with gemcitabine and cisplatin versus gemcitabine and cisplatin alone in biliary tract cancer (KEYNOTE-966)

Lead authors: Prof Robin Kate Kelley, MD (UCSF Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center); Makoto Ueno, MD (Kanagawa Cancer Center, Yokohama, Japan); and Prof Arndt Vogel, MD (Hannover Medical School, Germany) — contributed equally — on behalf of the KEYNOTE-966 Investigators. The full author list includes Prof Changhoon Yoo, Prof Richard S Finn, Prof Junji Furuse, Prof Zhenggang Ren, Thomas Yau, Heinz-Josef Klümpen, Prof Stephen L Chan, Masato Ozaka, Prof Chris Verslype, Mohamed Bouattour, Prof Joon Oh Park, Olga Barajas, Uwe Pelzer, Prof Juan W Valle, Li Yu, Usha Malhotra, Abby B Siegel, and Prof Julien Edeline.

Publication: The Lancet, 2023, volume 401, issue 10391, pages 1853–1865. DOI: 10.1016/S0140-6736(23)00727-4. Article type: Fast-track randomised controlled trial.

Trial registration: ClinicalTrials.gov number NCT04003636.

Funding: Merck Sharp & Dohme LLC, a subsidiary of Merck & Co., Inc., Rahway, NJ, USA.

Note: This patient-friendly article is based on peer-reviewed research. It is intended for educational purposes and does not replace consultation with a qualified healthcare professional. Treatment decisions should always be made together with your medical team.