L'ajout du pembrolizumab à la chimiothérapie aide les patients atteints de cancer des voies biliaires avancé à vivre plus longtemps : résultats de l'essai KEYNOTE-966

Table des matières

• Points clés
• Pourquoi cette recherche est importante
• Qu'est-ce que le cancer des voies biliaires ?
• Ce qui était déjà connu avant cette étude
• Comment l'étude a été conçue
• Qui pouvait participer à l'étude
• Le plan de traitement
• Comment les patients ont été suivis
• Ce que l'étude a mesuré
• Comment les statistiques ont été appliquées
• Résultats clés : résultats de survie
• Résultats clés : sécurité et effets indésirables
• Ce que cela signifie pour les patients
• Limites de l'étude
• Recommandations pratiques
• Questions fréquemment posées
• Informations sur la source

Points clés

• Dans un essai portant sur 1 069 patients atteints d'un cancer avancé des voies biliaires, l'ajout de pembrolizumab à la gemcitabine et au cisplatine a amélioré la survie globale médiane, passant de 10,9 à 12,7 mois.
• Le risque de décès à tout moment donné était réduit de 17 % avec le pembrolizumab associé à la chimiothérapie (rapport de cotes [hazard ratio] de 0,83 ; p=0,0034), un résultat statistiquement significatif.
• Les effets indésirables étaient globalement similaires entre les groupes, sans nouveau problème de sécurité signalé ; les événements de grade 3 à 4 sont survenus chez 79 % des patients contre 75 %.
• Les patients éligibles présentaient une maladie localement avancée non résécable ou métastatique, un statut ECOG de 0 à 1 et une fonction organique adéquate ; ceux atteints d'un cancer ampullaire ou souffrant d'une maladie auto-immune active ont été exclus.
• Le gain médian de survie était de 1,8 mois ; les patients doivent peser cet avantage par rapport aux perfusions supplémentaires, aux effets indésirables potentiels liés à l'immunité et au coût.

Pourquoi cette recherche est importante

Les cancers des voies biliaires constituent un groupe de cancers au pronostic défavorable, et le nombre de personnes diagnostiquées augmente dans le monde entier. Depuis plus d'une décennie, le traitement standard de première intention pour la maladie avancée est une association chimiothérapeutique à deux médicaments : la gemcitabine et le cisplatine. Les médecins recherchent depuis longtemps un moyen d'améliorer cette combinaison, mais la plupart des tentatives ont échoué.

Cette étude posait une question simple : l'ajout d'un médicament d'immunothérapie appelé pembrolizumab (un anticorps monoclonal anti-PD-1 — une protéine immunitaire de laboratoire conçue pour aider le système immunitaire du corps à attaquer les cellules cancéreuses) à la gemcitabine et au cisplatine permet-il aux patients de vivre plus longtemps qu'avec la chimiothérapie seule ?

La plupart des cancers des voies biliaires créent autour d'eux un microenvironnement qui supprime le système immunitaire. Pour cette raison, l'utilisation de médicaments d'immunothérapie seuls produit très peu de réponses tumorales. Les chercheurs espéraient que la combinaison de l'immunothérapie avec la chimiothérapie — qui peut également stimuler le système immunitaire — serait plus efficace que chacune des approches prises isolément.

Qu'est-ce que le cancer des voies biliaires ?

Les cancers des voies biliaires sont une famille de cancers qui débutent dans les cellules tapissant les canaux biliaires ou la vésicule biliaire. Plus précisément, ils proviennent :

• Des canaux biliaires intra-hépatiques — les canaux biliaires situés à l'intérieur du foie
• Des canaux biliaires extra-hépatiques — les canaux biliaires situés à l'extérieur du foie
• De la vésicule biliaire — le petit organe qui stocke la bile

Ces cancers sont rares. Ils représentent moins de 1 % de tous les nouveaux cas de cancer dans le monde. Malgré leur rareté, leur incidence augmente.

Les facteurs de risque connus incluent :

• Lésion des voies biliaires due à des kystes chroniques ou à des calculs biliaires
• Infection par un trématode hépatique (une infection parasitaire)
• Hépatite virale chronique (infection hépatique à long terme avec les virus de l'hépatite B ou C)
• Cirrhose (cicatisation du foie)

Les cancers des voies biliaires sont également très différents les uns des autres au niveau moléculaire. En effet, les modifications génétiques qui entraînent le cancer varient selon l'origine de la tumeur et sa cause. Cette complexité rend la maladie difficile à traiter avec une approche unique.

Ce qui était déjà connu avant cette étude

La prise en charge standard actuelle — gemcitabine plus cisplatine — a été établie il y a plus de dix ans par un essai de phase 3 appelé ABC-02. Dans cette étude, la survie globale médiane était de 11,7 mois pour les patients recevant la gemcitabine associée au cisplatine, contre 8,1 mois pour la gemcitabine seule. Il s'agissait d'un rapport de risque (hazard ratio) de 0,64 (p<0,001), ce qui signifie un risque de décès réduit de 36 % à tout moment donné avec l'association des deux médicaments. C'était une victoire claire.

Depuis lors, les chercheurs ont testé de nombreuses autres idées sans parvenir à l'améliorer. Les chimiothérapies en trois agents n'ont pas apporté d'aide. L'association de thérapies ciblées avec la chimiothérapie n'a pas non plus aidé. Après la progression du cancer sous traitement de première intention, les combinaisons basées sur un médicament appelé 5-fluorouracile n'ont montré qu'un bénéfice modeste.

Un petit nombre de patients bénéficient des thérapies ciblées ou de l'immunothérapie — mais uniquement si leurs tumeurs présentent des caractéristiques moléculaires spécifiques telles que des fusions FGFR2, des mutations IDH1, ou un déficit de réparation des mésappariements (un défaut de la capacité de la cellule à réparer l'ADN). Ces résultats provenaient principalement d'études menées chez des patients ayant déjà reçu un traitement préalable. Étant donné que chacune de ces sous-populations moléculaires est rare, la plupart des patients n'avaient toujours que la chimiothérapie comme seule option.

Un essai de phase 3 antérieur, TOPAZ-1, a fourni le précédent clé. TOPAZ-1 a testé un autre médicament d'immunothérapie, le durvalumab, qui cible le PD-L1 (une protéine partenaire du PD-1). L'ajout du durvalumab à la gemcitabine et au cisplatine a amélioré la survie globale par rapport à la chimiothérapie seule : médiane de 12,8 mois contre 11,5 mois (rapport de risque 0,80, intervalle de confiance à 95 % 0,66–0,97 ; p bilatéral=0,021). KEYNOTE-966 a été conçu pour tester si le même principe s'applique à un inhibiteur du PD-1, le pembrolizumab.

Comment l'étude a été conçue

KEYNOTE-966 était un essai de phase 3 randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo — le type de conception d'étude le plus rigoureux utilisé en médecine. Il a été mené dans 175 centres médicaux à travers la région Asie-Pacifique, l'Europe, l'Amérique du Nord et l'Amérique du Sud.

Voici ce que signifient ces termes de conception en langage clair :

1. Randomisé : Les patients ont été assignés à l'un ou l'autre groupe de traitement par hasard, et non par choix du médecin. Cela empêche un biais inconscient quant à qui reçoit quel traitement.
2. En double aveugle : Ni les patients ni leurs médecins ne savaient qui recevait le véritable médicament d'immunothérapie et qui recevait le placebo (une solution saline sans principe actif). Cela empêche les attentes d'influencer la manière dont les symptômes et les résultats sont rapportés.
3. Contrôlé par placebo : Un groupe a reçu une perfusion saline inactive au lieu du pembrolizumab, afin que les chercheurs puissent isoler l'effet véritable du médicament.
4. Phase 3 : La dernière étape des essais cliniques avant qu'un traitement ne soit considéré pour l'approbation réglementaire, impliquant de grands nombres de patients.

Les patients ont été assignés selon un ratio de 1:1 au pembrolizumab ou au placebo à l'aide d'un système interactif de réponse vocale centralisé et d'une liste de randomisation générée par le promoteur de l'étude. L'assignation était stratifiée — équilibrée — selon trois facteurs : la région géographique (Asie versus hors Asie), le stade de la maladie (localement avancé versus métastatique) et l'origine du cancer (voie biliaire extra-hépatique versus vésicule biliaire versus voie biliaire intra-hépatique). Les patients ont été randomisés par blocs de quatre au sein de chaque strate.

Des écarts importants sur le plan clinique par rapport au protocole — c'est-à-dire des écarts par rapport au plan de l'étude — sont survenus chez 13 patients du groupe pembrolizumab et chez 17 patients du groupe placebo. Ceux-ci concernaient les critères d'éligibilité, la manière dont les médicaments de l'étude ont été administrés ou arrêtés, et les procédures de l'essai.

Qui pouvait participer à l'étude

Pour être éligible, les patients devaient répondre à toutes les exigences suivantes :

• Âge de 18 ans ou plus
• Maladie localement avancée non résécable ou métastatique confirmée histologiquement (confirmée par l'examen du tissu tumoral au microscope) — signifiant que le cancer ne pouvait pas être retiré par chirurgie ou s'était propagé à d'autres parties du corps
• Diagnostic d'un cholangiocarcinome extra-hépatique (y compris un carcinome hépatocellulaire et cholangiocarcinome mixte), d'un cancer de la vésicule biliaire ou d'un cholangiocarcinome intra-hépatique
• Maladie mesurable selon les critères RECIST version 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, un ensemble standard de règles pour mesurer les tumeurs sur les examens d'imagerie), tel que déterminé par l'investigateur traitant
• Statut fonctionnel Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 — une échelle mesurant la capacité d'un patient à accomplir les activités quotidiennes, où 0 signifie pleinement actif et 1 signifie limité dans les activités physiques intenses mais capable de marcher et de faire un travail léger
• Disposition à fournir des échantillons de tissu tumoral pour l'évaluation du biomarqueur
• Fonctionnement adéquat des organes
• Espérance de vie supérieure à 3 mois

La seule thérapie systémique (traitement qui circule dans le sang) autorisée était une thérapie adjuvante ou néoadjuvante — un traitement administré avant ou après la chirurgie dans le but de guérir la maladie — qui avait été achevée au moins 6 mois avant le diagnostic d'une maladie non résécable ou métastatique.

Les règles d'éligibilité concernant l'hépatite virale étaient notablement inclusives. Les patients atteints d'une infection par le virus de l'hépatite C (HCV) passée ou en cours étaient éligibles. Les patients atteints d'une hépatite B contrôlée étaient également éligibles, y compris ceux qui présentaient un antigène sérique de l'hépatite B positif (HBsAg) ou une ADN du virus de l'hépatite B (HBV) détectable — à condition qu'ils aient débuté un traitement antiviral au moins 4 semaines avant le début du traitement de l'étude et que leur charge virale soit inférieure à 100 UI/mL.

Les patients étaient exclus s'ils présentaient un cancer ampullaire (cancer de l'ampoule de Vater, où le canal biliaire et le canal pancréatique se vident dans l'intestin grêle) ou une maladie auto-immune active nécessitant un traitement systémique au cours des deux années précédentes. Les participants ont déclaré eux-mêmes leur sexe comme féminin ou masculin à la naissance.

Le plan de traitement

Tous les patients ont reçu le même schéma de chimiothérapie de base, la moitié recevant également du pembrolizumab. Les doses et les calendriers spécifiques étaient les suivants :

• Pembrolizumab ou placebo : 200 mg administrés par voie intraveineuse (dans une veine) une fois toutes les 3 semaines, pendant un maximum de 35 cycles
• Gemcitabine : 1000 mg/m² administrés par voie intraveineuse aux jours 1 et 8 de chaque cycle de 3 semaines, sans durée maximale
• Cisplatine : 25 mg/m² administrés par voie intraveineuse aux jours 1 et 8 de chaque cycle de 3 semaines, pendant un maximum de 8 cycles

Le traitement a été poursuivi jusqu'à la progression du cancer, l'apparition d'effets secondaires inacceptables, la décision de l'investigateur d'arrêter le traitement, le retrait du consentement du patient ou toute autre raison survenant — selon ce qui se produisait en premier. Il est important de noter que si un patient devait arrêter la gemcitabine ou le cisplatine (ou les deux) en raison d'effets secondaires, il pouvait continuer à recevoir du pembrolizumab ou du placebo, et vice versa. Cette flexibilité « un médicament à la fois » a donné aux patients la meilleure chance de rester sur la partie du traitement qu'ils toléraient.

Le croisement n'était pas autorisé. Cela signifie que les patients ayant reçu du placebo ne se sont pas vu administrer du pembrolizumab par la suite dans le cadre de l'étude.

Comment les patients ont été surveillés

Les patients ont reçu des évaluations approfondies et régulières. L'imagerie tumorale utilisait la tomodensitométrie (CT) avec injection de produit de contraste comme méthode préférée, ou l'imagerie par résonance magnétique (IRM), couvrant le thorax, l'abdomen et le pelvis. Les examens d'imagerie ont été réalisés :

1. Dans les 4 semaines précédant la randomisation
2. 6 semaines après la première dose du traitement de l'étude
3. Toutes les 6 semaines jusqu'à la semaine 54
4. Toutes les 12 semaines par la suite

Des imageries cérébrales (IRM avec injection de produit de contraste préférée, ou scanner) et des scintigraphies osseuses radionucléidiques du corps entier ont été réalisées lorsque l'indication clinique le justifiait. L'imagerie a continué jusqu'à la progression du cancer, évaluée par un comité central indépendant masqué (des radiologues qui ne savaient pas quel traitement le patient avait reçu), jusqu'au début d'une nouvelle thérapie anticancéreuse, jusqu'au décès, ou jusqu'au retrait du consentement du patient. La survie a été évaluée toutes les 12 semaines jusqu'au décès, au retrait du consentement ou à la fin de l'étude.

Plusieurs tests de laboratoire ont été effectués lors du dépistage. Le sang a été testé pour la présence d'anticorps (IgG) contre l'hépatite C, et si ceux-ci étaient présents, la charge virale du VHC a été mesurée. Le sang a également été testé pour les anticorps centraux de l'hépatite B (totals et IgM), la charge virale du VHB et l'AgHBs. Les tissus tumoraux ont été testés pour le score combiné positif de PD-L1 (CPS) à l'aide d'un test de laboratoire spécifique appelé PD-L1 IHC 22C3 pharmDx, et pour le statut d'instabilité des microsatellites (MSI) — une mesure de la propension aux erreurs de la réparation de l'ADN tumoral.

Des examens physiques et des analyses de laboratoire, de numération sanguine et de chimie ont été réalisés lors du dépistage, régulièrement pendant le traitement et à la fin du traitement. Les effets secondaires et les anomalies de laboratoire ont été enregistrés tout au long du traitement et jusqu'à 30 jours après l'arrêt (jusqu'à 90 jours pour les événements graves si aucune nouvelle thérapie anticancéreuse n'avait débuté). Ils ont été classés selon le Medical Dictionary for Regulatory Activities, version 25.1, et gradés selon les critères communs de terminologie des événements indésirables du National Cancer Institute, version 5. L'équipe de l'étude a également suivi spécifiquement les effets secondaires potentiellement médiés par l'immunité et les réactions d'infusion, en utilisant une liste prédéfinie de termes, indépendamment du fait que l'investigateur pense ou non que le médicament de l'étude en soit la cause.

Ce que l'étude a mesuré

L'objectif principal — la question principale à laquelle l'étude était conçue pour répondre — était la survie globale, définie comme le temps entre la randomisation et le décès pour quelque cause que ce soit.

Les objectifs secondaires étaient :

• Survie sans progression : temps entre la randomisation et la première aggravation documentée du cancer ou le décès pour quelque cause que ce soit, selon la première survenue
• Taux de réponse objective : la proportion de patients dont la meilleure réponse était une réponse complète (pas de cancer détectable) ou une réponse partielle (réduction significative}
• Durée de la réponse : temps écoulé entre la première preuve d'une réponse complète ou partielle jusqu'à ce que le cancer progresse ou que le patient décède
• Sécurité

La survie sans progression, le taux de réponse objective et la durée de la réponse ont tous été évalués selon les critères RECIST version 1.1 par un examen central indépendant en aveugle. Un point final exploratoire prédéfini était le changement par rapport à la valeur initiale jusqu'à la semaine 18 pour l'échelle d'état de santé global/qualité de vie du Questionnaire européen sur la qualité de vie à 30 items de l'Organisation européenne de recherche et de traitement du cancer (EORTC QLQ-C30). D'autres points finaux exploratoires étaient prévus pour des publications futures.

Comment les statistiques ont été appliquées

L'étude a été minutieusement conçue pour éviter les résultats faux positifs. Le taux global d'erreur de type 1 — la probabilité de déclarer un bénéfice qui n'est pas réel — a été strictement contrôlé à un alpha unilatéral de 0,025. Il s'agit d'un seuil statistique standard signifiant qu'il n'y a pas plus de 2,5 % de chance d'un faux positif.

Les chercheurs ont utilisé une méthode formelle (la méthode graphique de Maurer et Bretz) pour décider de l'ordre dans lequel les points finaux étaient testés. Tout l'« alpha » statistique — la marge d'erreur — a initialement été attribué à la survie globale. Ce n'est que si la comparaison de la survie globale était significative que la marge serait réallouée pour tester la survie sans progression et le taux de réponse objective. Cette approche séquentielle protège contre une surinterprétation des résultats secondaires.

Les limites spécifiques de la valeur p unilatérale pour déclarer pembrolizumab plus chimiothérapie supérieur à placebo plus chimiothérapie étaient :

• Survie globale : 0,0200
• Survie sans progression : 0,0125
• Taux de réponse objective : 0,0125

Avec 1 069 patients inclus, l'étude a été conçue avec un objectif de 818 décès et deux analyses intermédiaires. En supposant que le risque de décès était égal entre les groupes pendant les deux premiers mois et réduit de 25 % avec le pembrolizumab par la suite, l'étude disposait d'environ 93 % de puissance pour détecter un bénéfice significatif en termes de survie globale.

Pour la survie sans progression, avec 786 événements à l'analyse finale et en supposant un risque réduit de 30 % avec le pembrolizumab après deux mois, l'étude disposait d'environ 92 % de puissance pour un alpha unilatéral de 0,0125. Pour le taux de réponse objective, en supposant un taux de réponse de 25 % dans le groupe placebo, l'étude disposait de 91 % de puissance pour détecter une différence réelle de 10 points de pourcentage à un alpha unilatéral de 0,0125.

L'analyse finale prédéfinie de la survie sans progression et du taux de réponse objective était prévue lors de la première analyse intermédiaire. Des analyses post hoc (analyses supplémentaires réalisées a posteriori) de ces critères d'évaluation ont également été effectuées à l'analyse finale. La survie globale, la survie sans progression et la durée de réponse ont toutes été estimées à l'aide de la méthode de Kaplan-Meier, une technique statistique standard pour mesurer la durée pendant laquelle les patients survivent ou restent sans progression au fil du temps.

Principaux résultats : Résultats sur la survie

Le résultat principal était positif. L'ajout de pembrolizumab à la chimiothérapie a considérablement prolongé la survie.

Entre le 4 octobre 2019 et le 8 juin 2021, un total de 1 069 patients ont été inclus et randomisés :

• Groupe pembrolizumab : 533 patients ont reçu du pembrolizumab associé à la gemcitabine et au cisplatine
• Groupe placebo : 536 patients ont reçu du placebo associé à la gemcitabine et au cisplatine

Le suivi médian de l'étude à l'analyse finale était de 25,6 mois (intervalle interquartile de 21,7 à 30,4 mois). Un intervalle interquartile décrit les 50 % centraux des patients — la moitié de tous les patients ont donc été suivis pendant environ 22 à 30 mois.

La survie globale médiane — la durée à laquelle la moitié des patients d'un groupe étaient encore en vie — était de :

• 12,7 mois dans le groupe pembrolizumab (intervalle de confiance à 95 % de 11,5 à 13,6 mois)
• 10,9 mois dans le groupe placebo (intervalle de confiance à 95 % de 9,9 à 11,6 mois)

Le rapport de hazard était de 0,83 (intervalle de confiance à 95 % de 0,72 à 0,95). En termes simples, cela signifie que les patients recevant du pembrolizumab avaient un risque de décès réduit de 17 % à tout moment donné par rapport à ceux recevant uniquement une chimiothérapie. La différence absolue de survie médiane était de 1,8 mois — mais notez que la médiane n'est qu'une façon de décrire le bénéfice, et que le rapport de hazard reflète la différence sur toute la durée de l'étude, et non uniquement au point médian.

Le résultat statistique était une valeur p unilatérale de 0,0034. Le seuil de signification prédéfini était de 0,0200. Le résultat a largement dépassé ce seuil. La valeur p signifie que si le pembrolizumab n'avait véritablement aucun effet, il n'y aurait qu'environ 0,34 % de chances — soit environ 1 sur 294 — d'observer une différence de survie aussi importante purement par hasard.

Principaux résultats : Sécurité et effets indésirables

La sécurité a été évaluée dans la population « selon le traitement réel » — les patients qui ont effectivement reçu au moins une dose du traitement de l'étude. Cela correspondait à 529 patients dans le groupe pembrolizumab et 534 dans le groupe placebo (4 et 2 patients, respectivement, avaient été randomisés mais n'avaient pas reçu de traitement).

L'effet indésirable du grade le plus élevé subi par chaque patient a été enregistré :

• Événements indésirables de grade 3–4 (graves mais non immédiatement mortels) : 420 des 529 patients (79 %) dans le groupe pembrolizumab contre 400 des 534 patients (75 %) dans le groupe placebo — environ 4 sur 5 contre 3 sur 4
• Événements indésirables de grade 5 (fataux) : 31 des 529 patients (6 %) dans le groupe pembrolizumab contre 49 des 534 patients (9 %) dans le groupe placebo

Il est à noter que les effets indésirables graves étaient similaires entre les groupes, et que les événements indésirables mortels étaient en fait quelque peu moins fréquents dans le groupe pembrolizumab. Les auteurs de l'étude ont indiqué que la combinaison n'a produit aucun nouveau signal de sécurité — c'est-à-dire qu'aucun effet indésirable inattendu n'est apparu et qui n'aurait déjà été observé avec ces médicaments.

Ce que cela signifie pour les patients

KEYNOTE-966 est la première étude contrôlée par placebo d'un inhibiteur du PD-1 et la deuxième étude d'un inhibiteur de la voie PD-1/PD-L1 à montrer une amélioration statistiquement significative de la survie globale avec un profil de tolérance acceptable dans le cancer des voies biliaires avancé.

Cela signifie que pour les patients nouvellement diagnostiqués avec un cancer des voies biliaires localement avancé non résécable ou métastatique, l'association du pembrolizumab à la gemcitabine et au cisplatine constitue désormais une option de traitement de première ligne raisonnable à discuter avec un oncologue.

L'essai a apporté une valeur ajoutée par rapport à l'étude TOPAZ-1 antérieure de plusieurs manières spécifiques :

• Une population de patients plus large (1 069 patients)
• L'inclusion d'une plus grande proportion de patients hors d'Asie, rendant les résultats plus largement applicables à une population mondiale
• La poursuite de la gemcitabine jusqu'à la progression de la maladie, plutôt que son arrêt plus précoce
• Une collecte plus complète de biomarqueurs cliniques importants, y compris le statut viral de l'hépatite B et C

Avec les preuves antérieures, ces résultats soutiennent l'ajout d'inhibiteurs de points de contrôle immunitaires ciblant la voie PD-1/PD-L1 à la chimiothérapie standard dans le cancer des voies biliaires. Les auteurs concluent que l'avantage sur la survie statistiquement significatif et cliniquement pertinent, obtenu sans nouveaux problèmes de sécurité, soutient le pembrolizumab associé à la gemcitabine et au cisplatine comme nouvelle option potentielle de première ligne.

Limites de l'étude

Plusieurs points méritent une considération attentive avant d'appliquer ces résultats.

Le gain absolu de survie était modeste — 1,8 mois à la médiane. Les patients et les médecins doivent peser cela contre le fardeau des perfusions supplémentaires, le potentiel d'effets secondaires liés à l'immunité et le coût.

Les effets indésirables de grade 3–4 étaient fréquents dans les deux groupes (79 % contre 75 %), donc ce régime de traitement n'est pas facile à tolérer. Près de 4 patients sur 5 ont présenté des effets secondaires graves d'une sorte ou d'une autre.

Les patients de cet essai devaient être relativement bien au départ — statut de performance ECOG 0 ou 1 et fonction organique adéquate. Les résultats peuvent ne pas s'appliquer aux patients plus affaiblis, qui n'auraient généralement pas été éligibles.

Les patients atteints d'un cancer ampullaire et ceux présentant une maladie auto-immune active nécessitant un traitement systémique au cours des deux années précédentes ont été exclus, donc aucune conclusion ne peut être tirée pour ces groupes.

Bien que le manuscrit décrive le plan statistique de l'étude pour la survie sans progression et le taux de réponse objectif, les résultats détaillés pour ces critères d'évaluation secondaires, ainsi que l'analyse de la qualité de vie à la semaine 18, n'étaient pas inclus dans le texte disponible pour ce résumé et restent à être rapportés en entier.

Enfin, cet essai compare le pembrolizumab plus la chimiothérapie à la chimiothérapie seule. Il ne nous dit pas si le pembrolizumab est meilleur que, pire que ou équivalent au durvalumab (le médicament testé dans TOPAZ-1), car les deux essais ont inclus des populations différentes et n'ont pas été comparés directement.

Recommandations pratiques

1. Demandez concernant l'immunothérapie dans le cadre du traitement de première ligne. Si vous ou un proche avez été récemment diagnostiqué avec un cancer des voies biliaires localement avancé non résécable ou métastatique, demandez à votre oncologue si l'ajout du pembrolizumab à la gemcitabine et au cisplatine est approprié pour vous.
2. Discutez de votre statut hépatitique. Cet essai a inclus des patients atteints d'hépatite B et C sous conditions spécifiques. Si vous avez l'une ou l'autre infection, cela n'exclut pas automatiquement ce traitement — mais la thérapie antivirale et le suivi de la charge virale devraient faire partie du plan.
3. Préparez-vous à la surveillance. Attendez-vous à des scanners CT ou IRM environ toutes les 6 semaines pendant la première année, puis toutes les 12 semaines. Des analyses sanguines et des examens physiques seront fréquents.
4. Signalez les effets indésirables précocement. Les traitements à base d'immuno-thérapie peuvent provoquer une inflammation des poumons, du foie, de l'intestin, de la thyroïde et d'autres organes. Comme ces effets peuvent survenir à tout moment — même après la fin du traitement — informez votre équipe soignante de toute nouvelle toux, diarrhée, éruption cutanée, fatigue ou symptôme inhabituel.
5. Comprenez le bénéfice réel. Le gain médian de survie était d'environ 1,8 mois, avec un risque de décès réduit de 17 % à tout moment donné. Pour certains patients, le bénéfice est plus important ; pour d'autres, il est moindre. Demandez à votre médecin d'interpréter ces chiffres dans le contexte de votre situation individuelle.
6. Envisagez un test tumoral. Demandez si votre tumeur a été testée pour le PD-L1, l'instabilité des microsatellites et les caractéristiques moléculaires telles que les fusions FGFR2 ou les mutations IDH1, car celles-ci peuvent ouvrir de nouvelles options de traitement.

Questions fréquemment posées

Qu'est-ce que le cancer des voies biliaires ?

Les cancers des voies biliaires débutent dans les cellules tapissant les canaux biliaires ou la vésicule biliaire. Ils incluent les canaux biliaires intra-hépatiques (à l'intérieur du foie), les canaux biliaires extra-hépatiques (à l'extérieur du foie) et la vésicule biliaire. Ces cancers sont rares, représentant moins de 1 % de tous les nouveaux cas de cancer dans le monde, mais leur incidence augmente. Les facteurs de risque incluent les kystes chroniques ou les calculs biliaires, l'infection par des douves du foie, l'hépatite B ou C chronique et la cirrhose.

Qui était éligible pour participer à l'essai KEYNOTE-966 ?

Les patients devaient avoir 18 ans ou plus, présenter un cancer des voies biliaires localement avancé non résécable ou métastatique confirmé (extra-hépatique, vésicule biliaire ou intra-hépatique). Ils devaient avoir une maladie mesurable selon les critères RECIST 1.1, un statut de performance ECOG de 0 ou 1, une fonction organique adéquate et une espérance de vie supérieure à 3 mois. Une thérapie néoadjuvante ou adjuvante antérieure était autorisée si elle avait été terminée au moins 6 mois avant le diagnostic. Les patients atteints d'hépatite B ou C pouvaient participer sous conditions spécifiques.

Quels ont été les résultats de l'essai concernant la survie ?

Parmi 1 069 patients, la survie globale médiane était de 12,7 mois avec le pembrolizumab associé à la gemcitabine et au cisplatine, contre 10,9 mois avec la chimiothérapie seule. Cela représentait un risque de décès réduit de 17 % à tout moment donné (rapport de hazard de 0,83). Le résultat était statistiquement significatif, avec une valeur p unilatérale de 0,0034, bien au-delà du seuil prédéfini de 0,0200.

Quels étaient les effets indésirables de l'ajout de pembrolizumab ?

Les effets indésirables étaient globalement similaires entre les groupes. Les événements indésirables de grade 3 à 4 sont survenus chez 79 % des patients du groupe pembrolizumab contre 75 % du groupe placebo. Les événements indésirables mortels (grade 5) sont survenus chez 6 % contre 9 %, respectivement. L'association n'a produit aucun nouveau problème de sécurité. Cependant, les effets secondaires graves étaient fréquents, touchant environ 4 patients sur 5 dans le groupe pembrolizumab.

Que signifie un rapport de hazard de 0,83 pour les patients ?

Un rapport de hazard de 0,83 signifie que, à tout moment donné pendant l'étude, les patients recevant du pembrolizumab avaient un risque de décès réduit de 17 % par rapport à ceux recevant uniquement la chimiothérapie. Il reflète la différence sur toute la durée de l'étude, et non seulement au milieu. La différence médiane de survie était de 1,8 mois, mais le rapport de hazard capture le bénéfice dans le temps.

À quelle fréquence les examens d'imagerie et la surveillance ont-ils été réalisés pendant l'essai ?

L'imagerie tumorale par scanner ou IRM avec contraste couvrait le thorax, l'abdomen et le pelvis. Les examens ont été effectués dans les 4 semaines précédant la randomisation, 6 semaines après la première administration, toutes les 6 semaines jusqu'à la semaine 54, puis toutes les 12 semaines par la suite. La survie a été évaluée tous les 12 semaines. Des analyses sanguines et des examens physiques ont été réalisés fréquemment pendant le traitement et le suivi.

Que doivent discuter les patients avec leur oncologue concernant ce traitement ?

Demandez si l'ajout de pembrolizumab à la gemcitabine et au cisplatine est approprié pour votre cancer des voies biliaires localement avancé non résécable ou métastatique. Discutez de votre statut hépatitique, car une thérapie antivirale et une surveillance de la charge virale peuvent être nécessaires. Préparez-vous à des examens d'imagerie et des analyses sanguins réguliers. Signalez précocement de nouveaux symptômes tels que toux, diarrhée, éruption cutanée ou fatigue. Demandez des tests tumoraux pour le PD-L1, l'instabilité des microsatellites et les caractéristiques moléculaires.

Quand un patient atteint d'un cancer des voies biliaires avancé récemment diagnostiqué devrait-il chercher un deuxième avis avant de commencer le pembrolizumab associé à la chimiothérapie ?

Il est judicieux de demander un deuxième avis lorsque le pembrolizumab associé à la gemcitabine et au cisplatine est proposé en première intention pour le traitement des cancers des voies biliaires localement avancés non résécables ou métastatiques. La survie globale médiane était de 12,7 mois avec le pembrolizumab contre 10,9 mois avec la chimiothérapie seule, soit un gain médian de 1,8 mois, et 79 % des patients ont présenté des effets indésirables de grade 3 à 4. Un avis indépendant peut aider à confirmer le diagnostic, vérifier les tests tumoraux pour le PD-L1, l'instabilité des microsatellites, les fusions FGFR2 ou les mutations IDH1, et évaluer si ce traitement est adapté à votre situation. Diagnostic Detectives Network propose des deuxièmes avis d'experts indépendants.

Informations sur la source

Original article title: Pembrolizumab with gemcitabine and cisplatin versus gemcitabine and cisplatin alone in biliary tract cancer (KEYNOTE-966)

Lead authors: Prof Robin Kate Kelley, MD (UCSF Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center); Makoto Ueno, MD (Kanagawa Cancer Center, Yokohama, Japan); and Prof Arndt Vogel, MD (Hannover Medical School, Germany) — contributed equally — on behalf of the KEYNOTE-966 Investigators. The full author list includes Prof Changhoon Yoo, Prof Richard S Finn, Prof Junji Furuse, Prof Zhenggang Ren, Thomas Yau, Heinz-Josef Klümpen, Prof Stephen L Chan, Masato Ozaka, Prof Chris Verslype, Mohamed Bouattour, Prof Joon Oh Park, Olga Barajas, Uwe Pelzer, Prof Juan W Valle, Li Yu, Usha Malhotra, Abby B Siegel, and Prof Julien Edeline.

Publication: The Lancet, 2023, volume 401, issue 10391, pages 1853–1865. DOI: 10.1016/S0140-6736(23)00727-4. Article type: Fast-track randomised controlled trial.

Trial registration: ClinicalTrials.gov number NCT04003636.

Funding: Merck Sharp & Dohme LLC, a subsidiary of Merck & Co., Inc., Rahway, NJ, USA.

Note: This patient-friendly article is based on peer-reviewed research. It is intended for educational purposes and does not replace consultation with a qualified healthcare professional. Treatment decisions should always be made together with your medical team.